Trithérapie antivirale C, génotype1, à
base de Télaprevir: règles d’utilisation

Site web: www.aqodad.ma
Service d’hépatog...
Plan
• Résultats du traitement par trithérapie/télaprevir:
– Malades naifs
– Malade en échec d’un traitement antérieur
– M...
Quelques définitions
• Le malade rechuteur: le malade chez qui une indétectabilité de
l’ARN VHC a été obtenue à la fin du ...
Définition des réponses virologiques sous
trithérapie à base de télaprévir
• La RVR (réponse virologique rapide): ARN VHC ...
Plan
• Résultats du traitement par trithérapie/télaprevir:
– Malades naifs
– Malade en échec d’un traitement antérieur
– M...
Les études cliniques phase III/télapreviri

ADVANCE
N=1088

Malades naifs: T12PR vs PR
Jacobson NEJM 2011

ILLUMINATE
N=54...
La trithérapie à base de télaprevir chez les
malades naifs et largement supérieure à la
bithérapie
75%

RVS %

Délta: 31%
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Un traitement de 24 semaines est suffisant
chez les malades avec RVRe (ILLUMINATE)

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La RVS chez les malades en échec d’un TRT
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Quels sont les résultats de la trithérapie (télaprevir)
chez les malades cirrhotiques dans les études
cliniques phase III?...
Taux de RVS chez les malades cirrhotiques en
fonction du statut antérieur des malades
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Résultats du traitement par trithérapie avec le
télaprevir chez les cirrhotiques dans la vraie vie:
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Cohorte CUPIC (A...
CUPIC : RVS12 chez le cirrhotique avec le
télaprevir en fonction de la réponse au
traitement antérieur
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Plan
• Résultats du traitement par trithérapie/télaprevir:
– Malades naifs
– Malade en échec d’un traitement antérieur
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Schéma thérapeutique: AMM du Télaprevir
(Incivo 375 mg)
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*RVRe: réponse virologique rapide étendue: ARN VHC négatif...
Modalité de surveillance
• Clinique: consultation / 2 semaines
• Biologique:
– NFS-pq/ 2 semaines pendant les 3 premiers m...
Règles d’arrêt

J Hepatol 2014

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Les interactions médicamenteuses
Drug-drug interactions
CYP3A4
TVR
• Métabolisme hépatique: CYP3A4
metabolites
• Associati...
Plan
• Résultats du traitement par trithérapie/télaprevir:
– Malades naifs
– Malade en échec d’un traitement antérieur
– M...
Les effets secondaires de la trithérapie/télaprevir

Anémie

Rash

www.aphc.info

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Les effets secondaires connus avec la bithérapie
sont plus fréquents avec la trithérapie

Rash

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CUPIC : la tolérance est médiocre chez les
patients cirrhotiques (Semaine 60)
Effets indésirables
Effets indésirables grav...
Comment gérer l’anémie?

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La réduction des doses de ribavirine ne réduit
pas les chances de RVS (REALIZE)

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CAT devant une anémie chez les malades
sous trithérapie

Il ne faut jamais réduire les doses de télaprevir

Romeo-Gomez J ...
Télaprevir: brulures ano-rectale
Étude ADVANCE: 13% des malades

Prise en charge:
-Éliminer une diarrhée infectieuse/lésio...
Plan
• Résultats du traitement par trithérapie/télaprevir:
– Malades naifs
– Malade en échec d’un traitement antérieur
– M...
OPTIMIZE (n=740):
télaprevir 3cp/12h vs télaprevir 2cp/8h

T12(bid)/PR: télaprevir 3 cp/12h + pegINF+ ribavirine
T12(q8h)/...
Chez les malades IL28B CC, naifs ou rechuteurs , non
cirrhotiques, la trithérapie à base de Telaprevir peut être
raccourci...
Conclusion
• La trithérapie à base de télaprevir est efficace:
– 75% de RVS chez les malades naifs
– 83% de RVS chez les r...
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Trithérapie à base de télaprivir

  1. 1. Trithérapie antivirale C, génotype1, à base de Télaprevir: règles d’utilisation Site web: www.aqodad.ma Service d’hépatogastroentérologie, CHU Hassan II,Fès Casablanca le 06/02/2014 1
  2. 2. Plan • Résultats du traitement par trithérapie/télaprevir: – Malades naifs – Malade en échec d’un traitement antérieur – Malades cirrhotiques • Schéma thérapeutique et règles d’arrêt • Interactions médicamenteuses • Gestion des effets secondaires • Les nouveautés sur le télaprevir 2
  3. 3. Quelques définitions • Le malade rechuteur: le malade chez qui une indétectabilité de l’ARN VHC a été obtenue à la fin du TRT et dont la virémie est réapparue après l’arrêt du TRT • Le non répondeur: malade chez lequel la négativation de l’ARN VHC n’a pas été obtenue en fin du TRT – Le répondeur partiel: malade chez lequel la virémie a diminué de plus de 2 log à S12 sans se négativé à S24 – Le répondeur nul: malade dont la virémie n’a pas diminué de plus de 2 log pendant un TRT d’au moins 12 semaines 3 J Hepatol 2014
  4. 4. Définition des réponses virologiques sous trithérapie à base de télaprévir • La RVR (réponse virologique rapide): ARN VHC négatif à S4 • La RVRe (réponse virologique rapide étendue): – ARN VHC négatif à S4 et S12. • La RVS (réponse virologique soutenue): ARN VHC toujours négatif 6 mois après la fin du TRT J Hepatol 2014 4
  5. 5. Plan • Résultats du traitement par trithérapie/télaprevir: – Malades naifs – Malade en échec d’un traitement antérieur – Malades cirrhotiques • Interactions médicamenteuses • Schéma thérapeutique et règles d’arrêt • Gestion des effets secondaires • Les nouveautés sur le télaprevir 5
  6. 6. Les études cliniques phase III/télapreviri ADVANCE N=1088 Malades naifs: T12PR vs PR Jacobson NEJM 2011 ILLUMINATE N=540 REALIZE N=662 Malades naifs: T12PR48 vs T12PR24 Sherman NEJM 2011 Malades en échec d’un Traitement antérieur T12PR: télapréviri pendant 12 semaines + INFpégylé + Ribavirine PR: Interferon pégylé + Ribavirine Zuzem NEJM 2011 6
  7. 7. La trithérapie à base de télaprevir chez les malades naifs et largement supérieure à la bithérapie 75% RVS % Délta: 31% P<0.01 44% T12PR PR48 T12PR: télapréviri pendant 12 semaines + INFpégylé + Ribavirine 24 à 48 semaines PR: Interferon pégylé + Ribavirine 7 Jacobson NEJM 2011
  8. 8. Un traitement de 24 semaines est suffisant chez les malades avec RVRe (ILLUMINATE) eRVR (RVRe): réponse virologique étendue 8 Sherman NEJM 2011
  9. 9. La RVS chez les malades en échec d’un TRT antérieur (REALIZE) T12PR48 83% PR48 RVS % 59% 24% 29% 15% 5% rechuteurs Répondeurs partiels Répondeurs nuls T12PR48: télapréviri pendant 12 semaines + INFpégylé + Ribavirine pendant 48 semaines 9 PR48: Interferon pégylé + Ribavirine pendant 48 semaines Zuzem NEJM 2011
  10. 10. Quels sont les résultats de la trithérapie (télaprevir) chez les malades cirrhotiques dans les études cliniques phase III?: ADVANCE Malades naifs: 108 malades cirrhotiques ILLUMINATE REALIZE Malades en échec d’un Traitement antérieur: N=139 cirrhotiques 10
  11. 11. Taux de RVS chez les malades cirrhotiques en fonction du statut antérieur des malades (études clinique phase III/télaprevir) 84% RVS % 73% 34% 14% Naifs rechuteurs Répondeurs partiels Répondeurs nuls Sherman NEJM 2011 Jacobson NEJM 2011 11 Zuzem NEJM 2011
  12. 12. Résultats du traitement par trithérapie avec le télaprevir chez les cirrhotiques dans la vraie vie: CUPIC Cohorte CUPIC (ANRS CO20) : 674 malades inclus dans 56 centres • • Malades: génotype 1, cirrhose compensée, en échec (rechute, réponse partielle, réponse nulle) dans le cadre de l’ATU de cohorte RVS12 • Analyse intermédiaire à S60 de 485 malades Analyse intermédiaire PEGIFNα-2b + RBV n = 190 Suivi BOC + PEG-IFNα-2b + RBV BOC : 800 mg/8 h ; PEG-IFNα-2b : 1,5 µg/kg/semaine ; RBV : 800 à 1 400 mg/jour TVR + PEG-IFNα-2a + RBV n = 295 Suivi PEG-IFNα-2a + RBV TVR : 750 mg/8 h ; PEG-IFNα-2a : 180 µg/semaine ; RBV : 1 000 à 1 200 mg/jour 0 4 8 12 16 36 48 60 72 Semaines 12 Fontaine H, Paris, EASL 2013, Abs. 60 actualisé
  13. 13. CUPIC : RVS12 chez le cirrhotique avec le télaprevir en fonction de la réponse au traitement antérieur Telaprevir RVS totale: 40 %( 118/295) 100 p = 0,004 RVS12 (%) 80 60 53 % 40 32 % 29 % 20 0 61/116 Rechuteurs 43/135 Répondeurs partiels 8/28 43/85 32/80 Répondeurs nuls 13 Fontaine H, Paris, EASL 2013, Abs. 60 actualisé
  14. 14. Plan • Résultats du traitement par trithérapie/télaprevir: – Malades naifs – Malade en échec d’un traitement antérieur – Malades cirrhotiques • Schéma thérapeutique et règles d’arrêt • Interactions médicamenteuses • Gestion des effets secondaires • Les nouveautés sur le télaprevir 14
  15. 15. 15
  16. 16. Schéma thérapeutique: AMM du Télaprevir (Incivo 375 mg) * e e *RVRe: réponse virologique rapide étendue: ARN VHC négatif à S4 et S12 J Hepatol 16 2014 Hepatology 2011
  17. 17. Modalité de surveillance • Clinique: consultation / 2 semaines • Biologique: – NFS-pq/ 2 semaines pendant les 3 premiers mois puis /mois – Bilan hépatique mensuel – TSHus, créatinine, uricemie: trimestriel • Virologique: ARN VHC à S4, S12, S24, Fin TRT et 24 semaines post traitement J Hepatol 2014 17
  18. 18. Règles d’arrêt J Hepatol 2014 18
  19. 19. Les interactions médicamenteuses Drug-drug interactions CYP3A4 TVR • Métabolisme hépatique: CYP3A4 metabolites • Association contre indiquée: – Alfusosine (antagoniste de récepteur alpha1) – Amiodarpne, flécaine, quinidine Co-médications souvent utilisées et non contre – Dérivés de l’ergot de seigle – benzodiazépine: midazolam, triazolam indiquée:++++ paracétamol, – Sildénafil Métoclopramide, – Cisapride, cimétidine desloratadine – Antihistaminique: térfénadine, astémizole – Statines: simvastatine, lovastatine, atrovastatine – Inducteurs de CYP3A: rifampicine, millepertuis, carbamazepine, phenobarbital, dexamethasone… www.hep-druginteractions.org 19
  20. 20. Plan • Résultats du traitement par trithérapie/télaprevir: – Malades naifs – Malade en échec d’un traitement antérieur – Malades cirrhotiques • Schéma thérapeutique et règles d’arrêt • Interactions médicamenteuses • Gestion des effets secondaires • Les nouveautés sur le télaprevir 20
  21. 21. Les effets secondaires de la trithérapie/télaprevir Anémie Rash www.aphc.info 21
  22. 22. Les effets secondaires connus avec la bithérapie sont plus fréquents avec la trithérapie Rash ++ 22
  23. 23. CUPIC : la tolérance est médiocre chez les patients cirrhotiques (Semaine 60) Effets indésirables Effets indésirables graves (EIG) Arrêts prématurés liés à EIG Décès (4 septicémies, 2 pneumonies, 1 rupture de VO, 1 encéphalopathie, 1 cancer poumon, 1 rupture d'anévrisme) 86 Telaprevir (n = 295) 160 (54,2 %) 63 (21,3 %) 7 (2,4 %) Infection sévère (grade 3/4) 27 (9,1 %) Rash grade 3 16 (5,4 %) Anémie (Hb < 8 g/dl) 38 (12,9 %) Les facteurs prédictifs de la survenue d’EIG ++++: albumine <35 g/dl et plaquettes <100000/mm3 23 Fontaine H, Paris, EASL 2013, Abs. 60 actualisé
  24. 24. Comment gérer l’anémie? 24
  25. 25. La réduction des doses de ribavirine ne réduit pas les chances de RVS (REALIZE) 25
  26. 26. CAT devant une anémie chez les malades sous trithérapie Il ne faut jamais réduire les doses de télaprevir Romeo-Gomez J Hepatol 2013 EASL J Hepatol 2014 26
  27. 27. Télaprevir: brulures ano-rectale Étude ADVANCE: 13% des malades Prise en charge: -Éliminer une diarrhée infectieuse/lésion anale (fissure) -Anti-diarrhéique -Bain de siège -- suppositoire/crème (lidocaine) --corticoides (pommades/lavement) Sam Lee. PHC 2013 www.aphc.info
  28. 28. Plan • Résultats du traitement par trithérapie/télaprevir: – Malades naifs – Malade en échec d’un traitement antérieur – Malades cirrhotiques • Interactions médicamenteuses • Schéma thérapeutique et règles d’arrêt • Gestions des effets secondaires • Les nouveautés sur le télaprevir 28
  29. 29. OPTIMIZE (n=740): télaprevir 3cp/12h vs télaprevir 2cp/8h T12(bid)/PR: télaprevir 3 cp/12h + pegINF+ ribavirine T12(q8h)/PR: télaprevir 2cp/8h + pegINF+ ribavirine 29
  30. 30. Chez les malades IL28B CC, naifs ou rechuteurs , non cirrhotiques, la trithérapie à base de Telaprevir peut être raccourcie à 12SEM sans réduire les chances de RVS 92% 86% RVS (%) Étude CONCISE: T12PR12 vs T12PR24 -128 malades HVC, génotype 1 --IL28BCC - Rechuteurs ou naifs - Non cirrhotiques T12PR12 T12PR24 30 Nelson, EASL 2013 abstract 881
  31. 31. Conclusion • La trithérapie à base de télaprevir est efficace: – 75% de RVS chez les malades naifs – 83% de RVS chez les rechuteurs • Analyse exhaustive des médicaments associés (risque d’interaction médicamenteuse) +++ • La durée totale du traitement dépend du statut antérieur du malade du degré de fibrose et de la cinétique virale • La durée totale du TRT peut être raccourcie à 12 semaines chez Les malades , naifs ou rechuteurs, IL28B CC non cirrhotiques • Les principaux effets secondaires sont l’anémie et le rash cutané • La réduction des dose de ribavirine pour pallier à l’anémie ne réduit pas les chances de RVS 31

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