Infections virales B, C ou Delta  et Assistance Médicale à la       Procréation (AMP)                                Dr. P...
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1.Receuil : Gamètes PCR HCV+ et/ou HIV+                                                  3.Implantation:                  ...
Gamètes HBV+: PCR +                                                    Risque de transmission                             ...
Gamètes HDV+: PCR Delta+                                                 Risque de transmission                           ...
Autres risques de transmission virale (B ou D)    en cas de gamètes infectées    • Aux prélèvements biologiques issus des ...
Règles de bonnes pratiques en AMP pour lescouples VHB ou VHC+:  • Lois de bioéthique J.O en 1999, 2001, 2002, 2006 et 2008...
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Evaluer l’hépatite chronique et son           risque évolutif                                  12
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Fibrotest : estimateurs biochimiques de l’état du foieFibrotest                     Actitest
Cancersi VHB         16
Contre indication relative à l’AMP (rare)• Légalement, l’équipe d’AMP à le devoir d’assurer les  meilleures conditions de ...
Traitement antiviral pré et per            AMP
Traitement d’une hépatite C ou B chroniqueALAT,PCR, Fibrotest /fibroscan, coinfection B, C, Delta ou VIH, alcool,echo     ...
Evaluer le rapport bénéfice/risque du traitementantiviral                Risque lié au traitement antiviral:              ...
Fertilité et Tératogénicité sous antiviraux       Tox.        Tox.      Fertilité     Fertilité   Fertilité   Térato   Tér...
Indications potentielles d’un traitement antiviral      avant AMP• Indications rares :            CHC et cirrhose décompen...
CAT si traitement antiviral en cours avant AMP     Si Traitement antiviral C en cours avant le recueil des gamètes     • T...
Traitement antiviral B en cours avant le recueil des gamètes• Confirmer l’indication formelle avec l’hépatologue référent ...
Risque de transmission lié        à l’ AMP                             25
Transmission du VHC pendant lAMP ? • 15% des prélèvements de sperme sont ARN VHC+ • Fraction finale du sperme y compris vi...
VHB : un vrai dilemme  • Très Haute contagiosité ++++     o ….mais toujours pas de conservation à part des gamètes et     ...
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Transmission du VHB à l’embryonpar FIV inter espèces           Spz humain + plasmides HBV+ puis lavages répétés          ...
Transmission via FIV humaine par contaminationdu liquide de culture embryonnaire 1994: contamination du liquide de culture...
Infection spontanée des gamètes mâles par le VHB          ADN VHB+ sous forme libre (liquide séminal) ou intégrée        ...
Infection spontanée des gamètes femelles par leVHB    •    31 femmes Ag HBs+ serodiscordantes (partenaire AgHBs-)    •    ...
N.B.: seuil PCR à 5000 copies/ml, amplification du génome de proteine de surface (HbS)                                    ...
Intégration et réplication spontanée du VHB dans   les oocytes    ♀ Ag HBs (+): 5-21% d’oocytes PCR B+ (n=139)    o Avec c...
Transcription du VHB chez l’embryon per AMP     % d’embryons non viables PCR ADN VHB+ selon le statut VHB du couple    % d...
 Insertion intranucléaire embryonnaire (FISH ADN HBV ) Transcription virale possible       Ag HBs + chez 14-60% des emb...
Critiques des études précédentes • 13-21% d’embryons non viables+ issus de couples à risque viral B       Petits effectif...
Oncogénicité potentielle de l’intégrationchromosomique du VHB chez l’embryon    • Effet pro-oncogénique connu du génome de...
Virus Delta •   Virus à ARN, non intégré •   Nécessitant la présence du VHB •   5% des patients HBV+ •   Risque évolutif +...
Peut-on mieux prévenir le risque de transmission verticale ?• Avant l’AMP, vaccination efficace recommandée de la partenai...
Influence des virus sur la     réussite de l’AMP                             41
Fertilité masculine et HCV    •   HCV gen1b naïfs et non cirrhotique, 4-7 log10/ml (n = 100)    •   Absence d’autre cause ...
Fertilité féminine et VHC •     Influence du VHC:            Pas sur le développement folliculaire            Réponse mo...
Fertilité masculine et VHB       Alteration fonctionnelle des SPZ si incubation avec le VHB par peroxidation,        apop...
Influence de l’infection VHB sur lAMP ?             HBsAg-positive (n = 102) vs. control group (n =204):         •    cumu...
Fertilité féminine et VHB                            46
• 2 études rétrospectives Asiatiques• AMP si au moins 1 Partenaire HBV+                                Partenaire         ...
Questions non encore résolues1)   Corrélation PCR HBV sang / sperme et liquide folliculaire ?2)   Distinction PCR VHB liqu...
Hépatite B / D et AMP : Conclusions    Opportunité du dépistage, de l’information, de la     prévention et du suivi hépat...
Propositions:  (1) Conservation standard si VHC ou VIH  (2) Conservation séparée des gamètes et embryons si      infection...
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  1. 1. Infections virales B, C ou Delta et Assistance Médicale à la Procréation (AMP) Dr. Pascal LEBRAY Service d’hépatologie du Pr. Poynard, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière Septembre 2011
  2. 2. Rappels sur l’AMP 1 couple sur 10 en âge de procréer sous traitement pour infertilité 2,4% des naissances par AMP soit 20.136 enfants en 2008 (INSEE) 2
  3. 3. 1.Receuil : Gamètes PCR HCV+ et/ou HIV+ 3.Implantation: Risque HCV ou VIH nul pour l’embryon ou la femme FIV ou 2.Lavage: PCR HCV+- CV VIH +- 3Absence de risque de transmission familial intra-couple du VHC ou VIH per AMP
  4. 4. Gamètes HBV+: PCR + Risque de transmission du VHB à l’embryon et à la femme Ag-/AcHBs- FIV ouPas de technique de lavageFragment d’ADN viral intégré: PCR B ε+/- ? 4 Risque présumé de transmission intra-couple du VHB per AMP
  5. 5. Gamètes HDV+: PCR Delta+ Risque de transmission du virus Delta à l’embryon et à la femme AgHBs+ FIV ouPas de technique de lavage: PCR ε Delta +/- ? 5 Risque présumé de transmission intra-couple du VHB per AMP
  6. 6. Autres risques de transmission virale (B ou D) en cas de gamètes infectées • Aux prélèvements biologiques issus des autres couples (sperme, ovocytes, embryons) si nécessité d’une congélation* ou lors de l’ incubation • Aux autres couples • Aux personnel (para)médical 6* : ex. après ponction testiculaire,
  7. 7. Règles de bonnes pratiques en AMP pour lescouples VHB ou VHC+: • Lois de bioéthique J.O en 1999, 2001, 2002, 2006 et 2008 1. Dépistage initial par sérologie < 6 mois et annuel per AMP des 2 partenaires. Si PCR HCV+, Ag HBs+ ou Ac HBc+/PCR HBV+ : centre agrée AMP à risque viral et staff pluridisciplinaire incluant un hépatologue 2. Respect des mesures de précautions de sécurité sanitaire commune à chaque prélèvement biologique infecté. 3. L’activité de prélèvement, conservation et technique de FIV des couples à risque viral doit être dissociée des autres couples dans le temps ou dans l’espace (ex: jours séparés, bombonnes de congélation spécifique,s incubation dissociée) 4. Prélèvement et lavage efficace des gamètes PCR VHC et VIH(-) avant AMP (…mais pas VHB ou VHD+) 5. Vaccination antivirale B efficace recommandée chez la femme si partenaire Ag HBs+ et sérovaccination précoce de l’enfant si femme Ag HBs+ 7
  8. 8. Limite des règles de bonnes pratiques en AMPpour les couples VHB ou VHC+: 1. Pas de prévention du risque de transmission du VHB ou VHD à l’embryon ou du VHD à la femme VHB+. 2. En cas de co-infection VIH-VHB, pas d’obligation à une conservation ou une incubation séparée des prélèvements issus du partenaire VHB+ 3. En cas de co-infection VHB+D, pas d’obligation à une conservation ou une incubation séparée des prélèvements issus des couples VHD 4. Offre de soins limitée et disparate en France avec manque de moyen (en personnel, en temps dédié, en materiel (ex: cuves de congélation spécifiques….)).
  9. 9. Listes de centres ayant déclarés une activitéd’AMP à risque viral REGION VILLE STRUCTURE ALSACE SCHILTIGHEIM CMCO - HOPITAUX UNIVERSITAIRES DE STRASBOURG AQUITAINE BORDEAUX CHU HOPITAL PELLEGRIN BOURGOGNE DIJON CHU HOPITAL DU BOCAGE BRETAGNE RENNES CHU HOPITAL HOTEL DIEU CENTRE DREUX CENTRE HOSPITALIER VICTOR JOUSSELIN FRANCHE COMTE BESANCON CHU HOPITAL SAINT JACQUES HAUTE NORMANDIE ROUEN CHU HOPITAL CHARLES NICOLLE ILE DE FRANCE PARIS APHP HOPITAL BICHAT CLAUDE BERNARD APHP HOPITAL COCHIN APHP HOPITAL TENON GROUPE HOSPITALIER DES DIACONESSES – LAB. DROUOT LORRAINE METZ HOPITAL SAINTE CROIX - ESPACE BIO STAHL KUNTZEL NANCY MATERNITE REGIONALE ADOLPHE PINARD POLYCLINIQUE MAJORELLE - LABORATOIRE PAULUS MIDI PYRENEES TOULOUSE CHU HOPITAL PAULE DE VIGUIER CLINIQUE SAINT JEAN DE LANGUEDOC - LABM MONTAGUT PACA MARSEILLE CLINIQUE BOUCHARD - LABORATOIRE CAPARROS PAYS DE LOIRE NANTES CHU HOPITAL MERE ENFANT RHONE ALPES LYON CHU HOPITAL EDOUARD HERRIOT
  10. 10. Fréquence du risque C/B/D en AMPExemple du GHPS (2005-2012) • 5-10 couples à risque viral (VHBCD) / mois (2 consultations et 1 bilan au max. par couple infecté). • Progression nette depuis 2-3 ans. • Infection par le VHB (60%), le VHC (40%) , le VHD (5%) et co- infection VIH (20%) • Pour le VHB: 70 % de diagnostic inaugural lors de la prise en charge en AMP ! • 25% ♀ non immunisée si ♂ HBV+ ! 10
  11. 11. Rôle de l’hépatologue 1. Prise en charge globale du patient  Evaluer l’hépatopathie et le devenir du patient dépisté (CHC, fibrose, OH)  Assurer au mieux le devenir des parents (ex: cirrhose et grossesse) et donc de l’enfant à naitre  Dépistage familial 2. Poser l’indication et le timing du traitement antiviral  Informer du risque éventuel de toxicité (gamètes, embryons) des antiviraux 3. Evaluation, information et prévention  du risque de transmission intra-couple (vaccination HBV du partenaire, mesures de précaution)  du risque de transmission materno-foetale (Ig HBs+/- analogues),  du risque de transmission paterno-foetale  du risque de transmission inter-couples (autorisation de conservation, traitement préemptif du patient(?) et lavage (?) des gamètes) 11
  12. 12. Evaluer l’hépatite chronique et son risque évolutif 12
  13. 13. Evaluation d’une hépatite C ou BALAT,PCR, Fibrotest /fibroscan, coinfection B, C, Delta ou VIH, alcool Echo +  Tests non invasifs ou PBH  A2-A3 A2 A0-A1 F2-F4 F1 F0-F1 Hépatite chronique Hépatite chronique Portage Sain Modérée à sévère débutante Ex. Tests non invasifs : Fibrotest, Fibroscan, Fibromêtre…..
  14. 14. Fibrotest : estimateurs biochimiques de l’état du foieFibrotest Actitest
  15. 15. Cancersi VHB 16
  16. 16. Contre indication relative à l’AMP (rare)• Légalement, l’équipe d’AMP à le devoir d’assurer les meilleures conditions de vie de l’enfant • Traitement antiviral foetotoxique (ex: ribavirine) • CHC (sur foie sain ou cirrhotique) • Cirrhose +/- décompensée (faible réussite de l’AMP, complication hémorragique en per partum) • AMP non autorisée après le décès d’un partenaire 17
  17. 17. Traitement antiviral pré et per AMP
  18. 18. Traitement d’une hépatite C ou B chroniqueALAT,PCR, Fibrotest /fibroscan, coinfection B, C, Delta ou VIH, alcool,echo Tests non invasifs ou PBH A2-A3 A2 A0-A1 F2-F4 F1 F0-F1INF pégylé/ribavirine/ DAA (VHC)* Transa, PCR B/ 6moisAnalogues nucleos(t)idiques ou αFP, echo /anIFN pégylé (VHB) Test non invasifs / 2IFN pégylé (VHD) ans * Avenir : antiprotéases, antipolymérases
  19. 19. Evaluer le rapport bénéfice/risque du traitementantiviral Risque lié au traitement antiviral: Retard de l’AMP (VHC++) Risque d’hypofertilité majorée si femme > 40 ans Altération des gamètes Tératogénicité potentielle vs. Risque lié à l’AMP : Retard au traitement de l’hépatopathie (5 cycles sur 18-24 mois) Transmission virale …Syndrome d’hyperstimulation ovarienne* (anasarque, hémoconcentration, thrombose, 30% ↗ALT) 20 *Annick Delvigne, Human Reproduction Update, 2003
  20. 20. Fertilité et Tératogénicité sous antiviraux Tox. Tox. Fertilité Fertilité Fertilité Térato Térato FDA AMP Lait gamète gamète animal femme homme animal humain animal humainPEG ? ? FCS +/- nl +/- nl oui ? C OK ?IFNRiba oui oui oui oui oui oui oui si X NON ?Tela mâles ? oui ? ? non ? X NON ouiBoce mâles ? oui oui oui oui ? X NON ? Lapin dose OKLam ? ? standard +/- nl +/- nl non non ? C oui (>T1 ) tubeETV ? ? séminifère ? ? os ? C ? ?ADV ? ? non ? ? oui ? C ? ? OK TrèsTNF ? ? cycle E2 ? ? non os ?* B (>T1) faible OKEMT ? ? non ? ? non ? B ? (> T1)  Préciser au couple le faible niveau de connaissance sur la fertilité et la tératogénicité www.reprotox.org 21* Densité osseuse diminuée en phase de croissance osseuse ( 12 ans) www.rxlist.com
  21. 21. Indications potentielles d’un traitement antiviral avant AMP• Indications rares : CHC et cirrhose décompensée*†  Transplantation ? F3/F4 non décompensée  Traitement antiviral Opportunité d’un protocole thérapeutique antiviral (si VHC)  (1) proposer une congélation de gamètes ou embryons (2)TTT efficace antiviral / TH / oncologique (3) AMP si partenaire vivant Décision maternelle si VHC+ (père non infectant)†: Interdiction d’utiliser du sperme congelé après le décès du conjoint 22
  22. 22. CAT si traitement antiviral en cours avant AMP Si Traitement antiviral C en cours avant le recueil des gamètes • Toujours prévoir une méthode de contraception efficace car grossesse spontanée possible ! • Pas de recueil de gamètes 4 mois ( ) ou 7 mois ( ) avant la fin du traitement par ribavirine. • Recommandations identiques avec les antiprotéases
  23. 23. Traitement antiviral B en cours avant le recueil des gamètes• Confirmer l’indication formelle avec l’hépatologue référent du patient.  F3F4  Antécédent d’hépatite aigue inaugurale ou de réactivation B sévère• si indication retenue o :  Pré AMP1T: discuter arrêt sous surveillance (ALT,PCR)  2T: +/- lamivudine et/ ou ténofovir  3T: reprise au 3ème trimestre  Allaitement à éviter o : Pas de modification thérapeutique obligatoire (à valider ++) 24
  24. 24. Risque de transmission lié à l’ AMP 25
  25. 25. Transmission du VHC pendant lAMP ? • 15% des prélèvements de sperme sont ARN VHC+ • Fraction finale du sperme y compris via biopsie testiculaire non contaminée après préparation par gradient de densité et migration ascendante Absence de contrôle nécessaire • 90% ARN VHC+ dans le liquide folliculaire • ↓ ↓ CV durant la préparation ovocytaire • Aucun cas de transmission au personnel, inter-gamètes, à (aux) l’embryon(s), inter- ou intracouple. • Pas de transmission après cryopréservation ovocytaire ou embryonnaire via le liquide de conservation (Cv sang faible HCV (5) et HBV (1)) • Quel Intérêt d’une cuve de congélation et d’un incubateur séparés chez les couples monoinfectés VHC ? Devaux A, Reprod Hum Horm 2002, Cobo A, Fert Ster il 2012, Lereuez-Ville Fert Steri 2012
  26. 26. VHB : un vrai dilemme • Très Haute contagiosité ++++ o ….mais toujours pas de conservation à part des gamètes et embryons • Virus à ADN double brin avec gène ADN polymérase : o cccDNA et mini chromosomes intranucléaires : risque présumé de transmission via les spz ou materno-foetale in utero • Virus pro-oncogène o intégration chromosomique (gène prot. X) • Pathogène associé possible (VHD : virus à ARN) 27
  27. 27. 28
  28. 28. Transmission du VHB à l’embryonpar FIV inter espèces  Spz humain + plasmides HBV+ puis lavages répétés  transfection  FIV avec ovocytes de hamster  FISH ADN VHB + chromosomique jusqu’aux stades de 2 cellules  Intégration chromosomique  Réplication et transcription embryonnaire des Ag Hbs et Hbc  Multiplication virale Ali BA, Mol Reprod dev 2005  injection a des embryons de souris de génome entier d’HBV au stade pronucleiTransmission jusqu’à la 10ème génération de souris Bagis H, 2006 29
  29. 29. Transmission via FIV humaine par contaminationdu liquide de culture embryonnaire 1994: contamination du liquide de culture embryonnaire chez femmes HBV- lors de FIV :  14 guérisons et 4 infection chroniques chez les femmes  22 enfants:  Absence de réplication détectable jusqu’à un an après la naissance dans sang et lymphocytes (Ag HBs ou PCR peu sensible )  Absence de détection dans différents tissus d’un enfant décédé à J12 Quint WGV, J Clin Microbiol 1994 2011: 1h de culture avec plasma HBV+ (106 copies/ml) d’ovocytes et embryons de femmes HBV (-) (n=20) :  100% Oocytes ou embryons HBV DNA/RNA (+) Rui Nie, Fertil & Steril 2011
  30. 30. Infection spontanée des gamètes mâles par le VHB  ADN VHB+ sous forme libre (liquide séminal) ou intégrée dans les spermatozoides.  Intégration chromosomique du VHB au cours de la spermatogénèse. Pas dans les cellules germinales ni au stade mature.  Corrélation au taux d’ ADN HBV sanguin ?  PCR HBV sang de cordon ou amniocentèse toujours négative si père HBV+ (n=164) Hadchouel 1985, Cai OX, Int Inf JD 2012 31
  31. 31. Infection spontanée des gamètes femelles par leVHB • 31 femmes Ag HBs+ serodiscordantes (partenaire AgHBs-) • Analyse après lavages itératifs du liquide folliculaire  21% d’ovocytes + et /ou d’embryons +*  Pas de relation entre HBV DNA sanguin et folliculaire  Pas de relation entre HBV DNA intra-folliculaire et oocytaire/embryonnaire *ovocytes et embryons non utilisés ou non viables Rui Nie, Fertil & Steril 2011 32
  32. 32. N.B.: seuil PCR à 5000 copies/ml, amplification du génome de proteine de surface (HbS) Rui Nie, Fertil & Steril 2011 33
  33. 33. Intégration et réplication spontanée du VHB dans les oocytes ♀ Ag HBs (+): 5-21% d’oocytes PCR B+ (n=139) o Avec capacité de réplication: o RT-PCR ARN VHB+ o Ag HBs + cytoplasmique ou nucléaire chez 100% des oocytes contaminés o après lavages itératifs et retrait de la zone pellucide o quelque soit le stade de maturité (G0, Métaphase I ou II) o Facteurs + en univarié  Mère du cas index Ag HBs+ (transmission verticale?)  Infection dans l’enfance (9,4% vs. 1,6%)  PCR B sérique > 106 copies/ml (17,5% vs. 5,4%) o Mais oocytes parfois + même si PCR sanguin <500 copies 34 Hu XL, Human Reprod 2011
  34. 34. Transcription du VHB chez l’embryon per AMP % d’embryons non viables PCR ADN VHB+ selon le statut VHB du couple % d’embryons non viables positifs selon la technique d’AMP 35 Hu XL, Human Reprod 2011
  35. 35.  Insertion intranucléaire embryonnaire (FISH ADN HBV ) Transcription virale possible  Ag HBs + chez 14-60% des embryons issus de femmes Ag HBs+  ARN HBV (RT-PCR) + chez 47-69% des embryons issus de couples infectés (n=62) Hu XL, Human Reprod 2011, Rui Nie, Fertil & Steril 2011
  36. 36. Critiques des études précédentes • 13-21% d’embryons non viables+ issus de couples à risque viral B  Petits effectifs  Etudes sur des embryons non viables • Transmission maternofœtale in utéro possible:  Après prélèvement protégé du sang fœtal in utéro chez ♀ Ag HBs+  6% des fœtus sont PCR sang HBV+  Seulement si PCR HBV > 6log UI/ml chez la femme  2ème trimestre > 1er trimestre • Transmission verticale perprocreation ou per grossesse mais pas de preuve d’une réplication du génome entier de l’HBV chez l’enfant (i.e. pouvoir infectant) :  Pas de réplication sanguine détectable chez l’enfant après transmission maternofoetale (cf. cohorte de Quint et al. 1994) Yi-Yang Zhu .Clin Vaccine Immunol. 2010, Quint WGV, J Clin Microbiol 1994
  37. 37. Oncogénicité potentielle de l’intégrationchromosomique du VHB chez l’embryon • Effet pro-oncogénique connu du génome de la proteine X du VHB Bréchot 2004 • Tumeurs embryonnaires ou lymphoïdes plus fréquentes chez l’enfant avec sérologie HBV+ Tabor, 1978, Vasileva 1985, Vergani 1982 • Cas de tumeurs (Wilson, neuroblastomes) avec HBV DNA intratumoral chez 4 enfants avec sérologie HBV négative Naumova 1990 • Cas de CHC précoce (4, 6, 9 ans) si infection chronique virale B Tanaka T 1985 • ADN VHB intracellulaire retrouvée dans 25-65% des CHC cryptogénétiques (sans Ag HBs+ i.e. HBV occulte), sous forme d’HBV pgRNA > cccDNA et en tissu non tumoral > T 2004 Policino 38 tumoral.
  38. 38. Virus Delta • Virus à ARN, non intégré • Nécessitant la présence du VHB • 5% des patients HBV+ • Risque évolutif + sévère si surinfection • Aucune obligation légale de dépistage en AMP mais: o Risque présumé de transmission: • Intra couple ♂VHB+D avec ♀VHB • Inter gamèteset inter couples: – via la bombonne de congélation « VHB » ou « VIH » – via l’incubateur « VHB » • À l’embryon 39
  39. 39. Peut-on mieux prévenir le risque de transmission verticale ?• Avant l’AMP, vaccination efficace recommandée de la partenairepuis sérovaccination de l’enfant.• Si vaccination inefficace: proposer Ig anti-HBs J0 AMP et suivi AcHBs• Pas de recommandation concernant un traitement prophylactiquepour limiter le risque de gamètes VHB+  avenir : TTT anti-VHB/D puis conservation des gamètesPCR(-) après lavage? Doit-on mieux prévenir le risque de transmission intercouple ?En l’absence de technique validée de préparation des gamètes B/D  Cuves et/ou incubateurs séparées VHB et VHD  Si gamètes PCR delta + et femme ag HBs+, lavage efficace ou traitement du patient avant conservation 40
  40. 40. Influence des virus sur la réussite de l’AMP 41
  41. 41. Fertilité masculine et HCV • HCV gen1b naïfs et non cirrhotique, 4-7 log10/ml (n = 100) • Absence d’autre cause d’infertilité masculine (ex. cryptorchidie, varicocèle, infection….) • HCV Infertiles vs. sujets sains ↓Testosteronémie, SHBG ↑17β estradiol Correlation inverse avec la fibrose hépatique ↓ Spermatozoides (nombre,% normal, mobilité) ↑ ROS leucocytaire seminal (atteinte mitochondriale), fgt DNA Corrélation inverse avec charge virale La vignera S , Eur Jour of Int Medecine, 2010, Nguyen HV, Intern Journ of Med 2006, Hofny ERM, Fertil Steril 2011
  42. 42. Fertilité féminine et VHC • Influence du VHC:  Pas sur le développement folliculaire  Réponse moindre après stimulation ovocytaire  +/- sur l’AMP si ICSI * :A : ♀ PCR HCV+ (n= 40)B : ♀ séro HCV+ / PCR -C : ♀ séro HCV - * infertilité féminine: 45% dans le groupe A vs. 30% et tentatives précédentes réussies 0 groupe A vs . 5 et 7 cas 43 Devaux A, Reprod Hum Horm 2001, Englert Fertil Steril 2007, Prisant N , Fertil Steril 2010,, Hanafi NF, Hum Reprod 2011
  43. 43. Fertilité masculine et VHB Alteration fonctionnelle des SPZ si incubation avec le VHB par peroxidation, apoptose et fragmentation du DNA Intégration génomique du VHB = Instabilité chromosomique % aberrations chromosomiques des spermatozoïdes: ♂HBV/Spz PCR HBV+ (FISH) : 30% ♂HBV/Spz PCR HBV- : 9% Spz Contrôle : 4%  HBV chronic infection have reduced volume semen and sperm motility and higher level of astheno- oligozoospermia despite normal sperm concentration. Moretti E, Andrologia 2008 Xu-Ping Zhou As J Andrology 2011 44 Xiangjin Kang, Plos one 2012
  44. 44. Influence de l’infection VHB sur lAMP ? HBsAg-positive (n = 102) vs. control group (n =204): • cumulative embryo score (52.8-/+18.7 vs 55.4-/+16.9) • insemination rate (66.9% vs 66.1%) • cleavage rate (97.6% vs 97.2%) • rate of good quality embryos (34.0% vs 37.1%)* • implantation rate (40.9% vs 34.6%) • clinical pregnancy rate (56.9% vs 50%) • first trimester miscarriage rate (6.9% vs 5.9%) • late pregnancy miscarriage rate (8.6% vs 4.9%) • delivery rate (40.2% vs 43.6%) • neonatal malformation rate (0 vs 0) were all similar (P>0.05) * En discordance avec Oger P (15% vs. 34%) 45 Zhao NY, Ghangzou, Chine 2007, Oger P Reprod Biomed online 2011
  45. 45. Fertilité féminine et VHB 46
  46. 46. • 2 études rétrospectives Asiatiques• AMP si au moins 1 Partenaire HBV+ Partenaire n Taux de grossesse (%) p HBV+ HBV+ Témoins 131 FIV 31 31 NSChi Yan Lee V 2011 162 FIV 34 34 NS 587 FIV 40 40 NSXu-Ping As J Andrto 2011 325 31 38 0,035 ICSI/TE 47
  47. 47. Questions non encore résolues1) Corrélation PCR HBV sang / sperme et liquide folliculaire ?2) Distinction PCR VHB liquide séminal ou folliculaire / gamêtes ?3) Corrélation PCR HDV sang / sperme et liquide folliculaire ?4) Distinction PCR HDV liquide séminal ou folliculaire / gamêtes ?5) Techniques de lavage du sperme et du liquide ovocytaire VHB/VHD ?6) Influence du VHB: a) sur la qualité des spz et ovocytes b) intégration du VHB dans les gamètes et l’’embryon sous forme réplicative (cccDNA) c) sur la réussite de l’AMP si H ou F +(% embryons, % grossesses, % naissances)7) Influence du traitement antiviral a) sur la PCR HBV gamètes / liquide séminal ou folliculaire b) sur la qualité des spz , des ovocytes c) sur la réussite de l’AMP (% embryons, % grossesses, % naissances) d) sur l’ intégration du VHB dans l’embryon8) Influence du traitement par interferon sur la PCR VHD des gamètes? 489) Pouvoir oncogène/ infectant du VHB chez l’enfant contaminé per AMP
  48. 48. Hépatite B / D et AMP : Conclusions  Opportunité du dépistage, de l’information, de la prévention et du suivi hépatologique  AMP rarement contre indiquée ou repoussée  Nombreuses interrogations concernant les traitements anti-VHB et la reproduction  Etudes nécessaires sur l’innocuité et l’efficacité des techniques d’AMP chez les couples VHB+ (et VHD+)  Risque présumé et sans doute faible (mais non nul) de transmission du VHB à l’enfant. Effet inconnu. 49
  49. 49. Propositions: (1) Conservation standard si VHC ou VIH (2) Conservation séparée des gamètes et embryons si infection B ou B/D (3) Traitement anti-VHB si et seulement si indication formelle et arrêt temporaire à risque (réactivation, décompensation, résistance) (3) Etudes prospectives et longitudinales multicentriques (Projet en cours en Ile de France)
  50. 50. Information a transmettre aux couplessérodiscordants en attente d’AMP Taux de grossesse par AMP comparable Sécurité maximale (1) si VHC, (2) au sein du couple et (3) en intercouple Faible niveau de connaissance sur l’emploi des antiviraux avant AMP si VHB Quelque soit les modalités de procréation, risque hypothétique de transmission du VHB / VHD à l’embryon 51

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