Carcinogenèse hépatique dCarcinogenèse hépatique d’origine virale:’origine virale:
Aspect moléculairesAspect moléculaires
...
AlcoolAlcoolAlcoolAlcoolVHBVHBVHBVHB VHCVHCVHCVHC
Hépatite chroniqueHépatite chronique
CirrhoseCirrhose
Cancer du foieCanc...
Organisation génétique du VHBOrganisation génétique du VHB
Réplication du VHBRéplication du VHB
Evolution des infections chroniques VHBEvolution des infections chroniques VHB
Génotypes du VHBGénotypes du VHB
Influence du génotype sur lInfluence du génotype sur l’évolution’évolution
de l’hépatite Bde l’hépatite B
Lin, J Gastroent...
Mutations du promoteur de capside (région HBx)Mutations du promoteur de capside (région HBx)
Mutation du promoteur de capside,Mutation du promoteur de capside,
réplication virale et risque de CHCréplication virale e...
Incidence du CHC en fonction de la présence
de la mutation du promoteur de la capside
Kumada, J Hepatol 2013Kumada, J Hepa...
Effet des mutations du promoteur de capside (région HBx)Effet des mutations du promoteur de capside (région HBx)
sur la dé...
Incidence du CHC en fonction de lIncidence du CHC en fonction de l’évolution’évolution
de la virémie B et des transaminase...
Incidence du CHC en fonction du traitement
et de la présence d’une cirrhose
Kumada, Hepatology 2013Kumada, Hepatology 2013...
Scores prédictifs du CHCScores prédictifs du CHC
Lee et al. Hepatology 2013;58:546-54
Score : Age, Sexe, Histoire familial...
Population Méthode
AASLD
2010
• Cirrhose
• Pas de cirrhose
– Homme asiatique > 40 ans
– Femme asiatique > 50 ans
– Histoir...
Carcinogénèse hépatique liée au VHBCarcinogénèse hépatique liée au VHB
VHBVHBVHBVHB
CAHCAH
CirrhoseCirrhose
Facteur de cro...
ADN du VHB dans le gène de la cycline AADN du VHB dans le gène de la cycline A
DD’après Wang, Nature, 1990’après Wang, Nat...
Multiples intégrations de lMultiples intégrations de l’ADN du VHB’ADN du VHB
dans le génome tumoraldans le génome tumoral
...
Classification des CHC par analyseClassification des CHC par analyse
du transcriptomedu transcriptome
Boyault, Hepatology ...
Carcinogénèse hépatique liée au VHBCarcinogénèse hépatique liée au VHB
VHBVHBVHBVHB
CAHCAH
CirrhoseCirrhose
Facteur de cro...
Carcinogénèse hépatique liée à la protéine HBxCarcinogénèse hépatique liée à la protéine HBx
Effet mutagène de lEffet mutagène de l’aflatoxine B1’aflatoxine B1
VHB et carcinogènes chimiquesVHB et carcinogènes chimiques
• Augmentation du nombre, de la taille ou de la vitesse
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VHB, VHC,VHB, VHC,
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VHB, VHC,VHB, VHC,
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Inflammation,Inflammation,
nécrosenécrose
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AlcoolAlcoolAlcoolAlcoolVHBVHBVHBVHB VHCVHCVHCVHC
Hépatite chroniqueHépatite chronique
CirrhoseCirrhose
Cancer du foieCanc...
Organisation génétique du VHCOrganisation génétique du VHC
Prévalence des anti-VHC et CHCPrévalence des anti-VHC et CHC
Anti-VHC + Patients CHC (%) Population générale (%)
France 20...
Diminution du risque de CHC après SVRDiminution du risque de CHC après SVR
30
Van der Meer et al. JAMA 2012;308:2584-93
21...
Chang et al. J Antimicrob Chemother 2012
Score prédictif = 5 (if age 60 years) + 4 (if≥ platelet <150.109
/L)
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Rôle direct du VHCRôle direct du VHC
dans la carcinogénèse hépatiquedans la carcinogénèse hépatique
CapsideCapside
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Oncogénique in vitro (3T3)Oncogénique in vitro (3T3)
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Activation dActivation d’éléments de réponse enhancer’éléments de réponse enhancer
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Stress oxydatifStress oxydatifStress oxydatifStress oxydatif
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Modèles animaux VHCModèles animaux VHC
• Souris transgéniques capside
– Stéatose
– Adénome
– Carcinome hépatocellulaire
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Induction de
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TNFα et IL-1β
Activation des MAPK et AP1
Stress oxydatif
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Synergie core et alc...
AgressionAgression
tissulairetissulaire
AgressionAgression
tissulairetissulaire
InflammationInflammation
nécrosenécrose
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Rosmorduc o virus et chc 2015- vr2015

  1. 1. Carcinogenèse hépatique dCarcinogenèse hépatique d’origine virale:’origine virale: Aspect moléculairesAspect moléculaires Pr. Olivier Rosmorduc Service d’Hépatologie Pôle d’Hépato-Gastroentérologie UMR_S 938 CDR St-Antoine Hôpital Saint-Antoine Paris Pr. Olivier Rosmorduc Service d’Hépatologie Pôle d’Hépato-Gastroentérologie UMR_S 938 CDR St-Antoine Hôpital Saint-Antoine Paris
  2. 2. AlcoolAlcoolAlcoolAlcoolVHBVHBVHBVHB VHCVHCVHCVHC Hépatite chroniqueHépatite chronique CirrhoseCirrhose Cancer du foieCancer du foie CarcinogènesCarcinogènes chimiqueschimiques PrédispositionPrédisposition génétiquegénétique FacteursFacteurs hormonauxhormonaux aflatoxine B1aflatoxine B1 nitrosaminenitrosamine hémochromatosehémochromatose tyrosinémietyrosinémie œstrogènesœstrogènes androgènesandrogènes FacteursFacteurs métaboliquesmétaboliques obésitéobésité diabètediabète
  3. 3. Organisation génétique du VHBOrganisation génétique du VHB
  4. 4. Réplication du VHBRéplication du VHB
  5. 5. Evolution des infections chroniques VHBEvolution des infections chroniques VHB
  6. 6. Génotypes du VHBGénotypes du VHB
  7. 7. Influence du génotype sur lInfluence du génotype sur l’évolution’évolution de l’hépatite Bde l’hépatite B Lin, J Gastroenterol Hepatol 2011Lin, J Gastroenterol Hepatol 2011
  8. 8. Mutations du promoteur de capside (région HBx)Mutations du promoteur de capside (région HBx)
  9. 9. Mutation du promoteur de capside,Mutation du promoteur de capside, réplication virale et risque de CHCréplication virale et risque de CHC Mutation RR de CHC C1653V 2,76 (IC95% : 2.09 – 3,64) T1753V 2,35 (IC 95 % : 1,63 – 3,40) A1762T/G1764A 3,79 (IC95 % : 2,71 – 5,29) Liu, J Natl Cancer Inst 2009Liu, J Natl Cancer Inst 2009
  10. 10. Incidence du CHC en fonction de la présence de la mutation du promoteur de la capside Kumada, J Hepatol 2013Kumada, J Hepatol 2013
  11. 11. Effet des mutations du promoteur de capside (région HBx)Effet des mutations du promoteur de capside (région HBx) sur la dégradation de p21 et sur la prolifération cellulairesur la dégradation de p21 et sur la prolifération cellulaire Huang, Gastroenterology 2011Huang, Gastroenterology 2011 A1762T/G1764A Combo TA WT
  12. 12. Incidence du CHC en fonction de lIncidence du CHC en fonction de l’évolution’évolution de la virémie B et des transaminasesde la virémie B et des transaminases Chen, Gastroenterology 2011Chen, Gastroenterology 2011 ElevéesElevées FluctuantesFluctuantes Normales HtNormales Ht Normales BasNormales Bas Diminution à 106 - 107 Diminution à 106 - 107 Persistance à > 107 Persistance à > 107 Diminution à 105 - 106 Diminution à 105 - 106 Diminution < 104 ou Persistance à 104 – 105 Diminution < 104 ou Persistance à 104 – 105 Incidence du CHC Incidence du CHC
  13. 13. Incidence du CHC en fonction du traitement et de la présence d’une cirrhose Kumada, Hepatology 2013Kumada, Hepatology 2013 Foie cirrhotiqueFoie cirrhotique Foie non cirrhotiqueFoie non cirrhotique
  14. 14. Scores prédictifs du CHCScores prédictifs du CHC Lee et al. Hepatology 2013;58:546-54 Score : Age, Sexe, Histoire familiale, ALAT 8 variables ADN VHB, AgHBe, AgHBs, Génotype
  15. 15. Population Méthode AASLD 2010 • Cirrhose • Pas de cirrhose – Homme asiatique > 40 ans – Femme asiatique > 50 ans – Histoire familiale – Sujet africain Echographie tous les 6 mois EASL-EORTC 2011 • Cirrhose – Child A et B – Child C si attente de TH • Pas de cirrhose – Hépatite chronique – Histoire familiale Echographie tous les 6 mois Dépistage du CHC lié au VHBDépistage du CHC lié au VHB
  16. 16. Carcinogénèse hépatique liée au VHBCarcinogénèse hépatique liée au VHB VHBVHBVHBVHB CAHCAH CirrhoseCirrhose Facteur de croissance (IGF-II)Facteur de croissance (IGF-II) OncogènesOncogènes Réarrangements chromosomiquesRéarrangements chromosomiques Effets directsEffets directs 1) Mutagenèse insertionnelle1) Mutagenèse insertionnelle 2) Transactivation2) Transactivation 3) Réarrangements chromosomiques3) Réarrangements chromosomiques VHBVHB OncogèneOncogène ADN cellulaireADN cellulaire ADN cellulaireADN cellulaire ADN VHBADN VHB Protéine XProtéine X PreSPreS22/S délétée/S délétée XX CANCERCANCER DU FOIEDU FOIE CANCERCANCER DU FOIEDU FOIE (11p, 4q, 17p, 1)(11p, 4q, 17p, 1)
  17. 17. ADN du VHB dans le gène de la cycline AADN du VHB dans le gène de la cycline A DD’après Wang, Nature, 1990’après Wang, Nature, 1990
  18. 18. Multiples intégrations de lMultiples intégrations de l’ADN du VHB’ADN du VHB dans le génome tumoraldans le génome tumoral Murakami, Gut 2005Murakami, Gut 2005 hHERT IRF2 MUC16 PDGFRB MGMT MLL2 SERCA1 …
  19. 19. Classification des CHC par analyseClassification des CHC par analyse du transcriptomedu transcriptome Boyault, Hepatology 2007Boyault, Hepatology 2007
  20. 20. Carcinogénèse hépatique liée au VHBCarcinogénèse hépatique liée au VHB VHBVHBVHBVHB CAHCAH CirrhoseCirrhose Facteur de croissance (IGF-II)Facteur de croissance (IGF-II) OncogènesOncogènes Réarrangements chromosomiquesRéarrangements chromosomiques Effets directsEffets directs 1) Mutagenèse insertionnelle1) Mutagenèse insertionnelle 2) Transactivation2) Transactivation 3) Réarrangements chromosomiques3) Réarrangements chromosomiques VHBVHB OncogèneOncogène ADN cellulaireADN cellulaire ADN cellulaireADN cellulaire ADN VHBADN VHB Protéine XProtéine X PreSPreS22/S délétée/S délétée XX CANCERCANCER DU FOIEDU FOIE CANCERCANCER DU FOIEDU FOIE (11p, 4q, 17p, 1)(11p, 4q, 17p, 1)
  21. 21. Carcinogénèse hépatique liée à la protéine HBxCarcinogénèse hépatique liée à la protéine HBx
  22. 22. Effet mutagène de lEffet mutagène de l’aflatoxine B1’aflatoxine B1
  23. 23. VHB et carcinogènes chimiquesVHB et carcinogènes chimiques • Augmentation du nombre, de la taille ou de la vitesse d’apparition des tumeurs chez les souris transgéniques préS/S ou HBx traitées par DEN ou Aflatoxine B1. • Anomalies de la réparation de l’ADN cellulaire au cours des cirrhoses B : – Séquestration de l’alkyl-guanine-ADN-alkyltransférase – Diminution de O6 méthyl-guanine-ADN-méthyltransférase Sell, Cancer Res, 1991Sell, Cancer Res, 1991 Slagle, Mol. Carcinog., 1996Slagle, Mol. Carcinog., 1996 Lee, Hepatology, 1996Lee, Hepatology, 1996 Collier, J. Hepatol, 1996Collier, J. Hepatol, 1996
  24. 24. VHB, VHC,VHB, VHC, alcoolalcool VHB, VHC,VHB, VHC, alcoolalcool Inflammation,Inflammation, nécrosenécrose RégénérationRégénération proliférationprolifération cellulairecellulaire Mutagénèse deMutagénèse de ll’ADN’ADN cellulairecellulaire Cancer duCancer du foiefoie Cancer duCancer du foiefoie CarcinogènesCarcinogènes chimiqueschimiques (Aflatoxine B1)(Aflatoxine B1) FacteursFacteurs génétiquesgénétiques -- p53p53 - Rb- Rb VHBVHBVHBVHB -- X / p53X / p53 - cis activation- cis activation - trans activation- trans activation - réarrangements- réarrangements chromosomiqueschromosomiques
  25. 25. AlcoolAlcoolAlcoolAlcoolVHBVHBVHBVHB VHCVHCVHCVHC Hépatite chroniqueHépatite chronique CirrhoseCirrhose Cancer du foieCancer du foie CarcinogènesCarcinogènes chimiqueschimiques PrédispositionPrédisposition génétiquegénétique FacteursFacteurs hormonauxhormonaux aflatoxine B1aflatoxine B1 nitrosaminenitrosamine hémochromatosehémochromatose tyrosinémietyrosinémie œstrogènesœstrogènes androgènesandrogènes FacteursFacteurs métaboliquesmétaboliques obésitéobésité diabètediabète
  26. 26. Organisation génétique du VHCOrganisation génétique du VHC
  27. 27. Prévalence des anti-VHC et CHCPrévalence des anti-VHC et CHC Anti-VHC + Patients CHC (%) Population générale (%) France 20 - 58 0,3 - 0,5 Italie 58 - 76 0,8 - 1 Espagne 6 - 75 0,8 - 1 Portugal 42 0,5 - 1 Etats-Unis 29 - 50 0,5 - 1 Japon 70 - 80 1,5 Asie du SE 6 - 55 ND Mozambique 10 1 Afrique du Sud 30 1
  28. 28. Diminution du risque de CHC après SVRDiminution du risque de CHC après SVR 30 Van der Meer et al. JAMA 2012;308:2584-93 21.8% 5.1% 10.0% 2.8% Incidence annuelle •SVR- 2.63% •SVR+ 0.55% Plateau ?
  29. 29. Chang et al. J Antimicrob Chemother 2012 Score prédictif = 5 (if age 60 years) + 4 (if≥ platelet <150.109 /L) + 4 (if AFP 20 ng/mL) + 6 (≥ fibrosis F3–F4) P<0.001 66.7% 22.1% 0.3% 8 ansScore 16≥ Score 11-15 Score 10≤ Score évaluant le risque du CHC après SVR
  30. 30. Rôle direct du VHCRôle direct du VHC dans la carcinogénèse hépatiquedans la carcinogénèse hépatique CapsideCapside TransactivationTransactivation (fos, myc, INF(fos, myc, INFβ)β) Trans-Trans- suppressionsuppression (p53)(p53) TransformationTransformation ApoptoseApoptose ROSROS NS3NS3 TransformationTransformation Phosphorylation histonesPhosphorylation histones Transduction du signalTransduction du signal NS5ANS5A Domaine transactivateurDomaine transactivateur PKRPKR Apoptose; ROSApoptose; ROS TransformationTransformation CHCCHCCHCCHC E1-E2E1-E2 Stress du reticulumStress du reticulum endoplasmiqueendoplasmique NS4BNS4B Réseau membranaireRéseau membranaire (Rafts)(Rafts)
  31. 31. CORECORECORECORE Oncogénique in vitro (3T3)Oncogénique in vitro (3T3) Coopération avec RasCoopération avec Ras Oncogénique in vitro (3T3)Oncogénique in vitro (3T3) Coopération avec RasCoopération avec Ras Oncogénique in vivpOncogénique in vivp StéatoseStéatose AdénomeAdénome HépatocarcinomeHépatocarcinome Oncogénique in vivpOncogénique in vivp StéatoseStéatose AdénomeAdénome HépatocarcinomeHépatocarcinome Liaison lipoprotéinesLiaison lipoprotéines - Récepteur TNFRécepteur TNF - Récepteur lymphotox.BRécepteur lymphotox.B Liaison lipoprotéinesLiaison lipoprotéines - Récepteur TNFRécepteur TNF - Récepteur lymphotox.BRécepteur lymphotox.B TransactivationTransactivation Fas/Myc/INFFas/Myc/INFββ VHBVHB TransactivationTransactivation Fas/Myc/INFFas/Myc/INFββ VHBVHB Apoptose:Apoptose: Fas-dépendanteFas-dépendante Stress oxidatifStress oxidatif Mitochondrial et REMitochondrial et RE Apoptose:Apoptose: Fas-dépendanteFas-dépendante Stress oxidatifStress oxidatif Mitochondrial et REMitochondrial et RE p53p53 P21/WAFP21/WAF Smad3/TGSmad3/TG FFββ MismatchMismatch repairrepair genesgenes p53p53 P21/WAFP21/WAF Smad3/TGSmad3/TG FFββ MismatchMismatch repairrepair genesgenes Fonction p53Fonction p53 -DNA bindingDNA binding -Activité transcriptionActivité transcription Fonction p53Fonction p53 -DNA bindingDNA binding -Activité transcriptionActivité transcription Activation voies transductionActivation voies transduction [NF[NFκκB-AP-1-SRE]B-AP-1-SRE] Activation voies transductionActivation voies transduction [NF[NFκκB-AP-1-SRE]B-AP-1-SRE] Apoptose (TNF)Apoptose (TNF)Apoptose (TNF)Apoptose (TNF) Moriya, Nat. Med., 1998; Kato, Hepatology, 2000Moriya, Nat. Med., 1998; Kato, Hepatology, 2000 Tai, Hepatology, 2000; Otsuda, J. Biol. Chem., 2000Tai, Hepatology, 2000; Otsuda, J. Biol. Chem., 2000 Korenaga, J Biol Chem 2005; Pavio, Oncogene 2005Korenaga, J Biol Chem 2005; Pavio, Oncogene 2005 + + - -
  32. 32. Activation dActivation d’éléments de réponse enhancer’éléments de réponse enhancer par les protéines du VHCpar les protéines du VHC Kato, Hepatology, 2000Kato, Hepatology, 2000
  33. 33. NS5ANS5ANS5ANS5A Domaine C terminal transactivateur Domaine C terminal transactivateur Apoptose induite par TNF αApoptose induite par TNF α PKRPKR eIF2 αeIF2 α Blocage traductionBlocage traduction Résistance interféron Persistance virale (échappement apoptose induite par ds RNA Transformation (perte du contrôle du cycle cellulaire) Chung, Mol Cells, 1997Chung, Mol Cells, 1997 Gale, J. Virol., 1999Gale, J. Virol., 1999 Ghosh, Virus Res., 2000Ghosh, Virus Res., 2000 - - P - -
  34. 34. Effet des protéines du VHCEffet des protéines du VHC sur la survie cellulairesur la survie cellulaire Expression des genes du VHC (réplicon) Stress oxidatif / ROS (mitochondrie) Activation de NF-kB COX-2 / PGE2 PI-3 kinase / phosphorylation de Akt Survie cellulaire PG récepteur couplé à une Protéine G Réplication VHC celecoxib Waris, J Virol 2005Waris, J Virol 2005
  35. 35. Core etCore et NS5ANS5A Core etCore et NS5ANS5A CHCCHCCHCCHC Stress oxydatifStress oxydatifStress oxydatifStress oxydatif InflammationInflammationInflammationInflammation Stress oxydatifStress oxydatifStress oxydatifStress oxydatif TransductionTransduction du signaldu signal TransductionTransduction du signaldu signal VHCVHCVHCVHC Réaction immuneRéaction immuneRéaction immuneRéaction immune
  36. 36. Modèles animaux VHCModèles animaux VHC • Souris transgéniques capside – Stéatose – Adénome – Carcinome hépatocellulaire • Souris transgéniques capside et E1-E2 – Aucune lésion histologique – Hepatite • Souris transgéniques NS5A – Aucune lésion histologique Moriya, Nat. Med., 1998Moriya, Nat. Med., 1998 Moriya, Cancer Res 2001Moriya, Cancer Res 2001 Kawamura, Hepatology 1997Kawamura, Hepatology 1997 Majumder, Febs Letter 2003Majumder, Febs Letter 2003
  37. 37. Induction de cytokines TNFα et IL-1β Activation des MAPK et AP1 Stress oxydatif ROS sans inflammation Synergie core et alcool Interaction core RXR et PPARα Résistance à l’insuline Stéatose par inhibition de MTTP Inhibition des SOCS-1 Interaction avec l’activateur du protéasome PA28γ CoreCore
  38. 38. AgressionAgression tissulairetissulaire AgressionAgression tissulairetissulaire InflammationInflammation nécrosenécrose RégénérationRégénération proliférationprolifération cellulairecellulaire MutagénèseMutagénèse dede ll’ADN cellulaire’ADN cellulaire CancerCancerCancerCancer (p53, Rb,(p53, Rb, ββ-caténine)-caténine) VHBVHBVHBVHB (Virus, alcool, fer)(Virus, alcool, fer) (COX2, NF(COX2, NFκκB, TNFa, Radicaux libres)B, TNFa, Radicaux libres) (EGF, TGF(EGF, TGFαα, IL 6, TNF, IL 6, TNFαα )) CarcinogènesCarcinogènes chimiqueschimiques CarcinogènesCarcinogènes chimiqueschimiques VHCVHCVHCVHC FerFerFerFer X X X X

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