1. Traitement immunosuppresseur,
chimiothérapie et hépatites virales
Dr Marika RUDLER
USI d’hépato-gastroentérologie
AP-HP, UPMC, Hôpital Pitié-Salpêtrière
Paris, France
marika.rudler@psl.aphp.fr
DU HÉPATITES VIRALES
MERCREDI 13 JANVIER 2016
2. • ATCD: ostéosarcome fémur G amputé il y a 6 mois +
chimiothérapie (Adria-cisplatine-ifosfamide-
Rituximab) 8 cycles
• HDM: 8j après dernier cycle, apparition d’un ictère
avec asthénie majeure
3. • Interrogatoire:
– Pas de notion d’hépatopathie chronique
– Pas de prise d’alcool, drogue
– Prise de paracétamol 2g/jour
– Pas de notion d’infection chronique au VHB
– Pas de notion de vaccination anti-VHB
• Examen clinique:
– Pas d’astérixis, pas de confusion
– Pas de signes de localisation neurologiques
– Ictère conjonctival franc, pas d’autres signes d’insuffisance hépatique
4. • Explorations complémentaires:
– TP=29%, V=22%
– Groupe O+
– AgHBs+, IgM anti-HBc +, Ac anti-HBe +
– PCR VHB= 3 162 277 UI/mL (PCR Roche TaqMan HBV test, limite de
détection 20 UI/mL)
– IgM anti-HAV et Ac anti-VHC <0
– Echo abdo: pas de signe d’hépatopathie chronique
– Sérologie pré-chimio: Ac anti-HBc+ …
5. Quel diagnostic retenez-vous ?
• Une réactivation virale B sévère
• Une réactivation virale B non sévère
• Une hépatite liée à la chimiothérapie
• Une hépatite au paracétamol
6. Quel diagnostic retenez-vous ?
• Une réactivation virale B sévère
• Une réactivation virale B non sévère
• Une hépatite liée à la chimiothérapie
• Une hépatite au paracétamol
7. • Hépatite B:
– Epidémiologie, prévalence, facteurs de risque
– Traitement pré-emptif vs curatif
– Recommandations
• Hépatite C
8. • Hépatite B:
– Epidémiologie, prévalence, facteurs de risque
– Traitement pré-emptif vs curatif
– Recommandations
• Hépatite C
9. « Un ictère avec cytolyse +/-
insuffisance hépatique et charge
virale B élevée chez un malade
sous immunosuppresseurs »
« Une augmentation
>1log/repositivation de la charge
virale B/ AgHBs chez un malade
asymptomatique »
10. Phase caractéristique Marqueurs Commentaires
1 Augmentation de la
réplication virale
HBV-DNA
Ag HBe
Ag Hbs
+ 1 log HBV DNA
Chez les Ag Hbe –
Séro-réversion
2 Maladie active ALAT
Symptômes
Ictère
Elevées
gravité
3
Résolution HBV-DNA
ALAT
Ag HBs
Baisse valeur base
Baisse valeur base
Clairance parfois
11.
12. HBsAg(+) and
HBV DNA(-)
HBsAg(+) and
HBV DNA(+)
Based on the EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 2009;50:227-
42.
HBsAg(-) and
anti-HBc(+),
anti-HBs(+) and
HBV DNA(-)
HBsAg(-) and
anti-HBc(+),
anti-HBs(-) and
HBV DNA(-)
Statut sérologique
Stade de fibrose
F0 F1 F2 F3 F4
13. Infection chronique: 350 millions, 2 milliards ayant rencontré le
VHB
PRINCIPAL facteur de risque: pays d’origine
World Health Organization. Hepatitis B Fact Sheet. Centers for Disease Control and Prevention. CDC Health Information
for International Travel 2012. New York: Oxford University Press; 2012.
Prevalence of HBsAg
High ≥ 8%
Intermediate 2% to 7%
Low < 2%
17. Patientes AgHBs+ ayant une chimiothérapie
pour K du sein
Hépatite aiguë VHB: 21%[1]
Dosages réguliers HBVDNA, réactivation VHB:
41%[2]
Of those who flare[2]:
35% chemotherapy interruption
35% premature termination of chemotherapy
1. Kim MK, et al. Korean J Intern Med. 2007;22:237-243.
2. Yeo W, et al. J Med Virol. 2003;70:553-561.
18. HBV
Reactivation
Jaundice Nonfatal
Liver Failure
Death
100 patients avec LNH avec CHOP; 27 AgHBs +, 70 AC Anti-HBs +
Lok AS, et al. Gastroenterology. 1991;100:182-188.
Patients(%)
100
80
60
40
20
0
67
22
4 4
14
2
AgHBs+
Ac anti-HBs+
19. • 244 pts AgHBs neg devant avoir une chimiothérapie
pour lymphome (2000-2005)
• 62% anti-HBc +
• Incidence des hépatites « de novo » (N=8 soit 5%)
Chimio
thérapie
HBVDNA
(2log)
AgHBs+
(sero
reversion)
ALT
10 sem 8 sem
Lau, Gastroenterology 2006
20. Type de tumeur
LMNH: 40% à 58% des pts AgHBs+
Cancer du sein: 41% des ptes AgHBs+
Type de chimiothérapie
Prednisone, anthracyclines, rituximab
Degré d’immunosuppression
HBV DNA
HBV DNA > 3 × 105 copies/mL
Sexe
Masculin > féminin
Yeo W, et al. Hepatology. 2006;43:209-220.
21. AC monoclonal anti-CD20 (marqueur cell B)
Diminue le nb de LB et la production d’AC
De + en + utilisé (R-CHOP)
Risque augmenté de réactivations virales B, même
si Ac anti-HBc isolés
Séroréversions: réapparition de l’AgHBs chez des patients
AgHBs- en raison de la disparition du contrôle
immunitaire
Yeo W, et al. Hepatology. 2006;43:209-220.
Papamichalis P, et al. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2012;36:84-93.
22. • Patients ayant un lymphome B à grandes cellules
– AgHBs-, Ac anti-HBc+, traitement par CHOP ou R-CHOP
HBV Reverse
Seroconversion
HBV-Related
Death
Yeo W, et al. J Clin Oncol. 2009;27:605-611.
Risque de réactivation sous Rituximab si Ac anti-HBc isolés
40
30
20
10
0
24
0 0
5
Proportionof
Anti-HBcPositive,
HBsAg-Negative
Patients(%)
CHOP (n = 25)
CHOP-R (n = 21)
23. Niitsu et al J Clin Oncol 2010
Patients avec LNH et AgHBs – (n = 314)
Traités par chimiothérapie incluant Rituximab
antiHBs + et/ou antiHBc + et ADN du VHB – (n = 51)
antiHBc + (n = 16) antiHBs + (n = 8) antiHBc + et
antiHBs + (n = 27)
Réactivation
3 / 16
Réactivation
0 / 8
Réactivation
3 / 27
24. Roche B, et al. Liver Int. 2011;31(suppl 1):104-110.
Immunomodulateurs
Anti-TNF
(infliximab, adalimumab,
etanercept)
Antimétabolites
(methotrexate)
Analogues des Purines
(azathioprine/6mp)
Corticostéroïdes
(prednisone, budesonide)
Autres
(rituximab, ciclosporine)
25. Agent causal
Pas de comparaison directe entre les médicaments
Anti-TNF: plus de cas rapportés avec infliximab et
adalimumab que etanercept
Risque plus fort si immunosuppression plus profonde +++
Rituximab
Durée du traitement
Risque augmenté si traitement au long cours
Cas rapportés après une seule dose
Profil VHB
AgHBs+>> Ac anti-HBc isolés
HBV DNA positif au début du traitement
27. 1. Lau GK, et al. Bone Marrow Transplant. 1997;19:795-799. 2. Hui CK, et al. Blood. 2005;106:464-469.
3. Onozawa M, et al. Transplantation. 2005;79:616-619. 4. Lau GK, et al. J Infect Dis. 1998;178:1585-1591.
• Prévalence de l’Ag HBs chez les receveurs de
greffe de moelle:
– Europe: 3.5%
– Asie (Hong-Kong) 10%
• Immunosupression en préparation à la greffe,
en entretien après allogreffe, chimiothérapie
ponctuelle pour complications de la greffe
• Statut VHB du donneur
28. • Hépatite B:
– Epidémiologie, prévalence, facteurs de risque
– Traitement pré-emptif vs curatif
– Recommandations
• Hépatite C
29. Patients AgHBs+ ayant un LMNH traités par chimiothérapie à fortes doses
Randomisation Lamivudine en “pré-emptif” vs “à la demande”
On-demand LAM
(if HBV DNA increased)
SurvivalFreeFromHepatitisDue
toHBVReactivation
Lau GK, et al. Gastroenterology. 2003;125:1742-1749.
Preemptive LAM
100
75
50
25
0
0 10 20 30 40
Wk
P = .002 by log-rank test
Pts at Risk, n
Preemptive LAM
On-demand LAM
15
15
12
13
10
10
9
4
6
2
30. 0,56 (0,21-15,0)
0,086 (0,01-1,1)
0,25 (0,01-6,8)
0,26 (0,01-4,8)
0,41 (0,02-11)
0,33 (0,013-8,4)
0,25 (0,071-0,85)
0,08 (0,004-1,6)
0,38 (0,02-7,4)
0,15 (0,026-0,87)
Odds ratio (IC 95 %)
0,733
0,058
0,408
0,366
0,597
0,505
0,027
0,096
0,526
0,166
p
Yeo 2004
Jia 2004
Yeo 2005
vs. LAM différée
Lim 2002
Leaw 2004
Nagamatsu 2004
GLOBAL
0,01 0,1 1 10
En faveur contrôle
vs. pas de LAM
En faveur LAM pré-emptif
Dai 2004
Lee 2003
Jang 2006
0,11 (0,005-2,5)
0,21 (0,076-0,57)
0,034
0,002
LAM pré-emptif
Loomba et al. Ann Intern Med 2008
31. • 65 patients randomisés : AcHBc+ et AgHBs- (27 ADN VHB+) ayant eu
au moins 2 cures rituximab pour lymphome
– groupe prophylaxie : 33 patients (15 ADN VHB+) : ETV prophylactique
pendant chimiothérapie (J-1 + 3 mois post-traitement)
– groupe contrôle : 32 patients (12 ADN VHB+) : (ADN VHB > 2 000 UI/ml à
2 reprises à un mois d’intervalle), ETV curatif en cas de réactivation et
séroconversion de l’AgHBs
Huang YH, J Clin Oncol 2013
Incidence
RéactivationVHB(%)
p = 0,011
0
10
20
30
Prophylaxie
(n = 0/33)
Contrôle
(n = 6/32)
Prophylaxie
Contrôle
18,8 %
0 %
32. Réactivation VHB sous rituximab
chez les patients anti-HBc+
• Etude prospective chez les patients anti-HBc+/AgHBs- débutant un traitement par rituximab
• Suivi mensuel pendant au moins 2 ans
• Réactivation VHB définie par ADN VHB > 10 UI/ml traitée par entecavir
La réactivation VHB chez les patients Ac anti-HBc+ est fréquente
et précoce sous rituximab
Seto WK, J Clin Oncol 2014
Cohorte des patients sous rituximab Taux cumulatif de réactivation VHB
252 patients ont commencé le rituximab
31 (12,3 %)
AgHBs+
221 (87,7 %)
AgHBs-
67 (30,3 %)
AgHBs-
anti-HBc+
154 (69,7 %)
AgHBs-
anti-HBc-
Exclus :
2 avec un ADN VHB détectable
à l’inclusion
3 ont commencé
ETV en pré-emptif 62 patients
ont été recrutés pour l’étude 0
10
20
30
40
0 12 24 36 48 60 72 84 96
Semaines
ProbabilitéderéactivationVHB(%)
Incidence cumulée :
29,3 %
Toutes les réactivations observées
dans les 9 premiers mois
(86,7 % dans les 6 premiers mois)
ALT restent normales
pendant la réactivation
33. • 48/62 patients Ac anti-HBc+ étaient également Ac anti-HBs+
L’absence ou un titre faible d’Ac anti-HBs est associée à la réactivation VHB chez les patients Ac
anti-HBc sous rituximab
Réactivation VHB et Ac anti-HBs Réactivation VHB et taux d’Ac anti-HBs
0
0
Semaines
ProbabilitéderéactivationVHB(%)
20
40
60
20 40 60 80 100
Anti-HBs-
Anti-HBs+
p = 0,019
0
20
50
75
100(%)
Réactivation VHB Pas de réactivation
> 300
100 à < 300
10 à < 100
< 10
Titre anti-HBs
(mUI/ml)
p = 0,015
Réactivation VHB sous rituximab
chez les patients anti-HBc+
Seto WK, J Clin Oncol 2014
34. Paul, Annals of Intern med 2015
Risque absolu de réactivation sans prophylaxie 5 à 68%
35.
36. 1) Quand et combien de temps traiter ?
2) Quel antiviral utiliser ?
3) Qui traiter ?
41. TOUS les patients devant recevoir un traitement
immunosuppresseur ou une chimiothérapie doivent
être dépistés pour l’AgHBs et les Ac anti-HBc (A1)
La vaccination est fortement recommandée (A1)
EASL, J Hepatol 2012
42. Les patients AgHBs+ doivent avoir un dosage d’HBVDNA et
doivent être traités par analogues du début du traitement jusqu’à
12 mois après l’arrêt de celui-ci (A1)
La Lamivudine peut être utilisée chez les malades avec un
HBVDNA<2000 UI/ml et chez qui une durée courte
d’immunosuppression est prévue (B1)
Chez les malades ayant une forte charge virale et/ou des cycles
prolongés ou répétés d’immunosuppression, un analogue avec
une + forte barrière de résistance doit être utilisé (ETV ou TDF)
(C1)
EASL, J Hepatol 2012
43. Les patients AgHBs- et Ac anti-HBc+ doivent TOUS avoir un
dosage d’HBVDNA (C1)
Les patients ayant un HBVDNA détectable doivent être traités
comme les patients AgHBs+ (C1)
Les patients ayant un HBVDNA indétectable doivent avoir des
dosages réguliers d’HBVDNA et d’ALAT (tous les 1 à 3 mois) et
doivent être traités dès la positivation de l’HBVDNA (C1)
EASL, J Hepatol 2012
44. Certains experts recommandent une prophylaxie chez TOUS les
patients devant recevoir du Rituximab et/ou une chimiothérapie
pour hémopathie maligne et ayant des Ac anti-HBc isolés (sans
Ac anti-HBs) ou ne pouvant avoir de dosage régulier d’HBVDNA
(C2)
Une prophylaxie par analogues doit être prescrite à tous les
malades Ac anti-HBc + devant être greffés de moelle ou de
cellules souches (C2)
EASL, J Hepatol 2012
45. 1. Khokhar OS, et al. Chemotherapy. 2009;55:69-75. 2. Lee R, et al. Curr Oncol. 2010;17:32-38.
Self-Reported HBV Screening
Practices of 131 US Oncologists[1]
Chart Review
of Actual Screening
(208 Pts at Single
Institution)[2]
Dépistage systématique TRES RARE
HBVScreening(%)
60
40
20
0
None High Risk All Actual
Screening
Rate
62
24
14 14
80
100
46. Lee R, et al. ASCO 2010. Abstract 6147.
Dépister uniquement les populations à risque exige de les
reconnaître !
ProportionofOncologists(%)
60
40
20
0
Recognize Country
of Origin as No. 1
Risk Factor
Aware of HBV
Guidelines
80
100 Knowledge About HBV Screening
Among Oncologists
47. Terrier B, Rev Med Int 2012
• Questionnaire REACTI-B: 1350 membres société nationale
française de Med Interne (21% réponses)
• Dépistage VHB: 44% CS, 68% I-, 76% biothérapies
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Porteur inactif Guéri
Praticiens considérant ces situations
comme étant à risque
89% des praticiens
MAL INFORMES
48. • PENSER à dépister l’AgHBs et les Ac anti-HBc
• TOUT MALADE ayant des Ac anti-HBc est A
RISQUE
• Traiter largement
• Appeler les hépatologues/virologues !
49. • ATCD: ostéosarcome fémur G amputé il y a 6 mois +
chimiothérapie (Adria-cisplatine-isfosfamide) 8 cycles
• HDM:
– 8j après dernier cycle:
• ictère, TP=22%, ALT=2300, BiliT=170
• AgHBs+, PCRHBV 7 logUI/ml
• Sérologie pré-chimio: Ac anti-HBc+
• Mise sous TDF + ETV
– Evolution: TP=11%, BiliT=211, ALT=5500, discussion difficile
de greffe …
• Happy end …
Arrêt ETV, TDF pendant un an puis séroconversion HBs
50. Et l’hépatite C?
• Pas de réactivation “sévère”
• Variations CV mais impact clinique pas clair
• Surveillance simple
• Essais randomisés à faire