RESISTANCE AUX ANTIVITAMINES K Jean-François SCHVED Laboratoire d'Hématologie CHU Montpellier
QUAND PARLER DE  RESISTANCE AUX AVK? <ul><li>RESISTANCE CLINIQUE </li></ul><ul><ul><li>récidives thrombotiques </li></ul><...
AVK   Produits disponibles <ul><li>COUMARINIQUES </li></ul><ul><ul><li>COUMADINE Warfarine 5 mg   Cp à 2 ou 5 mg </li></ul...
QUAND PARLER DE  RESISTANCE AUX AVK? <ul><li>RESISTANCE CLINIQUE </li></ul><ul><ul><li>récidives thrombotiques </li></ul><...
RESISTANCE AUX AVK <ul><li>RESISTANCE PRIMAIRE </li></ul>RESISTANCE ACQUISE Génétique ? PRIMITIVE SECONDAIRE Chercher une ...
RESISTANCE AUX AVK Causes de résistance secondaire <ul><li>CONCENTRATION SERIQUE INSUFFISANTE </li></ul><ul><li>INHIBITION...
RESISTANCE AUX AVK Causes de résistance secondaire <ul><li>CONCENTRATION SERIQUE INSUFFISANTE </li></ul><ul><ul><li>Mauvai...
RESISTANCE AUX AVK Causes de résistance secondaire <ul><li>CONCENTRATION SERIQUE INSUFFISANTE </li></ul><ul><li>INHIBITION...
ANTIVITAMINES K:  INTERFERENCES MEDICAMENTEUSES <ul><li>POTENTIALISENT AVK </li></ul><ul><li>Daktarin,   phénylbutazone   ...
RESISTANCE AUX AVK Causes de résistance secondaire <ul><li>CONCENTRATION SERIQUE INSUFFISANTE </li></ul><ul><li>INHIBITION...
RESISTANCE AUX AVK Causes de résistance secondaire <ul><li>EXCES DE VITAMINE K DANS L’ORGANISME </li></ul><ul><ul><li>Util...
ALIMENTS RICHES EN VITAMINE K <ul><li>Laitue 160 </li></ul><ul><li>Epinards  108 </li></ul><ul><li>Huile olive ou maïs, be...
RESISTANCE AUX AVK Causes de résistance secondaire <ul><li>CONCENTRATION SERIQUE INSUFFISANTE </li></ul><ul><li>INHIBITION...
CAT <ul><li>1 Chercher la cause </li></ul><ul><li>2 Mettre en doute le résultat et le patient </li></ul><ul><li>3 Indane d...
BIOLOGIE
Facteur Tissulaire  (FT) VII X II  - ----------> IIa Xa V ->  Va XII ->  XII a XI ->  XI a IX VIIIa  IXa VIII -> Fibrinogè...
Résidu glutamique VITAMINE K ( KH 2) VITAMINE K Epoxyde ( KO) CARBOXYLATION VITAMINE K EPOXYDE REDUCTASE (VKOR) PIVKA FACT...
Déterminisme génétique de la sensibilité aux AVK <ul><li>Isoforme 2C9 du cytochrome p 450 </li></ul><ul><ul><li>Un allèle ...
Déterminisme génétique de la sensibilité aux AVK <ul><li>Isoforme 2C9 du cytochrome p 450 </li></ul><ul><li>Polymorphismes...
<ul><li>VKOR : </li></ul><ul><ul><li>Complexe enzymatique de la membrane du réticulum endoplasmique  réduit la Vit K  (K1>...
VKORC 1 et  Gène de la G Carboxylase:  IMPLICATIONS EN PATHOLOGIE <ul><li>Des mutations de VKORC1 peuvent être responsable...
VKORC 1 et  Gène de la G Carboxylase:  IMPLICATIONS EN PATHOLOGIE <ul><li>Le déficit combiné familial en protéines vitamin...
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Résistance aux AVK

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  • Hypothetical model of the vitamin K-dependent -carboxylation system. VKOR and -carboxylase are parts of a supramolecular assembly of proteins (the vitamin K-dependent -carboxylation system) in the endoplasmic reticulum (ER) membrane, and are responsible for the post-translational modification of vitamin K-dependent proteins. Reduced vitamin K 1 H 2 is produced by VKOR and is transferred to -carboxylase as an essential cofactor for -carboxylation. Calumenin binds to the supramolecular protein assembly as a chaperone and regulates the activity and warfarin sensitivity of the vitamin K-dependent -carboxylation system. Abbreviations: Gla, -carboxyglutamic acid; Glu, glutamic acid; K&gt;O, vitamin K 1 2,3-epoxide. K-dependent -carboxylation system. Abbreviations: Gla, -carboxyglutamic acid; Glu, glutamic acid; K&gt;O, vitamin K 1 2,3-epoxide.
  • Résistance aux AVK

    1. 1. RESISTANCE AUX ANTIVITAMINES K Jean-François SCHVED Laboratoire d'Hématologie CHU Montpellier
    2. 2. QUAND PARLER DE RESISTANCE AUX AVK? <ul><li>RESISTANCE CLINIQUE </li></ul><ul><ul><li>récidives thrombotiques </li></ul></ul><ul><ul><li>malgré zone d’efficacité biologique </li></ul></ul><ul><li>RESISTANCE BIOLOGIQUE </li></ul><ul><ul><li>inefficacité biologique, malgré doses de plus en plus élevées : 3 fois la dose quotidienne (?) </li></ul></ul>
    3. 3. AVK Produits disponibles <ul><li>COUMARINIQUES </li></ul><ul><ul><li>COUMADINE Warfarine 5 mg Cp à 2 ou 5 mg </li></ul></ul><ul><ul><li>SINTROM Acénocoumarol 4 mg Cp à 1 ou 4 mg </li></ul></ul><ul><ul><li>APEGMONE Tioclomarol 4 mg Cp à 4 mg </li></ul></ul><ul><li>INDANE DIONES </li></ul><ul><li>PINDIONE Phénindione 150 mg Cp à 150 mg </li></ul><ul><li>PREVISCAN Fluindione 20 mg Cp à 20 mg </li></ul>
    4. 4. QUAND PARLER DE RESISTANCE AUX AVK? <ul><li>RESISTANCE CLINIQUE </li></ul><ul><ul><li>récidives thrombotiques </li></ul></ul><ul><ul><li>malgré zone d’efficacité biologique </li></ul></ul><ul><li>RESISTANCE ACQUISE </li></ul><ul><ul><li>inefficacité biologique acquise, survient après une période d’efficacité </li></ul></ul><ul><li>RESISTANCE PRIMAIRE </li></ul><ul><ul><li>inefficacité biologique, malgré doses de plus en plus élevées </li></ul></ul>
    5. 5. RESISTANCE AUX AVK <ul><li>RESISTANCE PRIMAIRE </li></ul>RESISTANCE ACQUISE Génétique ? PRIMITIVE SECONDAIRE Chercher une cause
    6. 6. RESISTANCE AUX AVK Causes de résistance secondaire <ul><li>CONCENTRATION SERIQUE INSUFFISANTE </li></ul><ul><li>INHIBITION DU MEDICAMENT </li></ul><ul><li>EXCES DE VITAMINE K DANS L’ORGANISME </li></ul><ul><li>ERREURS DE LABORATOIRE </li></ul>
    7. 7. RESISTANCE AUX AVK Causes de résistance secondaire <ul><li>CONCENTRATION SERIQUE INSUFFISANTE </li></ul><ul><ul><li>Mauvaise compliance au traitement </li></ul></ul><ul><ul><li>Défaut d’ absorption du médicament </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Maladie digestive: modifie aussi l'absorption de vitamine K </li></ul></ul></ul>
    8. 8. RESISTANCE AUX AVK Causes de résistance secondaire <ul><li>CONCENTRATION SERIQUE INSUFFISANTE </li></ul><ul><li>INHIBITION DU MEDICAMENT </li></ul><ul><li>EXCES DE VITAMINE K DANS L’ORGANISME </li></ul><ul><li>ERREURS DE LABORATOIRE </li></ul>
    9. 9. ANTIVITAMINES K: INTERFERENCES MEDICAMENTEUSES <ul><li>POTENTIALISENT AVK </li></ul><ul><li>Daktarin, phénylbutazone </li></ul><ul><li>AINS, salicylés, Ticlid </li></ul><ul><li>Lipavlon, Atherolip, Lipanthyl </li></ul><ul><li>Quinine, Quinidine </li></ul><ul><li>Negram, sulfamides </li></ul><ul><li>Zyloric, Cordarone </li></ul><ul><li>Antibiotiques, quinolones, </li></ul><ul><li>Moxalactam </li></ul><ul><li>Dolobis </li></ul><ul><li>IMAO, hormones thyroïdiennes </li></ul>INHIBENT AVK Barbituriques Rifadine Griséofuline Questran Oestrogènes Antipyrine Dihydan Ulcar, Kéal Tégrétol
    10. 10. RESISTANCE AUX AVK Causes de résistance secondaire <ul><li>CONCENTRATION SERIQUE INSUFFISANTE </li></ul><ul><li>INHIBITION DU MEDICAMENT </li></ul><ul><li>EXCES DE VITAMINE K DANS L’ORGANISME </li></ul><ul><li>ERREURS DE LABORATOIRE </li></ul>
    11. 11. RESISTANCE AUX AVK Causes de résistance secondaire <ul><li>EXCES DE VITAMINE K DANS L’ORGANISME </li></ul><ul><ul><li>Utilisation récente de vitamine K (IV, IM, PO) </li></ul></ul><ul><ul><li>Alimentation apportant un excès de vitamine K </li></ul></ul>
    12. 12. ALIMENTS RICHES EN VITAMINE K <ul><li>Laitue 160 </li></ul><ul><li>Epinards 108 </li></ul><ul><li>Huile olive ou maïs, beurre 50 </li></ul><ul><li>Choux 34 </li></ul><ul><li>Broccolis, choux-fleurs 33 </li></ul><ul><li>Œufs 25 </li></ul><ul><li>Tomates, haricots, fraises 12 à 20 </li></ul><ul><li>Thon 10 </li></ul>µg Vit K / 100g Aliments
    13. 13. RESISTANCE AUX AVK Causes de résistance secondaire <ul><li>CONCENTRATION SERIQUE INSUFFISANTE </li></ul><ul><li>INHIBITION DU MEDICAMENT </li></ul><ul><li>EXCES DE VITAMINE K DANS L’ORGANISME </li></ul><ul><li>ERREURS DE LABORATOIRE </li></ul>
    14. 14. CAT <ul><li>1 Chercher la cause </li></ul><ul><li>2 Mettre en doute le résultat et le patient </li></ul><ul><li>3 Indane dione -> Coumarinique </li></ul><ul><ul><li>Privilégier les AVK à demi-vie longue (?) </li></ul></ul><ul><li>4 Augmenter les doses </li></ul><ul><ul><li>Par palier hebdomadaire </li></ul></ul><ul><ul><li>> coumadine : 30 voire 40 mg </li></ul></ul>
    15. 15. BIOLOGIE
    16. 16. Facteur Tissulaire (FT) VII X II - ----------> IIa Xa V -> Va XII -> XII a XI -> XI a IX VIIIa IXa VIII -> Fibrinogène Fibrine XIIIa FT- VIIa
    17. 17. Résidu glutamique VITAMINE K ( KH 2) VITAMINE K Epoxyde ( KO) CARBOXYLATION VITAMINE K EPOXYDE REDUCTASE (VKOR) PIVKA FACTEUR VIT. K DEPENDANT Résidu gamma carboxylé AVK
    18. 18. Déterminisme génétique de la sensibilité aux AVK <ul><li>Isoforme 2C9 du cytochrome p 450 </li></ul><ul><ul><li>Un allèle muté: augmentation du risque de surdosage (Higashi et al., Jama 2002) </li></ul></ul><ul><ul><li>Par rapport aux sujets ayant les 2 allèles sauvages (1/1): </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Doses moyennes diminuées de 13 à 22% (1/2) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Doses moyennes diminuées de 18 à 40% (2/2) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Doses moyennes diminuées de 21 à 49% (1/3) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Doses moyennes diminuées de 18 à 73% (2/3) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Doses moyennes diminuées de 71% (3/3) </li></ul></ul></ul>
    19. 19. Déterminisme génétique de la sensibilité aux AVK <ul><li>Isoforme 2C9 du cytochrome p 450 </li></ul><ul><li>Polymorphismes du gène de la G-carboxylase </li></ul><ul><li>Polymoprphismes de VKORC </li></ul>
    20. 20. <ul><li>VKOR : </li></ul><ul><ul><li>Complexe enzymatique de la membrane du réticulum endoplasmique réduit la Vit K (K1>O  K1H2) </li></ul></ul><ul><ul><li>Une sous-unité (unité catalytique) identifiée (VKORC1, 18 kDa), associée à une molécule chaperonne (calumenine) qui régule son activité </li></ul></ul><ul><li> -carboxylase : </li></ul><ul><ul><li>Protéine membranaire, associée à la caluménine </li></ul></ul><ul><ul><li>Convertit Glu en Gla; co-facteur: vitamine K1H2 </li></ul></ul>Wallin & Hutson,2004, 10, 299
    21. 21. VKORC 1 et Gène de la G Carboxylase: IMPLICATIONS EN PATHOLOGIE <ul><li>Des mutations de VKORC1 peuvent être responsables de résistance aux AVK </li></ul><ul><ul><li>- Rost et al. , Nature 2004 </li></ul></ul><ul><ul><li>- Bodin et al., Thromb Haemost 2005 </li></ul></ul>
    22. 22. VKORC 1 et Gène de la G Carboxylase: IMPLICATIONS EN PATHOLOGIE <ul><li>Le déficit combiné familial en protéines vitamine K-dépendantes associé à un syndrome hémorragique sévère peut être lié </li></ul><ul><ul><li>à des mutations de VKORC1 (Rost et al. , Nature, 427, 2004, 537–541) </li></ul></ul><ul><ul><li>ou de la g-carboxylase (Brenner et al , Blood , 1998, 92, 4554-9). </li></ul></ul>

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