Dosages et surdosages des AOD. Point de vue et prise en charge aux urgences des hémorragies.

1. LES
ANTICOAGULANTS
ORAUX
DIRECTS
Point de vue d’un urgentiste
COMUN
2017
Pr Luc-Marie JOLY
Urgences, CHU de Rouen

2. AVK
Rapport de l’ANSM (2012)
• Un patient sous AVK est à 65% du temps en dehors
de la zone thérapeutique
• Plus de 13,8 millions de boîtes vendues en 2010
• Consommation ayant doublée en 10 ans
• 1,1 millions de personnes traitées en 2011
• 12% des personnes traitées ont plus de 75 ans
• 1ère classe pharmacologique responsable
d’accidents iatrogènes graves
• 5000 à 6000 accidents mortels par an
• >30000 Accidents hémorragiques graves par an

3. Oden A. BMJ 2002; 325: 1093-5
Suède, Cohorte de 42541 patients, 3533 décès, 1,25 M TP-INR
Age moyen 70 ans, FA 58%, Valves 18%, MTE 25%
Rapport risque bénéficie des AVK

4. Risque hémorragique
Incidence annuelle d’un saignement grave induit par AVK
- 3% / an (pour INR [2 - 3]) mortel dans 20%
des cas
Influence majeure de facteurs:
- Âge > 65 ans
- Antécédent d ’hémorragie digestive
- AVC
- Alcoolisme chronique
- Diabète
- Prise concomitante d ’antiagrégants
- AVK mal équilibré
- polymorphismes sur le cytochrome P450
(Schulman, 1995, Kearon, 1999, Palareti, 1996, Landefeld 1993)
Beyth, 1998, Palareti, 1996, Landefeld, 1993, Kuijer 1999, White 1999, Margaglione 2000
Jusqu’à 50% / an

5. Pas tant de regret que ça avec les AVK …

6. Efficacité et tolérance d’une perfusion rapide d’Octaplex
en fonction de la dose, chez des patients sous anti AVK
présentant une hémorragie intracrânienne :
résultats de l’étude LEX 206
Groupe 25 UI/kg
n=27
Groupe 40 UI/kg
n=29
INR cible ≤ 1,2 ≤1,5 ≤ 1,2 ≤1,5
% de
patients
44 % 100 % 76 % 100 %
INR 10 minutes après la perfusion

8. Prophylaxie
PTH
PTG
Traitement
TVP
EP
FA
sélection
des patients
SCA
Prophylaxie
en milieu médical
Etudes des influences
médicamenteuses
et alimentaires
Evaluation d’un nouvel anticoagulant

9. VTE Prophylaxis VTE
Treatment
Atrial
Fibrillation
ACS
Apixaban
Orthopaedic surgery
ADVANCE-1
ADVANCE-2
ADVANCE-3
Medical patients
ADOPT
Long term secondary prophylaxis
AMPLIFY-Ext NCT00633893
AMPLIFY
NCT00643201
AVERROES
ARISTOTLE
(APPRAISE)
APPRAISE-2
Dabigatran
Orthopaedic surgery
RE-NOVATE
RE-MODEL
RE-MOBILIZE
Long term secondary prophylaxis
RE-MEDY
RE-SONATE
RE-COVER
RE-COVER II
RE-LY
RELY-ABLE
(NCT00808067)
RE-DEEM
Rivaroxaban
Orthopaedic surgery
RECORD I
RECORD II
RECORD III
RECORD IV
Medical patients
MAGELLAN
Long term secondary prophylaxis
EINSTEIN-Ext
EINSTEIN-DVT
EINSTEIN-PE
ROCKET-AF ATLAS-TIMI 46
ATLAS-TIMI 51
Green : positive study
Red : negative study

10. « European guidelines have expressed a preference for NOACs over VKA in stroke
prevention for AF patients, based on their over-all clinical benefit. »

11. Propriétés des nouveaux anticoagulants oraux :
Lixiana®Eliquis®Pradaxa®Xarelto®Nom commercial
1 à 2h3h0,5 à 2h2 à 4hT max
~ 12h~ 12h14 à 17h7 à 11hDemi-vie
~33%~ 27%85%33%Elimination rénale
NonNonOuiNonPro-drogue?
~50%~50%6,5%80 à 100%Biodisponibilité
Inhibiteur direct du
facteur Xa
Inhibiteur direct du
facteur Xa
Inhibiteur direct du
facteur IIa
1er Inhibiteur direct
du facteur Xa
Mécanisme d’action
Daïchi-SankyoBMS/PfizerBIBayerLaboratoire
edoxabanapixabandabigatranrivaroxaban

12. Schéma d’administration selon indication
rivaroxaban dabigatran apixaban
Chirurgie
orthopédique
1 seule prise /J
1 prise /J de 2
gélules
2 prises /J
MTEV
15 mgx2/J pdt 21J
puis 20 mg /J
150 mgx2 /J 10 mgx2 /J pdt 7J
Puis 5 mgx2 /J
ACS 2 prises par jour NA NA
FA
20 mg/j
15 mg/j
Si ClCr entre 30 et
50ml/min
150 mgx2j
110 mgx2j
5 mgx2j
2.5 mgx2j
(Si 2 critères : ≥ 80 ans, P ≤
60 kg, Créat ≥ 1,5 mg/dL)
Gélule bleu clair et crème
remplie de granules
jaunes
Cp avec triangle
rouge
Cp Jaune

13. Quelques (mauvaises) surprises nous attendent
Interactions médicamenteuses nombreuses
!!!!!!!
40% des patients de
plus de 75 ans ont au
moins 1 inhibiteur de
P-gp ou de CYP3A4
Jungbauer, JTH 2012

15. Méta analyse : AOD versus AVK
Blood, 2014 124: 2450-2458
Tous les saignements

16. Méta analyse : AOD versus AVK
Blood, 2014 124: 2450-2458
Saignements majeurs

17. Méta analyse : AOD versus AVK
Blood, 2014 124: 2450-2458
Saignements intra crâniens Saignements digestifs

18. XANTUS: Study Objective and Design
• To collect real world data on adverse events in patients with
NVAF treated with rivaroxaban to determine the safety profile
of rivaroxaban across the broad range of patient risk profiles
encountered in routine clinical practice
• Prospective, single-arm, observational, non-interventional
phase IV study
Statistical analyses were descriptive and exploratory in nature
• 6784 patients en compairison avec Rocket-AF 14236 patients
*Exact referral dates for follow-up visits not defined (every 3 months recommended); #for rivaroxaban discontinuation ≤1 year, observation period ends 30 days
after last dose. Observational design means no interference with clinical practice was allowed
1. Camm AJ et al, Vasc Health Risk Manag 2014;10:425–434; 2. Camm AJ et al, Eur Heart J 2015; doi: 10.1093/eurheartj/ehv466
N=6,784

19. XANTUS: Patient Flow
Screened
(N=10,934)
1 patient
u Did not take any rivaroxaban (n=1)
Enrolled
(N=6785)
Safety population
(N=6784)
Another dose
(n=35)#
Rivaroxaban 20 mg od
(n=5336)
Rivaroxaban 15 mg od
(n=1410)
4149 patients excluded*
u Patient decision (n=1222)
u Administrative reason (n=456)
u Availability of drug (n=18)
u Medical guidelines (n=399)
u Price of drug (n=473)
u Medical reasons (n=442)
u Internal hospital guidelines (n=30)
u Type of health insurance (n=183)
u Other (n=1454)
*Reasons for not continuing in the study included, but were not limited to, patient decision, administrative or medical
reasons. Some patients could have more than one reason for exclusion; #other dose includes any initial daily rivaroxaban
dose besides 15/20 mg od (excluding missing information, n=3)
Camm AJ et al, Eur Heart J 2015; doi: 10.1093/eurheartj/ehv466
Primary analysis population:
defined as all patients who had
taken at least one dose of
rivaroxaban
Major events, specifically
major bleeding, stroke, SE, TIA
and MI, adjudicated centrally
by an independent CAC blinded
to individual patient data

20. XANTUS: Baseline Demographics –
Distribution of Stroke Risk Factors
10,4
30,4 30,0
16,4
9,1
3,3
0,5
0,0
5,0
10,0
15,0
20,0
25,0
30,0
35,0
0 1 2 3 4 5 6
Proportion of patients (%)
2,6
10,1
19,4
23,3
20,7
12,3 11,6
0,0
5,0
10,0
15,0
20,0
25,0
30,0
35,0
0 1 2 3 4 5 6–9
Proportion of patients (%)
CHA2DS2-VASc score*CHADS2 score
*3 patients had missing CHA2DS2-VASc scores
Camm AJ et al, Eur Heart J 2015; doi: 10.1093/eurheartj/ehv466
Mean score±SD = 2.0±1.3 Mean score±SD = 3.4±1.7

21. XANTUS: Treatment-Emergent
Bleeding Events
Rivaroxaban (N=6784)
Incidence proportion,
n (%)
Incidence rate,
%/year (95% CI)*
Major bleeding 128 (1.9) 2.1 (1.8–2.5)
Fatal 12 (0.2) 0.2 (0.1–0.3)
Critical organ bleeding 43 (0.6) 0.7 (0.5–0.9)
Intracranial haemorrhage 26 (0.4) 0.4 (0.3–0.6)
Mucosal bleeding# 60 (0.9) 1.0 (0.7–1.3)
Gastrointestinal 52 (0.8) 0.9 (0.6–1.1)
Haemoglobin decrease ≥2 g/dl‡ 52 (0.8) 0.9 (0.6–1.1)
Transfusion of ≥2 units of packed RBCs or
whole blood‡ 53 (0.8) 0.9 (0.6–1.1)
Non-major bleeding events 878 (12.9) 15.4 (14.4–16.5)
Patients could experience multiple bleeding events in different categories. *Events per 100 patient-years; #numbers are for
major mucosal and gastrointestinal bleeding events; ‡representing major bleeding
Camm AJ et al, Eur Heart J 2015; doi: 10.1093/eurheartj/ehv466

22. XANTUS: Treatment-Emergent Thromboembolic
Events and All-Cause Death
Rivaroxaban (N=6784)
Incidence proportion,
n (%)
Incidence rate,
%/year (95% CI)*
All-cause death 118 (1.7) 1.9 (1.6–2.3)
Thromboembolic events (stroke, SE, TIA, and
MI)
108 (1.6) 1.8 (1.5–2.1)
Stroke/SE 51 (0.8) 0.8 (0.6–1.1)
Stroke 43 (0.6) 0.7 (0.5–0.9)
Primary haemorrhagic 11 (0.2)
Primary ischaemic 32 (0.5)
SE 8 (0.1) 0.1 (0.1–0.3)
TIA 32 (0.5) 0.5 (0.4–0.7)
MI 27 (0.4) 0.4 (0.3–0.6)
Camm AJ et al, Eur Heart J 2015; doi: 10.1093/eurheartj/ehv466
*Events per 100 patient-years

23. XANTUS: Outcomes According to Dosing
(20/15 mg od)
• Major bleeding, all-cause death and thromboembolic events (stroke/SE/TIA/MI) occurred at higher
incidence rates for the 15 mg od versus the 20 mg od dose
• Dosing decisions may have been based on other clinical considerations besides impaired renal function
2,3
3,1
3,7
1,6
1,8
1,4
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
4,0
Thromboembolic events Major bleeding All-cause death
Incidence rate, %/year*
15 mg dose
20 mg dose
*Events per 100 patient-years
Camm AJ et al, Eur Heart J 2015; doi: 10.1093/eurheartj/ehv466;

24. Comparison of Main Outcomes:
XANTUS versus ROCKET AF
CHADS2 Prior stroke*
ROCKET AF 3.5 55%
XANTUS 2.0 19%
1,7
3,6
1,9
1,7
0,5
2,0
0,8
2,1
1,9
0,7
0,4
0,9
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
4,0
Stroke/SE Major bleeding Death All strokes ICH Major GI …
Incidence rate
Event per 100 patient-years
ROCKET AF XANTUS
*Includes prior stroke, SE or TIA

25. AF Patients in ROCKET AF had Higher Risk of
Stroke than Patients in Other Phase III Trials
CHADS2-Score patient distribution
≤1 2 3–6
1. Patel MR et al. N Engl J Med. 2011;365(10):883-891; 2. Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-1151;
3. Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365(11):981-992; 4. Giugliano RP et al. N Engl J Med. 2013;369(22):2093-2104;
34
%
30
%
36
%
ARISTOTLE3
apixaban
32
%
32
%
36
%
RE-LY2
dabigatran
CHADS2 score
41%
29%
30%
XANTUS5
5. Camm AJ et al, Eur Heart J 2015; doi: 10.1093/eurheartj/ehv466
87
%
13
%
ROCKET AF1
rivaroxaban
52
%
48
%
ENGAGE AF4
edoxaban

27. 1 - Reconnaître qu'il s'agit d'une hémorragie grave imposant une réversion de
l'anticoagulation après analyse du rapport B/R.
Hémorragie grave = état de choc hémorragique ou avec défaillance d'organe ET
hémorragie dont la localisation met en jeu le pronostic vitale ou fonctionnel
2 - Doser (indirectement ou directement) l'activité anticoagulante dans le sang
- INR pour les AVK
- Dosage spécifique du médicament en cause pour les AOD
3 - Dans les cas où la vie du patient n'est pas immédiatement menacée, attendre le
résultat du dosage pour prendre une décision d’antagonisation de l'anticoagulant.
Inutile en effet d'injecter un antidote à un patient qui ne serait pas anticoagulé (Les
information sur les anticoagulants pris par le patient sont parfois incertaines et/ou le
patient n'observe pas toujours son traitement).
4 - Administrer l'antidote de l'anticoagulant (PPSB pour les AVK, idarucizumab pour le
dabigatran, Ac bloqueur pour les Anti-X)
L'antidote est disponible à la pharmacie => ordonnance
5 - Redoser l'activité anticoagulante après administration de l'antidote (timing du
prélèvement à voir).
Par ailleurs, utiliser, autant que nécessaire, les autres solutions pour juguler l'hémor-
ragie ou traiter ses conséquences (chirurgie, embolisation…).
Pareil qu’avec les AVK !!!

28. Am J Cardiovasc Drugs, 2013, Nov
The mean T for apixaban alone (13.4 h) decreased to 5 h when activated
charcoal was administered at 2 or 6 h post-dose

29. Le patient connaît
son traitement
Hémorragie aigue grave
NFS, TQ, TCA, Clairance créatinine (Cockroft)
Dosage spécifique
Le patient ne connaît pas
son traitement
Anti-Xa
Positive Négative
Dosage Dabigatran
Recommandations du GIHP
Antidote ?
Dosage des différents –xabans *
(sauf si notion de 1 ou 2 cp/J)
Les 3 dosages seront positifs puisque c’est la même technique de dosage de l’activité anti-Xa :
le taux le plus élevé sera considéré pour choisir la conduite à tenir

30. Hémorragie aigue dans un organe
critique (intracérébral, sous-dural,
oculaire) ou menaçant le pronostic vital
PPSB 50 UI/kg ou antidote spécifique
Hémorragie aigue grave hors cas
précédents:
• baisse de l’hémoglobine de plus de
2 g/dL,
• nécessité de transfuser le patient de
plus d’un concentré érythrocytaire,
• saignement retro-péritonéal.
[ADO ] £30-50 ng/ml ou TCA £ 1,2 et TP ³
80% : imputabilité faible
• Privilégier un geste hémostatique si
réalisable
• Ne pas antagoniser
[ADO] > 30ng/ml ou TCA>1,2 (isolé) ou
TP < 80% ou pas de geste hémostatique
réalisable : imputabilité forte
• Antagoniser : PPSB 25 à 50 UI/kg ou
antidote spécifique
Pas de solution dégradée pour l’APIXABAN et on applique les mêmes
propositions pour les résultats de dosage spécifique mais …

31. Idarucizumab
PRAXBIND®
• Anticorps monoclonal de souris anti-dabigatran
humanisé et réduit à sa fraction Fab
• Produit sur CHO
• Réversion immédiate des effets anticoagulants
du dabigatran par liaison entre l’Ac et le
dabigatran qui ne peut plus inhiber la thrombine

32. Geste vulnérant ou chirurgie urgent
Tests Spécifiques A défaut tests globaux CAT
[médicament] £ 30 ng/ml TCA £ 1,2 et TP ³ 80% Geste possible
30 < [médicament] £ 200
ng/ml
1,2 < TCA £ 1,5
ou TP < 80%
Attendre si possible jusqu'à 12h et refaire
un nouveau dosage spécifique
Si impossibilité de retarder le geste :
opérer et si saignement anormal
"antagoniser" (cf ci-après)
200 < [médicament] £ 400
ng/ml
TCA > 1,5
Attendre si possible 12h à 24h et refaire
un nouveau dosage spécifique
Si impossibilité d'attendre ce délai :
retarder le geste le plus possible puis
opérer et si saignement anormal
"antagoniser" (cf ci-après)
Si Pradaxa® et clairance de créatinine sur
Cockroft < 50 ml/min : discuter la dialyse
avant la chirurgie
[médicament] > 400 ng/ml Risque hémorragique majeur

34. • Efficacité démontrée des AOD dans 3 indications, étude en cours (SCA, K, …)
• Pas plus d’hémorragie dans la vraie vie que dans les études initiales
• Presque autant d’hémorragies digestives mais moins d’hémorragies intra
crâniennes !
• Il faut néanmoins rester prudents
– Respecter les AMM
– Surveiller la clairance de la créatinine (Cockroft) …
• Les nouveaux anticoagulants oraux modifient les tests classiques
d’hémostase Þ A RENSEIGNER +++
• Mais ces derniers ne permettent pas de faire la différence entre zone
thérapeutique et surdosage
• Ne pas abandonner les AVK chez les patients « stables »
• Penser (encore plus) à éduquer les patients
• La principale limite des AOD reste la compliance du patient
• La gestion de l’hémorragie : bien codifiée (maintenant)