FOLFIRINOX versus Gemcitabine   for Metastatic Pancreatic Cancer          PRODIGE 4/ACCORD 11               Conroy T, Dess...
Plan1.   Contexte2.   Matériels et méthodes3.   Caractéristiques des patients4.   Résultats5.   Discussion6.   Conclusion7...
Contexte (1)Problème de santé publique   Incidence annuelle : 7800 nouveaux cas par an en France   Survie globale à 5 an...
Contexte (2)   Gemcitabine-sels de platine > gemcitabine seul ?    > en survie globale seulement dans méta-analyse de 5 e...
Contexte (3)FOLFIRINOX (oxaliplatine + irinotecan + LV5FU2)   Essai de phase II - 46 patients-2000/2002- localement avanc...
Matériels et méthodes (1)Type d’étude   Phase II-III   Randomisée contrôlée multicentrique (15 puis 48 centres)   Entre...
Matériels et méthodes (2)Critères d’inclusion Age < 75 ans Adénocarcinome pancréatique confirmé histologiquement Métast...
Matériels et méthodes (3)Critères de jugement     Principal       Survie globale     Secondaires          Survie sans pro...
Matériels et méthodes (4)    N=171                    N=342  FOLFIRINOXoxaliplatine 85 mg/m²+ leucovorin 400              ...
Caractéristiques des patientsMoins de métas pulmonaires dans groupe FOLFIRINOX 19,4% vs 28,7 % (p=0,05)
Résultats en survie globale                       Médiane de survie                       11,1 mois vs 6,8 mois           ...
Résultats en survie sans progression                       Médiane de SSP                       6,4 mois vs 3,3 mois
Analyse de sous groupes (1)
Analyse de sous groupes (2)
Résultats des taux de réponse
Résultats des toxicités (grade 3-4) Recours G-CSF : 42,5 % Folfirinox vs 5,3% Gemcitabine
Résultats en Qualité de vie (QLQ-C30)   Pas de différence entre les groupes au début de l’étude   Chute de qualité de vi...
Résultats des secondes lignesImpact des chimiothérapies de 2ème ligne ?   46,8% dans FOLFIRINOX et 49,7% dans Gemcitabine...
Discussion (1)   Validité interne                       positif                                  limites•Essai randomisé, ...
Discussion (2)    Pertinence clinique                  positif                                    limites                 ...
Conclusion    FOLFIRINOX « is an option » en 1ère     ligne chez les patients ayant un     adénocarcinome du pancréas mét...
Perspectives   FOLFIRINOX en néoadjuvant pour localement avancés ?             • Phase II =48% R0                   Vasil...
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Folfirinox versus gemcitabine 2003

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  • Ddd
  • Moins de métas pulmonaires dans groupe FOLFIRINOX 19,4 vs 28,7 % ; P=0.05
  • Deces toxiques : gemcutabine=cardiac decompensation folfirinox= neutropenie febrile. Filgrastim non recommandé en prevention primaire , mais a pu etre donné selon le niveau de risque .
  • The EORTC QLQ-C30 evaluate five function scales (physical, role, cognitive, emotional and social), nine symptom scales (fatigue, pain, nausea and vomiting, dyspnea, loss of appetite, insomnia, constipation diarrhea and financial difficulties) and the global health status/QoL scale by a score ranging from 0 to 100 through 30 questions.
  • Chez des patients selectionnés avec une bonne gestion des effets secondaires ! !
  • Une chirurgie complète secondaire R0 a ainsi été réalisée chez 11 (48%) L’étude de E. Vasile  et coll.  était une phase II La survie sans progression à 1 an était de 23% (FIRGEM) et 11% (GEM), respectivement vs 17 et 5 % dans folfirinox De même l’association AC anti-IGF-R1 à la gemcitabine pourrait se révéler intéressante notamment si des biomarqueurs prédictifs pouvaient être mis en évidence ( R. Shroff, 0-004 TH-302 (cytotoxique ciblant spécifiquement ce compartiment de la tumeur)  à la gemcitabine face à la gemcitabine seule: essai de phase 2 interessant en sg et survie sans progression , a confirmer par essai de phase 3 . L’utilisation d’erlotinib en monothérapie en seconde ligne pourrait trouver une place chez les patients présentant une surexpression de l’amphiréguline qui est donc candidat au titre de facteur prédictif de cette drogue (M. Ducreux, 0-007)
  • Folfirinox versus gemcitabine 2003

    1. 1. FOLFIRINOX versus Gemcitabine for Metastatic Pancreatic Cancer PRODIGE 4/ACCORD 11 Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al. N Engl J Med 2011 May 12;364:1817-25.Journées DES Hépato-gastroentérologie 12 et 13 octobre 2012 Dijon Fredérick MORYOUSSEF
    2. 2. Plan1. Contexte2. Matériels et méthodes3. Caractéristiques des patients4. Résultats5. Discussion6. Conclusion7. Perspectives
    3. 3. Contexte (1)Problème de santé publique Incidence annuelle : 7800 nouveaux cas par an en France Survie globale à 5 ans = 6% Cancer résécable chez 20 % des patients Gemcitabine = CT de référence si localement avancé ou M+ Gemcitabine > 5FU (126 patients) - sur BC= douleur, PS, poids : 24% vs 5% (p<0,0022) - sur médiane de survie globale: 5,7 vs 4,4 mois (p=0,0025) Burris HA III, et al. J Clin Oncol 1997
    4. 4. Contexte (2) Gemcitabine-sels de platine > gemcitabine seul ? > en survie globale seulement dans méta-analyse de 5 essais Heinemann V et al. J Clin Oncol 2006 Gemcitabine-erlotinib > gemcitabine seul ? > en médiane de survie globale avec HR=0,82;p=0,04 mais 6,24 vs 5,91 mois (= gain 0,33 mois) AMM mais non remboursé en France Moore MJ, et al. J Clin Oncol 2007
    5. 5. Contexte (3)FOLFIRINOX (oxaliplatine + irinotecan + LV5FU2) Essai de phase II - 46 patients-2000/2002- localement avancés et M+ Taux de réponse = 26% ; IC 95% [13%-39%] Survie globale médiane = 8,2 mois ;IC 95% [8,1%-14,4%] Toxicités acceptables = 52% de neutropénies de grade 3 ou 4 Amélioration globale de l’indice de qualité de vie Conroy T et al. J Clin Oncol 2005
    6. 6. Matériels et méthodes (1)Type d’étude Phase II-III Randomisée contrôlée multicentrique (15 puis 48 centres) Entre décembre 2005 et octobre 2009 Analyse en intention de traiter Stratifiée  centre  score OMS  localisation de la tumeur
    7. 7. Matériels et méthodes (2)Critères d’inclusion Age < 75 ans Adénocarcinome pancréatique confirmé histologiquement Métastases mesurables Pas de chimiothérapie préalable Indice de performance (ECOG) = 0 ou 1 Fonction hépatique correcte (Bilirubine < 1,5 N) Fonction rénale correcte Fonction hématologique correcte Consentement éclairé écrit
    8. 8. Matériels et méthodes (3)Critères de jugement Principal Survie globale Secondaires  Survie sans progression  Réponse tumorale (critères RECIST)  Tolérance  Qualité de vie (EORTC QLQ-C30)Hypothèse statistique pour amélioration de la SG médiane de 7 à 10 mois (HR = 0,70) 360 patients pour 250 évènements puissance de 80% - test log rank α = 0,05 arrêt précoce car objectif atteint (192)
    9. 9. Matériels et méthodes (4) N=171 N=342 FOLFIRINOXoxaliplatine 85 mg/m²+ leucovorin 400 N=171mg/m² Gemcitabine+ irinotecan 180 1000 mg/m²/ semmg/m² +5-FU bolus 400 R pendant 7 sem/8 puis 3 sem/ 4mg/m²+ 5-FU en perfusion Schéma de Burriscontinu 2 400 mg/m²pendant 46 heures Toutes les 2 Traitement de 6 mois semaines TDM tous les 2 mois
    10. 10. Caractéristiques des patientsMoins de métas pulmonaires dans groupe FOLFIRINOX 19,4% vs 28,7 % (p=0,05)
    11. 11. Résultats en survie globale Médiane de survie 11,1 mois vs 6,8 mois Survie à 1 an 48,4% vs 20,6%
    12. 12. Résultats en survie sans progression Médiane de SSP 6,4 mois vs 3,3 mois
    13. 13. Analyse de sous groupes (1)
    14. 14. Analyse de sous groupes (2)
    15. 15. Résultats des taux de réponse
    16. 16. Résultats des toxicités (grade 3-4) Recours G-CSF : 42,5 % Folfirinox vs 5,3% Gemcitabine
    17. 17. Résultats en Qualité de vie (QLQ-C30) Pas de différence entre les groupes au début de l’étude Chute de qualité de vie retardée par FOLFIRINOX A 6 Mois: 31 % FOLFIRINOX vs 66 % Gemcitabine HR=0,47; p<0,001 Conroy et al. Sous presse J Clin Oncol
    18. 18. Résultats des secondes lignesImpact des chimiothérapies de 2ème ligne ? 46,8% dans FOLFIRINOX et 49,7% dans Gemcitabine FOLFIRINOX :  Gemcitabine : 82,5% Gemcitabine :  FOLFOX : 49,7%  GEMOX : 18%  5 FU-Cisplatine :16,5% Survie à partir de seconde ligne: 4,4 mois dans chaque bras
    19. 19. Discussion (1) Validité interne positif limites•Essai randomisé, contrôlé, multicentrique, surnombreux patients• Définition claire de la population • Biais de mesure : pas de•NSN calculé traitement en aveugle•CJP pertinent•Analyse en fin d’essai sur tout les patients•Significatif : P<0,0001• ITT avec seulement 4perdus de vue dans groupe FOLFIRINOX
    20. 20. Discussion (2) Pertinence clinique positif limites Biais de sélection : échantillon représentatif?• Résultat significatif • Bon état général et métastases ?• Pertinence clinique/médiane de survie • 38% avec atteinte de la tête/pratique • 14% avec stent biliaire/angioch mat / fort taux de neutropénies et neutrop fébrile • Centres spécialisés/gestion des accidents Bénéfices-risques : 4,3 mois de survie•Facteur de croissance en • 52% neutropénies grade 3/4 prévention primaire • 5,4% fébriles•Qualité de vie favorable •Toxicités + importantes/taux d’hospitalisation ?
    21. 21. Conclusion FOLFIRINOX « is an option » en 1ère ligne chez les patients ayant un adénocarcinome du pancréas métastatique - si état général OMS 0 ou 1 - si taux de bilirubine < 1,5 N - si moins de 75 ans FOLFIRINOX « est le standard » du TNCD 2011 niveau de preuve A
    22. 22. Perspectives FOLFIRINOX en néoadjuvant pour localement avancés ? • Phase II =48% R0 Vasile et al. ESMO 2012 FOLFIRINOX en adjuvant : PRODIGE 24 – ACCORD 24 Traitement séquentiel ? pause thérapeutique ? Les challengers ? • Phase II:FOLFOX Ghosn M Am J Clin Oncol. 2007 • Phase II FIRGEM: FOLFIRI/gemcitabine vs gemcitabine Trouilloud et al. ESMO 2012 Biomarqueurs prédictifs pharmaco-génétiques/génomiques . hENT-1 / dCK/ CDA
    23. 23. Merci de votre attention ! Festival Elektricity En ligue 1

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