1. E uropean E uropéenne
F ellowship de F ormation
for P harmacists Pour les P harmaciens
Les Anticoagulants :
de l’héparine standard aux
nouveaux anticoagulants oraux
Diaporama E.F.P. destiné à
ses membres pour support
de formations /
interventions
Auteur pour l’E.F.P.: Dr. Laurence Réal, CH de Cambrai
06/19/12 1

2. Le risque thrombotique
• 63% des épisodes thromboemboliques (TE) sont
observés pendant l’hospitalisation = nosocomiale ++
+
• Asymptomatique le plus souvent
• Pic au 5ème ou 6ème jour si post intervention
chirurgicale : le début de la prophylaxie doit être
proche de l’intervention
• Chirurgie orthopédique sans traitement = 50 à 60 %
de risque d’évènements thromboemboliques
06/19/12 2

3. Il faut distinguer…
• Thromboses artérielles (athérosclérose)
– Infarctus du myocarde
– Accident ischémique cérébral
– Thrombose artérielle des membres
• Thromboses veineuses (TV)
– TV Profondes (TVP)
– TV Superficielles
– Embolie pulmonaire
– Autres localisation : veines rénales, cérébrales….
06/19/12 3

4. Des facteurs de risque
différents
• Thromboses artérielles • Thromboses veineuses
– Tabac – Âge
– HTA – Gpe sanguin non O
– Diabète – Intervention chirurgicale
– Anomalies lipidiques (ortho = 50%)
– Augmentation du – Immobilisation prolongée
fibrinogène (plâtre, alitement, long
= altération parois voyage en voiture, car,
artérielles avion)
(athérosclérose) – Contraception orale
– Grossesse
– Tt hormonal de la
ménopause
– Anomalie sanguine
06/19/12 4

5. Définitions
• TVP et thromboses veineuses superficielles
• Embolie pulmonaire
• MTEV
• Thrombose artérielle : rappel
06/19/12 5

6. Cascade de la
coagulation
06/19/12 6

7. Cascade de la
coagulation
06/19/12 7

8. Anticoagulants sur le
marché
• Héparine standard : non fractionnée
• HBPM
• AVK
• Hirudines
• Héparinoïdes
• Fondaparinux
• Rivaroxaban
• Dabigatran Etaxilate
06/19/12 8

9. Chronologie
1950 1960 1980 2002 2008
HNF AVK HBPM Fondaparinux Rivaroxaban
Dabigatran
06/19/12 9

10. Héparines Non
Fractionnées
• Pentasaccharide extraits de poumon de bœuf ou
d’intestin de porc
• Mélange de chaînes de différents PM
• Mécanisme d’action (FIIa, FXa)
• Inactivation digestive = voie parenterale
• Utilisables dans l’insuffisance rénale
06/19/12 10

11. Héparine sodique
(Choay®)
• IV
• Action immédiate, durée d’action = 3h, SAP
• Posologie dépend de l’indication (MTEV, SCA, curatif,
préventif…)
• Surveillance
– TCA : 2 à 3 fois le temps du témoin, 4 à 6h après le début de la
perf, après chaque changement de poso et ua minimum une fois
par 24h
– Héparinémie : 0.3 à 0.6 UI/ml
– Plaquettes : 2 fois par semaine
06/19/12 11

12. Héparine calcique
(calciparine®)
• Voie SC
• Biodisponibilité de 30 %
• Seringues pré remplies et ampoules: 2500 UI/ml
• Tt curatif (après éventuel bolus par voie IV) =
500UI/kg/j en 2 à 3 inj
• Tt préventif = 150UI/kg/j en 2 à 3 inj
06/19/12 12

13. Héparine calcique
(calciparine®)
• Curatif : surveillance biologique (4ème heure si
inj /8h, 6ème heure si inj /12h)
• Préventif : pas de surveillance biologique
sauf surveillance des plaquettes si + de 6
jours
06/19/12 13

14. Héparines Non
Fractionnées
• Antidote = sulfate de protamine, 1 mg en IVL
neutralise 100 UI d’héparine
• Effets indésirables :
– Risque hémorragique
– TIH
– Eruption cutanée
– Hyper K
– Augmentation des transa
– Ostéoporose si tt prolongé
– Risque hématome au point d’inj si thrombopénie < 50 000/µl
– Rares résistances cliniques ou biologiques
06/19/12 14

15. Héparines Non
Fractionnées
• Interactions médicamenteuses
– CI : IM, pct, inj intraarticulaire, inj intraartérielle
– AD : AINS, aspirine et salicylés, clopidogrel,
ticlopidine
– PE : AVK, corticoïdes
06/19/12 15

16. Héparines de Bas Poids
Moléculaire
• Origine porcine
• Mélange de chaînes courtes de différents PM
• Action anti Xa et un peu anti IIa
• Délai d’action rapide :
RCP : Débuter HBPM 2 à 4h avant l’intervention si
risque moyen, 12h avant l’intervention si risque
élevé.
Chest 2008 : chir ortho majeure : avant ou après
intervention
06/19/12 16

17. Héparines de Bas Poids
Moléculaire
• SC
• T1/2 longue : 1 à 2 inj par jour selon
molécule
• Élimination rénale stricte : CI si ClCr < 30 ml/
mn
• Poso diminuée si IR….
06/19/12 17

18. Posologies HBPM (MTEV)
HBPM Préventif Curatif
Lovenox® (enoxaparine) 0.2 à 0.4 ml 0.6 à 1ml
1 fois par jour 2 fois par jour
Fraxiparine® (nadroparine) De 2850 UI/j à 57 UI/kg/j 85 UI 2 fois par jour
Fragmine® (daltéparine) 2500 à 5000 UI/j 100 UI/kg 2 fois par jour
Innohep® (tinzaparine) 2500 à 5000 UI/j 175 UI/kg/j en 1 inj/j
Fraxodi® (nadroparine) 171 UI/kg/j en 1 inj
06/19/12 18

19. Posologies HBPM (MTEV)
• Différentes posologies selon le risque thrombotique
• Différentes indications selon l’HBPM (cf doc
AFSSAPS)
• Flou artistique dans l’embolie pulmonaire
• Surveillance =
– dosage antiXa (2ème jour, 4 à 6h après inj; 0.5 à 1 unité anti-
Xa/ml de plasma) si IR modérée, hémorragie inexpliquée,
poids extrêmes
– Surveillance plaquettaire bihebdomadaire
06/19/12 19

20. HBPM : effets secondaires
• Risque hémorragique
• TIH (risque diminué par rapport à HNF)
• Réaction allergique
• Hématome au point d’injection
• Réaction allergique au point d’injection
• Surdosage : antidote : Sulfate de protamine
1mg IVL neutralise 1 mg d’énoxaparine
06/19/12 20

21. HBPM : interactions
médicamenteuses
• Idem que HNF
06/19/12 21

22. TIH : Thrombopénie liée à
l’héparine
• Type 1 : bénigne, précoce, réversible sans arrêt
du traitement
• TIH = Type 2 : chute de 40% des plaquettes
et/ou thromboses artérielles et/ou veineuses
• Gravité +++ : décès, amputation
06/19/12 22

23. TIH : Diagnostic
points 2 1 0
Diminution supérieure à 50% Diminution de moins de 30%
Diminution de 30 à 50% de la
de la numération plaquettaire de la numération plaquettaire
Thrombopénie ou plaquettes entre 20 et 100
numération plaquettaire ou
plaquettes entre 10 et 19 G/l
ou plaquettes inférieures à 10
G/l G/l
Thrombopénie survenue dans Thrombopénie survenue dans
les 5 à 10 jours après le début les 5 premiers jours de
du traitement par héparine ou Thrombopénie survenue après traitement par héparine mais
Timing de survenue de au 1er jour s’il existe un le 10ème jour de traitement par sans sensibilisation préalable
la thrombopénie traitement antérieur par héparine par une héparinothérapie
héparine dans les 100 jours récente (c’est à dire dans les
précédents 100 jours précédents)
Thrombose récidivante ou en
Nouvelle thrombose aggravation
Thromboses ou autres Nécrose cutanée Réaction Lésions cutanées
Pas de complication
thrombotique
complications systémique après bolus IV érythémateuses
Thrombose suspectée
AuTre cause de la
thrombopénie Pas d’autre cause évidente Autre cause possible Autre cause effective
(médicaments…)
Probabilité :
Forte : score 6 à 8, Moyenne : score 4 à 5, Faible : score 0 à 3
06/19/12 23

24. TIH : Conduite à tenir
• Arrêt héparine
• Substitution par danaparoïde sodique à dose
curative (très faible risque de réaction croisée avec
l’héparine)
• Diagnostic de certitude : test d’agrégation
plaquettaire
• Si confirmé : plus jamais d’héparine !!! (attention aux
héparines de rinçage)
06/19/12 24

25. Danaparoïde Sodique :
Orgaran®
Posologie préventive
Orgaran® à dose préventive si antécédents de TIH (absence de thrombose)
Poids < 90kg 750U Toutes les 12h en SC
Poids > 90kg 1250 U Toutes les 12h en SC
Activité anti-Xa inutile sauf en cas d’ insuffisance rénale,
d’obésité ou de petit poids (<50 kg)
Remarque :
L’absence de thrombose doit être prouvée par tous les moyens possibles,
elle est assez rare.
Dans le doute, en cas de TIH aigüe, utiliser une dose curative.
06/19/12 25

26. Danaparoïde Sodique :
Orgaran®
Posologie préventive
Orgaran® à dose curative en cas de thrombose
-BOLUS Poids < 55 kg 1250 UI en IV
(Indispensable) Poids 55 –90 kg 2500 UI en IV
IV directe Poids > 90 kg 3750 UI en IV
-ENTRETIEN IV : (de préférence si risque élevé de thrombose
et surpoids)
400 U/heure pendant 4h
SC : (toutes les 12h au niveau de
puis 300U/heure pendant 4h puis 150 à
2 sites d’inj distincts)
200U/heure
<55kg : 1500 UI 2 inj/j
Pour IDE : SAP de 4h maximum (pas de
55-90kg : 2000 UI 2 inj/j
conservateurs)
>90kg : 1750 UI 3inj/j
Calcul volume : produit en croix : 1,28 ml pour la
première SAP, 0,96 ml pour la seconde, 0,48 à
0.64ml ensuite
-Phase d’entretien : 0.5 à 0.8UI/ml
Mesure anti-Xa au 2ème jour de
-Si anti Xa incorrect : faire varier dose de 50U/h
-SURVEILLANCE : traitement, 4h après l’injection.
et recontrôler
dosage anti-Xa 0.5 à 0.8 UI/ml
-Si le patient en TIH aigue est hémorragique :
0.3 à 0.4 si hémorragique
valeur cible antiXa = 0,3- 0,4 UI/ml
06/19/12 26

27. Danaparoïde Sodique :
Orgaran®
relais par AVK
• Dès que possible mais pas avant que la TIH soit maîtrisée (risque de
gangrène veineuse et de nécrose cutanée) et la numération plaquettaire
corrigée (> 150G/l).
• Débuter les AVK, progressivement sans dose de charge, en maintenant le
traitement de substitution. Utilisés isolément, les AVK majoreraient le
risque de thrombose et de nécrose cutanée.
• Maintien de l’association Orgaran® + AVK jusqu’à l’obtention d’un INR
satisfaisant : (2 à 3 le plus souvent) deux jours de suite, puis arrêt de
l’Orgaran®.
06/19/12 27

28. HIRUDINES : indications
• Angiox® : bevalirudine
– Intervention coronaire percutanée
• Revasc® : desirudine
– Prévention TVP en chir ortho
• Refludan® : lepirudine et Argatroban (ATU)
– Prévention et tt des thromboses pendant TIH (2ème intention si
pas d’orgaran)
06/19/12 28

29. HIRUDINES
• Inhibiteur direct de la thrombine (Anti IIa)
• Demie-vie courte
• Pas de risque de réaction croisée avec l’héparine
• Risque hémorragique ++++++++
• Pas d’antidote
• Maniement très difficile
• Relais par AVK sont très très délicats à réaliser
06/19/12 29

30. Refludan® posologie
0,05 mg/kg/heure en IV (pas de bolus car risque
POSOLOGIE
d’hémorragies)
Adapter les doses selon le TCA
SURVEILLANCE
(2 fois le témoin)
Attention : Risque hémorragique majoré en cas d’insufisance rénale, d’obésité ou
de petit poids car les posologies indiquées dans l’AMM sont souvent excessives
S’il existe un allongement du TCA préexistant, ne pas surveiller par le TCA : utiliser
le temps d’écarine.
Relais par les AVK
Relais du Refludan® par les AVK est délicat étant donné le risque hémorragique
de l’association Refludan® + AVK. Il est recommandé de diminuer
progressivement
les doses de Refludan® jusqu’à obtenir un TCA à 1,5 fois le temps du témoin.
Associer ensuite les AVK et arrêter le Refludan® dès que l’INR atteint 2, 5.
06/19/12 30

31. ANTIVITAMINES K (AVK)
(1)
• La vitamine K est nécessaire à la synthèse des
facteurs PPSB (II, VII, IX, X), protéine C et S
• Sintrom® Minisintrom® acénocoumarol
• Previscan® fluindione
• Coumadine® warfarine
06/19/12 31

32. ANTIVITAMINES K (AVK)
(2)
• Relais par AVK : débute entre le 1er et le 3ème jour du tt
anticoagulant car délai avant l’apparition de l’activité
• Arrêt de l’autre tt anticoagulant quand 2 INR espacés de 24h
sont supérieurs au minimum de la cible
• Posologie très variable
• Pas de dose de charge
• Le soir pour raison pratique
• Per Os : le point fort
06/19/12 32

33. ANTIVITAMINES K (AVK)
(3)
• Marge thérapeutique étroite
• Antidote = PPSB Kaskadil® (+ vit K)
• Surveillance biologie par INR (1er après 2ème
prise)
• Cible différente selon indication
06/19/12 33

34. ANTIVITAMINES K (AVK) :
Interactions
Médicamenteuses
• Règle d’or = si + ou – un médicament : contrôle de
l’INR
• Très très nombreuses IM
• Potentialisation : aspirine et AINS, azolés,
sulfamides
• Inhibition : antiépileptiques, cholestyramine, laxatifs
• CI : aspirine + AINS forte dose, miconazole,
millepertuis, IM, pct, intraartérielle et artic
06/19/12 34

35. ANTIVITAMINES K (AVK) :
Interactions avec
l’alimentation
• Attention aux aliments riche en Vit K : choux,
brocolis, avocats
• Pas de terrorisme alimentaire : alimentation
équilibrée
06/19/12 35

36. ANTIVITAMINES K
(AVK) :Éducation
Thérapeutique
• Définition
• Carnet de surveillance
• Observance
• Reconnaissance des signes d’alarmes
• Respect des IM
• Diététique
• Grossesse
06/19/12 36

37. ANTIVITAMINES K (AVK) :
effets secondaires
• Risque hémorragique +++ :
– 1ère cause d’hospitalisation pour accidents
iatrogènes
– Hémorragie SNC : complications les plus graves
• 30% de DC
• 18% de séquelles neuro
• INR > zone thérapeutique dans 62% des cas
06/19/12 37

38. Recommandations de l’HAS
• Avril 2008
• Prise en charge
– Surdosage en AVK
– Situation à risque hémorragique
– Accident hémorragique
• Chez patients traités par AVK
• En ville et en milieu hospitalier
06/19/12 38

39. Surdosage AVK
asymptomatique
• Prise en charge ambulatoire (selon contexte social et
médical)
• Selon INR cible et INR mesuré
→ Saut de prise ou arrêt AVK +/- administration de vit K à
dose +/- importante
• Recherche de la cause du surdosage
06/19/12 39

40. Hémorragies spontanées ou
traumatiques
• Évaluation de la gravité de l’hémorragie (selon critères
définis)
• Mesure de l’INR en urgence + Recherche de la cause +
Hospitalisation si grave ou non contrôlée + selon
contexte médico-social
• Sans attendre résultats de l’INR : arrêt AVK + vit K +
PPSB (1ml/kg) + TT hémorragie (correction
hypovolémie +/- transfusion de culots….)
• Objectif = INR < 1.5
06/19/12 40

41. Chirurgie ou actes invasifs
• Pas d’arrêt des AVK s’il s’agit d’acte avec saignements
peu fréquents, faible intensité, aisément contrôlés
• Sinon, arrêt AVK + relais héparine si programmé
• Arrêt AVK + antagonisation si urgent
• Objectif INR < 1.5
06/19/12 41

42. FONDAPARINUX : Arixtra®
• Pentasaccharide : plus petite séquence permettant
liaison à AT
• Inhibiteur séléctif du Facteur Xa
• Efficacité et tolérance = HBPM mais n’induirait pas
de TIH donc pas de surveillance plaquettaire
• Mais non indiqué dans la TIH ! (Orgaran®)
• Surveillance possible : dosage anti Xa en précisant
au labo que c’est pour de l’arixtra
06/19/12 42

43. FONDAPARINUX : Arixtra®
• Posologie :
– 2.5 mg en préventif
– 5 à 10 mg en curatif en fct du poids
• 1 inj/j
• SC
• Seringues préremplies
• Chir : 1ère inj 6 à 8h après l’intervention ou le lendemain
(chest 2008)
06/19/12 43

44. FONDAPARINUX : Arixtra®
• Mise en garde de l’AFSSAPS : utilisation chez p.
âgées avec IR
• Dosage 1.5 mg ????
• CI si IR sévère (<30ml/mn)
06/19/12 44

45. Traitement curatif de la
MTEV chez les patients
atteints de cancer - 2008
• 10 premiers jours : tte molécule est utilisable
• Puis HBPM (3 mois mini, 6 mois optimal)
– Daltéparine 200UI/kg 1 fois/j pdt 1mois puis 150UI/kg 1 fois/
j
– Tinzaparine 175UI/kg 1 fois par jour
– Enoxaparine 150 UI/kg 1 fois par jour
• IR : HNF puis relais par AVK
06/19/12 45

46. Traitement curatif de la
MTEV chez les patients
atteints de cancer - 2008
• Arrêt possible après 6 mois si 1er ETEV (événement
intercurrant), si pas de maladie cancéreuse en
progression, ou en cours de tt complémentaire
(chimio ou hormonothérapie)
• Si cancer présent ou traité, au-delà de 6 mois, tt doit
être poursuivi : choix entre HBPM et AVK dépend
bénéfice/risque et acceptabilité
06/19/12 46

47. Les petits 2 nouveaux !!!!
• Xarelto® rivaroxaban
• Pradaxa® dabigatran etaxilate
06/19/12 47

48. Efficacité de la
100
prophylaxie
pharmacologique
fréquence de TVP asymptomatiques
80
en chirurgie orthopédique
60 Warfarine
40
47% HNF
HBPM
20 43%
Fondaparinux
27.8%
Mieux?
12.5%
06/19/12 48

49. Xarelto® rivaroxaban
• Inh sélectif facteur Xa (forme liée et libre)
• Etudes RECORD
• Per os
• 1cp 10 mg /j
• 1ère prise 6 à 10h après intervention chir
06/19/12 49

50. Xarelto® rivaroxaban
• F = 80 à 100%,
• Tmax = 2 à 4h (efficacité rapide : pas de relai, CAT si
vomissement)
• T1/2 = 7 à 11h (Qté 0 au bout de 16h)
• Forte liaison protéine plasmatique, pas dialysable à priori
• Cinétique linéaire, Relation effet/dose
• Marge thérapeutique confortable
06/19/12 50

51. Xarelto® rivaroxaban
• CI :
– Hémorragies actives
– Femmes enceintes et allaitantes
– Maladie hépatiques avec coagulopathie et risque de
saignement
• Surdosage : essayer FVII activé comme pour
fondaparinux
• Déconseillée : IR <15 ml/mn ; <18 ans
• PE : cirrhose (child pugh B) ; IR <30 ml/mn
06/19/12 51

52. Xarelto® rivaroxaban
• IM avec inibiteurs du cyt 3 A4 (azolés, IP)
• PE avec AINS, antiagrégants plaquettaires
• Pas d’adaptation de dose pour population fragiles
– pers âgées
– poids extrêmes
– IR légère à modérée
– IH légère à modérée
06/19/12 52

53. Xarelto® rivaroxaban
• Pas de surveillance biologique en routine
– reco à venir en 2010
– TP sans doute ?
• Pas d’interaction avec alimentation
• Indication = prévention des ETEV après PTH et PTG
programmées,
– étude de supériorité vs enoxaparine (métaanalyse, critère ppal =
TVP sympto et DC)
– sans augmentation significative du risque hémorragique
06/19/12 53

54. Xarelto® rivaroxaban
• Effets secondaires :
– Risque hémorragique
– Nausées
– Élévation transa
– anémie
• Prix : 0.95 euros/j (6.3 à 7.2 euros en ville)
– pas de surveillance plaquettaire
– pas d ’IDE à domicile
06/19/12 54

55. Xarelto® rivaroxaban
• Etudes ++ en cours
– prévention MTEV
– Tt MTEV
– prevention AVC chez patient avec fibrillation atriale
– prévention secondaire SCA
• A venir : apixaban (élimination + biliaire que
rivaroxaban)
• Pb de l ’observance
• Pb du cathéter péridural
06/19/12 55

56. Pradaxa® dabigatran
etaxilate
• Prodrogue double (forme active = dabigatran)
• Inhibiteur direct du F II a (compétitive et réversible)
• Libre et liée au fibrinogène
• Per os
• 75 ou 110 mg
• 1 seule prise de 2 cpés par jour (dans indications actuelles).
• Prix par jour = 0.95/j (5.4 à 6.2 euros en ville)
– pas de surveillance plaquettaire
– pas d ’IDE à domicile
06/19/12 56

57. Pradaxa® dabigatran
etaxilate
• 110mg (ou 75 mg) à J1, 1 à 4h après intervention
chirurgicale, 220mg d ’emblée si 24h après
intervention
• Tmax : 0.5 à 2h ;
• T1/2 : 7 à 17h ;
• F = 6.5 à 7.5%
• Action rapide et prédictible, cinétique linéaire
• Élimination rénale (80%)
• Pas d’IM avec cyt P 450
06/19/12 57

58. Pradaxa® dabigatran
etaxilate
• Pas de toxicité hépatique connue à ce jour
(ximélagatran)
• Pas de surveillance biologique (en cas de surdosage, ou
chir urgente : pas de dosage de la qté de médicament dans le sang,
pas d ’évaluation de la compétence de coag)
• CI :
– quinidine,
– IR sévère,
– IH sévère
06/19/12 58

59. Pradaxa® dabigatran
etaxilate
• Adaptation poso = point fort !!!
– diminution de poso à 150 mg chez
• IR modérée (20 à 50 ml/mn)
• + de 75 ans
reco dans l ’AMM européenne : 1ère fois
• certaines asso médicamenteuses (amiodarone)
• en fct motilité gastrique notamment en post opératoire
immédiat
• poids faibles
06/19/12 59

60. Pradaxa® dabigatran
etaxilate
• Profil efficacité/tolérance très intéressant
– patient à risque :150mg = efficacité = énoxaparine avec
profil de saignement + favorable
– sinon : 220 mg = efficacité > enoxaparine avec profil de
saignement = enoxaparine
– en global : non infériorité sur ETE majeurs, tolérance
équivalente
06/19/12 60

61. Pradaxa® dabigatran
etaxilate
• Etudes ++ en cours (plus avancées que rivaroxaban)
– prévention MTEV
– tt MTEV
– prévention AVC et embolies systémiques chez patient avec
fibrillation atriale (110 mg *2 : efficacité = AVK; 150 mg *2 :
efficacité > AVK)
– prévention secondaire SCA
06/19/12 61

62. Pradaxa® dabigatran
etaxilate
• 2 schémas pour une même indication
– intérêt théorique mais
– attention aux confusions
06/19/12 62

63. Conclusion
Antithrombotiques
• Nouveaux anticoagulants se rapprochent de
l’anticoagulant idéal
• Manque de recul
• Place dans la stratégie théra ?
• Manque antidote
• Doute sur l’asso aux antiagrégants
• Chemin des antithrombotiques
• Perspectives : du « sur mesure » !!!!
• Rappel : importance de l’observance
06/19/12 63

64. Diaporamas E.F.P.
• L’E.F.P. élabore et met à disposition de ses membres premium des
diaporamas destinés à servir de support pour la réalisation de
présentations ou de sessions de formation.
• Le contenu de ces diaporamas reste la propriété intellectuelle de
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