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Anticoagulants (1)

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Anticoagulants (1)

  1. 1. E uropean E uropéenne F ellowship de F ormation for P harmacists Pour les P harmaciens Les Anticoagulants : de l’héparine standard aux nouveaux anticoagulants oraux Diaporama E.F.P. destiné à ses membres pour support de formations / interventions Auteur pour l’E.F.P.: Dr. Laurence Réal, CH de Cambrai06/19/12 1
  2. 2. Le risque thrombotique • 63% des épisodes thromboemboliques (TE) sont observés pendant l’hospitalisation = nosocomiale ++ + • Asymptomatique le plus souvent • Pic au 5ème ou 6ème jour si post intervention chirurgicale : le début de la prophylaxie doit être proche de l’intervention • Chirurgie orthopédique sans traitement = 50 à 60 % de risque d’évènements thromboemboliques06/19/12 2
  3. 3. Il faut distinguer… • Thromboses artérielles (athérosclérose) – Infarctus du myocarde – Accident ischémique cérébral – Thrombose artérielle des membres • Thromboses veineuses (TV) – TV Profondes (TVP) – TV Superficielles – Embolie pulmonaire – Autres localisation : veines rénales, cérébrales….06/19/12 3
  4. 4. Des facteurs de risque différents• Thromboses artérielles • Thromboses veineuses – Tabac – Âge – HTA – Gpe sanguin non O – Diabète – Intervention chirurgicale – Anomalies lipidiques (ortho = 50%) – Augmentation du – Immobilisation prolongée fibrinogène (plâtre, alitement, long = altération parois voyage en voiture, car, artérielles avion) (athérosclérose) – Contraception orale – Grossesse – Tt hormonal de la ménopause – Anomalie sanguine06/19/12 4
  5. 5. Définitions • TVP et thromboses veineuses superficielles • Embolie pulmonaire • MTEV • Thrombose artérielle : rappel06/19/12 5
  6. 6. Cascade de la coagulation06/19/12 6
  7. 7. Cascade de la coagulation06/19/12 7
  8. 8. Anticoagulants sur le marché • Héparine standard : non fractionnée • HBPM • AVK • Hirudines • Héparinoïdes • Fondaparinux • Rivaroxaban • Dabigatran Etaxilate06/19/12 8
  9. 9. Chronologie 1950 1960 1980 2002 2008 HNF AVK HBPM Fondaparinux Rivaroxaban Dabigatran06/19/12 9
  10. 10. Héparines Non Fractionnées • Pentasaccharide extraits de poumon de bœuf ou d’intestin de porc • Mélange de chaînes de différents PM • Mécanisme d’action (FIIa, FXa) • Inactivation digestive = voie parenterale • Utilisables dans l’insuffisance rénale06/19/12 10
  11. 11. Héparine sodique (Choay®) • IV • Action immédiate, durée d’action = 3h, SAP • Posologie dépend de l’indication (MTEV, SCA, curatif, préventif…) • Surveillance – TCA : 2 à 3 fois le temps du témoin, 4 à 6h après le début de la perf, après chaque changement de poso et ua minimum une fois par 24h – Héparinémie : 0.3 à 0.6 UI/ml – Plaquettes : 2 fois par semaine06/19/12 11
  12. 12. Héparine calcique (calciparine®)• Voie SC• Biodisponibilité de 30 %• Seringues pré remplies et ampoules: 2500 UI/ml• Tt curatif (après éventuel bolus par voie IV) = 500UI/kg/j en 2 à 3 inj• Tt préventif = 150UI/kg/j en 2 à 3 inj06/19/12 12
  13. 13. Héparine calcique (calciparine®)• Curatif : surveillance biologique (4ème heure si inj /8h, 6ème heure si inj /12h)• Préventif : pas de surveillance biologique sauf surveillance des plaquettes si + de 6 jours06/19/12 13
  14. 14. Héparines Non Fractionnées • Antidote = sulfate de protamine, 1 mg en IVL neutralise 100 UI d’héparine • Effets indésirables : – Risque hémorragique – TIH – Eruption cutanée – Hyper K – Augmentation des transa – Ostéoporose si tt prolongé – Risque hématome au point d’inj si thrombopénie < 50 000/µl – Rares résistances cliniques ou biologiques06/19/12 14
  15. 15. Héparines Non Fractionnées • Interactions médicamenteuses – CI : IM, pct, inj intraarticulaire, inj intraartérielle – AD : AINS, aspirine et salicylés, clopidogrel, ticlopidine – PE : AVK, corticoïdes06/19/12 15
  16. 16. Héparines de Bas Poids Moléculaire • Origine porcine • Mélange de chaînes courtes de différents PM • Action anti Xa et un peu anti IIa • Délai d’action rapide : RCP : Débuter HBPM 2 à 4h avant l’intervention si risque moyen, 12h avant l’intervention si risque élevé. Chest 2008 : chir ortho majeure : avant ou après intervention06/19/12 16
  17. 17. Héparines de Bas Poids Moléculaire • SC • T1/2 longue : 1 à 2 inj par jour selon molécule • Élimination rénale stricte : CI si ClCr < 30 ml/ mn • Poso diminuée si IR….06/19/12 17
  18. 18. Posologies HBPM (MTEV) HBPM Préventif Curatif Lovenox® (enoxaparine) 0.2 à 0.4 ml 0.6 à 1ml 1 fois par jour 2 fois par jour Fraxiparine® (nadroparine) De 2850 UI/j à 57 UI/kg/j 85 UI 2 fois par jour Fragmine® (daltéparine) 2500 à 5000 UI/j 100 UI/kg 2 fois par jour Innohep® (tinzaparine) 2500 à 5000 UI/j 175 UI/kg/j en 1 inj/j Fraxodi® (nadroparine) 171 UI/kg/j en 1 inj06/19/12 18
  19. 19. Posologies HBPM (MTEV) • Différentes posologies selon le risque thrombotique • Différentes indications selon l’HBPM (cf doc AFSSAPS) • Flou artistique dans l’embolie pulmonaire • Surveillance = – dosage antiXa (2ème jour, 4 à 6h après inj; 0.5 à 1 unité anti- Xa/ml de plasma) si IR modérée, hémorragie inexpliquée, poids extrêmes – Surveillance plaquettaire bihebdomadaire06/19/12 19
  20. 20. HBPM : effets secondaires • Risque hémorragique • TIH (risque diminué par rapport à HNF) • Réaction allergique • Hématome au point d’injection • Réaction allergique au point d’injection • Surdosage : antidote : Sulfate de protamine 1mg IVL neutralise 1 mg d’énoxaparine06/19/12 20
  21. 21. HBPM : interactions médicamenteuses • Idem que HNF06/19/12 21
  22. 22. TIH : Thrombopénie liée à l’héparine• Type 1 : bénigne, précoce, réversible sans arrêt du traitement• TIH = Type 2 : chute de 40% des plaquettes et/ou thromboses artérielles et/ou veineuses• Gravité +++ : décès, amputation06/19/12 22
  23. 23. TIH : Diagnostic points 2 1 0 Diminution supérieure à 50% Diminution de moins de 30% Diminution de 30 à 50% de la de la numération plaquettaire de la numération plaquettaire Thrombopénie ou plaquettes entre 20 et 100 numération plaquettaire ou plaquettes entre 10 et 19 G/l ou plaquettes inférieures à 10 G/l G/l Thrombopénie survenue dans Thrombopénie survenue dans les 5 à 10 jours après le début les 5 premiers jours de du traitement par héparine ou Thrombopénie survenue après traitement par héparine mais Timing de survenue de au 1er jour s’il existe un le 10ème jour de traitement par sans sensibilisation préalable la thrombopénie traitement antérieur par héparine par une héparinothérapie héparine dans les 100 jours récente (c’est à dire dans les précédents 100 jours précédents) Thrombose récidivante ou en Nouvelle thrombose aggravation Thromboses ou autres Nécrose cutanée Réaction Lésions cutanées Pas de complication thrombotique complications systémique après bolus IV érythémateuses Thrombose suspectée AuTre cause de la thrombopénie Pas d’autre cause évidente Autre cause possible Autre cause effective (médicaments…) Probabilité : Forte : score 6 à 8, Moyenne : score 4 à 5, Faible : score 0 à 306/19/12 23
  24. 24. TIH : Conduite à tenir • Arrêt héparine • Substitution par danaparoïde sodique à dose curative (très faible risque de réaction croisée avec l’héparine) • Diagnostic de certitude : test d’agrégation plaquettaire • Si confirmé : plus jamais d’héparine !!! (attention aux héparines de rinçage)06/19/12 24
  25. 25. Danaparoïde Sodique : Orgaran® Posologie préventive Orgaran® à dose préventive si antécédents de TIH (absence de thrombose) Poids < 90kg 750U Toutes les 12h en SC Poids > 90kg 1250 U Toutes les 12h en SC Activité anti-Xa inutile sauf en cas d’ insuffisance rénale, d’obésité ou de petit poids (<50 kg) Remarque : L’absence de thrombose doit être prouvée par tous les moyens possibles, elle est assez rare. Dans le doute, en cas de TIH aigüe, utiliser une dose curative.06/19/12 25
  26. 26. Danaparoïde Sodique : Orgaran® Posologie préventive Orgaran® à dose curative en cas de thrombose -BOLUS Poids < 55 kg 1250 UI en IV (Indispensable) Poids 55 –90 kg 2500 UI en IV IV directe Poids > 90 kg 3750 UI en IV -ENTRETIEN IV : (de préférence si risque élevé de thrombose et surpoids) 400 U/heure pendant 4h SC : (toutes les 12h au niveau de puis 300U/heure pendant 4h puis 150 à 2 sites d’inj distincts) 200U/heure <55kg : 1500 UI 2 inj/j Pour IDE : SAP de 4h maximum (pas de 55-90kg : 2000 UI 2 inj/j conservateurs) >90kg : 1750 UI 3inj/j Calcul volume : produit en croix : 1,28 ml pour la première SAP, 0,96 ml pour la seconde, 0,48 à 0.64ml ensuite -Phase d’entretien : 0.5 à 0.8UI/ml Mesure anti-Xa au 2ème jour de -Si anti Xa incorrect : faire varier dose de 50U/h -SURVEILLANCE : traitement, 4h après l’injection. et recontrôler dosage anti-Xa 0.5 à 0.8 UI/ml -Si le patient en TIH aigue est hémorragique : 0.3 à 0.4 si hémorragique valeur cible antiXa = 0,3- 0,4 UI/ml06/19/12 26
  27. 27. Danaparoïde Sodique : Orgaran® relais par AVK • Dès que possible mais pas avant que la TIH soit maîtrisée (risque de gangrène veineuse et de nécrose cutanée) et la numération plaquettaire corrigée (> 150G/l). • Débuter les AVK, progressivement sans dose de charge, en maintenant le traitement de substitution. Utilisés isolément, les AVK majoreraient le risque de thrombose et de nécrose cutanée. • Maintien de l’association Orgaran® + AVK jusqu’à l’obtention d’un INR satisfaisant : (2 à 3 le plus souvent) deux jours de suite, puis arrêt de l’Orgaran®.06/19/12 27
  28. 28. HIRUDINES : indications• Angiox® : bevalirudine – Intervention coronaire percutanée• Revasc® : desirudine – Prévention TVP en chir ortho• Refludan® : lepirudine et Argatroban (ATU) – Prévention et tt des thromboses pendant TIH (2ème intention si pas d’orgaran)06/19/12 28
  29. 29. HIRUDINES • Inhibiteur direct de la thrombine (Anti IIa) • Demie-vie courte • Pas de risque de réaction croisée avec l’héparine • Risque hémorragique ++++++++ • Pas d’antidote • Maniement très difficile • Relais par AVK sont très très délicats à réaliser06/19/12 29
  30. 30. Refludan® posologie 0,05 mg/kg/heure en IV (pas de bolus car risque POSOLOGIE d’hémorragies) Adapter les doses selon le TCA SURVEILLANCE (2 fois le témoin) Attention : Risque hémorragique majoré en cas d’insufisance rénale, d’obésité ou de petit poids car les posologies indiquées dans l’AMM sont souvent excessives S’il existe un allongement du TCA préexistant, ne pas surveiller par le TCA : utiliser le temps d’écarine. Relais par les AVK Relais du Refludan® par les AVK est délicat étant donné le risque hémorragique de l’association Refludan® + AVK. Il est recommandé de diminuer progressivement les doses de Refludan® jusqu’à obtenir un TCA à 1,5 fois le temps du témoin. Associer ensuite les AVK et arrêter le Refludan® dès que l’INR atteint 2, 5.06/19/12 30
  31. 31. ANTIVITAMINES K (AVK) (1)• La vitamine K est nécessaire à la synthèse des facteurs PPSB (II, VII, IX, X), protéine C et S• Sintrom® Minisintrom® acénocoumarol• Previscan® fluindione• Coumadine® warfarine06/19/12 31
  32. 32. ANTIVITAMINES K (AVK) (2) • Relais par AVK : débute entre le 1er et le 3ème jour du tt anticoagulant car délai avant l’apparition de l’activité • Arrêt de l’autre tt anticoagulant quand 2 INR espacés de 24h sont supérieurs au minimum de la cible • Posologie très variable • Pas de dose de charge • Le soir pour raison pratique • Per Os : le point fort06/19/12 32
  33. 33. ANTIVITAMINES K (AVK) (3) • Marge thérapeutique étroite • Antidote = PPSB Kaskadil® (+ vit K) • Surveillance biologie par INR (1er après 2ème prise) • Cible différente selon indication06/19/12 33
  34. 34. ANTIVITAMINES K (AVK) : Interactions Médicamenteuses • Règle d’or = si + ou – un médicament : contrôle de l’INR • Très très nombreuses IM • Potentialisation : aspirine et AINS, azolés, sulfamides • Inhibition : antiépileptiques, cholestyramine, laxatifs • CI : aspirine + AINS forte dose, miconazole, millepertuis, IM, pct, intraartérielle et artic06/19/12 34
  35. 35. ANTIVITAMINES K (AVK) : Interactions avec l’alimentation • Attention aux aliments riche en Vit K : choux, brocolis, avocats • Pas de terrorisme alimentaire : alimentation équilibrée06/19/12 35
  36. 36. ANTIVITAMINES K (AVK) :Éducation Thérapeutique • Définition • Carnet de surveillance • Observance • Reconnaissance des signes d’alarmes • Respect des IM • Diététique • Grossesse06/19/12 36
  37. 37. ANTIVITAMINES K (AVK) : effets secondaires • Risque hémorragique +++ : – 1ère cause d’hospitalisation pour accidents iatrogènes – Hémorragie SNC : complications les plus graves • 30% de DC • 18% de séquelles neuro • INR > zone thérapeutique dans 62% des cas06/19/12 37
  38. 38. Recommandations de l’HAS • Avril 2008 • Prise en charge – Surdosage en AVK – Situation à risque hémorragique – Accident hémorragique • Chez patients traités par AVK • En ville et en milieu hospitalier06/19/12 38
  39. 39. Surdosage AVK asymptomatique • Prise en charge ambulatoire (selon contexte social et médical) • Selon INR cible et INR mesuré → Saut de prise ou arrêt AVK +/- administration de vit K à dose +/- importante • Recherche de la cause du surdosage06/19/12 39
  40. 40. Hémorragies spontanées ou traumatiques • Évaluation de la gravité de l’hémorragie (selon critères définis) • Mesure de l’INR en urgence + Recherche de la cause + Hospitalisation si grave ou non contrôlée + selon contexte médico-social • Sans attendre résultats de l’INR : arrêt AVK + vit K + PPSB (1ml/kg) + TT hémorragie (correction hypovolémie +/- transfusion de culots….) • Objectif = INR < 1.506/19/12 40
  41. 41. Chirurgie ou actes invasifs• Pas d’arrêt des AVK s’il s’agit d’acte avec saignements peu fréquents, faible intensité, aisément contrôlés• Sinon, arrêt AVK + relais héparine si programmé• Arrêt AVK + antagonisation si urgent• Objectif INR < 1.506/19/12 41
  42. 42. FONDAPARINUX : Arixtra® • Pentasaccharide : plus petite séquence permettant liaison à AT • Inhibiteur séléctif du Facteur Xa • Efficacité et tolérance = HBPM mais n’induirait pas de TIH donc pas de surveillance plaquettaire • Mais non indiqué dans la TIH ! (Orgaran®) • Surveillance possible : dosage anti Xa en précisant au labo que c’est pour de l’arixtra06/19/12 42
  43. 43. FONDAPARINUX : Arixtra®• Posologie : – 2.5 mg en préventif – 5 à 10 mg en curatif en fct du poids• 1 inj/j• SC• Seringues préremplies• Chir : 1ère inj 6 à 8h après l’intervention ou le lendemain (chest 2008)06/19/12 43
  44. 44. FONDAPARINUX : Arixtra®• Mise en garde de l’AFSSAPS : utilisation chez p. âgées avec IR• Dosage 1.5 mg ????• CI si IR sévère (<30ml/mn)06/19/12 44
  45. 45. Traitement curatif de la MTEV chez les patients atteints de cancer - 2008 • 10 premiers jours : tte molécule est utilisable • Puis HBPM (3 mois mini, 6 mois optimal) – Daltéparine 200UI/kg 1 fois/j pdt 1mois puis 150UI/kg 1 fois/ j – Tinzaparine 175UI/kg 1 fois par jour – Enoxaparine 150 UI/kg 1 fois par jour • IR : HNF puis relais par AVK06/19/12 45
  46. 46. Traitement curatif de la MTEV chez les patients atteints de cancer - 2008 • Arrêt possible après 6 mois si 1er ETEV (événement intercurrant), si pas de maladie cancéreuse en progression, ou en cours de tt complémentaire (chimio ou hormonothérapie) • Si cancer présent ou traité, au-delà de 6 mois, tt doit être poursuivi : choix entre HBPM et AVK dépend bénéfice/risque et acceptabilité06/19/12 46
  47. 47. Les petits 2 nouveaux !!!!• Xarelto® rivaroxaban• Pradaxa® dabigatran etaxilate06/19/12 47
  48. 48. Efficacité de la 100 prophylaxie pharmacologique fréquence de TVP asymptomatiques 80 en chirurgie orthopédique 60 Warfarine 40 47% HNF HBPM 20 43% Fondaparinux 27.8% Mieux? 12.5%06/19/12 48
  49. 49. Xarelto® rivaroxaban • Inh sélectif facteur Xa (forme liée et libre) • Etudes RECORD • Per os • 1cp 10 mg /j • 1ère prise 6 à 10h après intervention chir06/19/12 49
  50. 50. Xarelto® rivaroxaban • F = 80 à 100%, • Tmax = 2 à 4h (efficacité rapide : pas de relai, CAT si vomissement) • T1/2 = 7 à 11h (Qté 0 au bout de 16h) • Forte liaison protéine plasmatique, pas dialysable à priori • Cinétique linéaire, Relation effet/dose • Marge thérapeutique confortable06/19/12 50
  51. 51. Xarelto® rivaroxaban • CI : – Hémorragies actives – Femmes enceintes et allaitantes – Maladie hépatiques avec coagulopathie et risque de saignement • Surdosage : essayer FVII activé comme pour fondaparinux • Déconseillée : IR <15 ml/mn ; <18 ans • PE : cirrhose (child pugh B) ; IR <30 ml/mn06/19/12 51
  52. 52. Xarelto® rivaroxaban • IM avec inibiteurs du cyt 3 A4 (azolés, IP) • PE avec AINS, antiagrégants plaquettaires • Pas d’adaptation de dose pour population fragiles – pers âgées – poids extrêmes – IR légère à modérée – IH légère à modérée06/19/12 52
  53. 53. Xarelto® rivaroxaban • Pas de surveillance biologique en routine – reco à venir en 2010 – TP sans doute ? • Pas d’interaction avec alimentation • Indication = prévention des ETEV après PTH et PTG programmées, – étude de supériorité vs enoxaparine (métaanalyse, critère ppal = TVP sympto et DC) – sans augmentation significative du risque hémorragique06/19/12 53
  54. 54. Xarelto® rivaroxaban • Effets secondaires : – Risque hémorragique – Nausées – Élévation transa – anémie • Prix : 0.95 euros/j (6.3 à 7.2 euros en ville) – pas de surveillance plaquettaire – pas d ’IDE à domicile06/19/12 54
  55. 55. Xarelto® rivaroxaban • Etudes ++ en cours – prévention MTEV – Tt MTEV – prevention AVC chez patient avec fibrillation atriale – prévention secondaire SCA • A venir : apixaban (élimination + biliaire que rivaroxaban) • Pb de l ’observance • Pb du cathéter péridural06/19/12 55
  56. 56. Pradaxa® dabigatran etaxilate • Prodrogue double (forme active = dabigatran) • Inhibiteur direct du F II a (compétitive et réversible) • Libre et liée au fibrinogène • Per os • 75 ou 110 mg • 1 seule prise de 2 cpés par jour (dans indications actuelles). • Prix par jour = 0.95/j (5.4 à 6.2 euros en ville) – pas de surveillance plaquettaire – pas d ’IDE à domicile06/19/12 56
  57. 57. Pradaxa® dabigatran etaxilate • 110mg (ou 75 mg) à J1, 1 à 4h après intervention chirurgicale, 220mg d ’emblée si 24h après intervention • Tmax : 0.5 à 2h ; • T1/2 : 7 à 17h ; • F = 6.5 à 7.5% • Action rapide et prédictible, cinétique linéaire • Élimination rénale (80%) • Pas d’IM avec cyt P 45006/19/12 57
  58. 58. Pradaxa® dabigatran etaxilate • Pas de toxicité hépatique connue à ce jour (ximélagatran) • Pas de surveillance biologique (en cas de surdosage, ou chir urgente : pas de dosage de la qté de médicament dans le sang, pas d ’évaluation de la compétence de coag) • CI : – quinidine, – IR sévère, – IH sévère06/19/12 58
  59. 59. Pradaxa® dabigatran etaxilate • Adaptation poso = point fort !!! – diminution de poso à 150 mg chez • IR modérée (20 à 50 ml/mn) • + de 75 ans reco dans l ’AMM européenne : 1ère fois • certaines asso médicamenteuses (amiodarone) • en fct motilité gastrique notamment en post opératoire immédiat • poids faibles06/19/12 59
  60. 60. Pradaxa® dabigatran etaxilate • Profil efficacité/tolérance très intéressant – patient à risque :150mg = efficacité = énoxaparine avec profil de saignement + favorable – sinon : 220 mg = efficacité > enoxaparine avec profil de saignement = enoxaparine – en global : non infériorité sur ETE majeurs, tolérance équivalente06/19/12 60
  61. 61. Pradaxa® dabigatran etaxilate • Etudes ++ en cours (plus avancées que rivaroxaban) – prévention MTEV – tt MTEV – prévention AVC et embolies systémiques chez patient avec fibrillation atriale (110 mg *2 : efficacité = AVK; 150 mg *2 : efficacité > AVK) – prévention secondaire SCA06/19/12 61
  62. 62. Pradaxa® dabigatran etaxilate • 2 schémas pour une même indication – intérêt théorique mais – attention aux confusions06/19/12 62
  63. 63. Conclusion Antithrombotiques • Nouveaux anticoagulants se rapprochent de l’anticoagulant idéal • Manque de recul • Place dans la stratégie théra ? • Manque antidote • Doute sur l’asso aux antiagrégants • Chemin des antithrombotiques • Perspectives : du « sur mesure » !!!! • Rappel : importance de l’observance06/19/12 63
  64. 64. Diaporamas E.F.P.• L’E.F.P. élabore et met à disposition de ses membres premium des diaporamas destinés à servir de support pour la réalisation de présentations ou de sessions de formation.• Le contenu de ces diaporamas reste la propriété intellectuelle de l’auteur et de l’E.F.P.• Ces diaporamas sont réalisés en toute indépendance et reflètent la perception de l’auteur et l’état des connaissances à la date de réalisation du diaporama.• Toute diffusion en dehors du cercle des membres premium de l’E.F.P. doit être soumis à l’approbation du bureau de l’E.F.P.06/19/12 64

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