Un piège en Hormonologie?Un piège en Hormonologie?
Dr F. CHEBBI 17/01/2014Dr F. CHEBBI 17/01/2014
Mme D. 60 ansMme D. 60 ans
 ATCD: Hystérectomie avecATCD: Hystérectomie avec
annexectomie en 1985annexectomie en 1985
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TDM abdominalTDM abdominal
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Gauche régulierGauche régulier
38x23 mm38x23 mm
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Bilan EndocrinienBilan Endocrinien
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– Discrète érythrose facialeDiscrète érythrose faciale
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Exploration de l’axe CorticotropeExploration de l’axe Corticotrope
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Cortisol salivaire minuit nl: 2 ng/mlCortisol salivai...
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InterférenceInterférence
RaloxifèneRaloxifène
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•• Cortisol salivaire normalCortisol sali...
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cortisolcortisol
ACTHACTH
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Bilan après 2 mois d’arrêt duBilan après 2 mois d’arrêt du
RaloxifèneRaloxifène
 FLU normalFLU normal
 Cortisol salivair...
En résuméEn résumé
Cycle cortisol conservé avec des valeurs plus basses maisCycle cortisol conservé avec des valeurs plus ...
CONCLUSIONCONCLUSION
 Possible effet Evista/CBG (absence de freinage cortisol)Possible effet Evista/CBG (absence de frein...
Biais interprétation pré-AnalytiquesBiais interprétation pré-Analytiques
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Réactions croisées corticoïdes/dosagesRéactions croisées corticoïdes/dosages
Biais interprétation pré-Analytiques 3Biais i...
ACTH /glace:ACTH /glace:
Tube EDTA recommandé pour stabilité
ACTH 24 h à 4 °C
Tubes plastique/verre siliconés
Kit Roche: 2...
HypothalamusHypothalamus
HypophyseHypophyse
C lié CBGC lié CBG
C libreC libre
Effets tissulairesEffets tissulaires
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HypothalamusHypothalamus
HypophyseHypophyse
C lié CBGC lié CBG
C libreC libre
Effets tissulairesEffets tissulaires
Elimina...
Interférence Médicamenteuse?
Dosage hormonal = effet médicament sur l’axe endocrinienDosage hormonal = effet médicament su...
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Un piège en biologie par Fatma Chebbi

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  • Le stimulus (stress) provoque la synthèse d’arginine
    vasopressine et de corticolibérine (CRH=corticotropin releasing hormone) au niveau du noyau
    para ventriculaire (PVN) de l’hypothalamus qui lui-même active la transcription de proopiomelanocortine
    (PomC), précurseur de l’adrenocorticotropine (ACTH), dans l’hypophyse
    ce qui provoque une forte libération d’ACTH dans le sang. L’ACTH active alors la synthèse
    et la libération de glucocorticoïdes dans la circulation sanguine par le cortex des glandes
    surrénales. Les hormones glucocorticoïdes vont dans le sang former un complexe avec la
    transcortine ou CBG (corticosteroid binding globulin), conduisant à un équilibre entre la
    fraction libre de l’hormone (~5%) et la fraction liée à la transcortine (80%) ou à l’albumine(15%). Lors d’un stress la fraction libre augmente fortement car la capacité de liaison de la
    transcortine aux glucocorticoïdes est dépassée. Seule la fraction libre de l’hormone atteindra
    les tissus cibles et agira sur les gènes cibles par le biais des récepteurs nucléaires.
    Le rétro-contrôle
    Les glucocorticoïdes sont capables de contrôler leur propre sécrétion en exerçant un
    rétrocontrôle négatif sur la production de CRH et d’ACTH. Ce rétrocontrôle a pour but de
    limiter la durée d’exposition des tissus cibles aux glucocorticoïdes afin d’en diminuer les
    effets délétères. Les glucocorticoïdes agissent sur le noyau paraventriculaire de
    l’hypothalamus et certaines structures cérébrales (hippocampe, cortex pré-frontal) ainsi que
    sur l’hypophyse antérieure. Ces structures possèdent des récepteurs aux glucocorticoïdes qui
    modulent la sécrétion en inhibant la transcription des gènes codant pour la sécrétion de CRH
    et la libération d’ACTH (Pomc).
    6. Rôle de la CBG
    La CBG ou transcortine est une glycoprotéine plasmatique de transport des
    glucocorticoïdes. Chez l’homme (Siiteri, Murai et al. 1982) comme chez le rat (Hammond,
    Smith et al. 1990), 80 à 90% des glucocorticoïdes circulent sous forme de complexe CBGglucocorticoïdes.
    Or, selon l’hypothèse de Mendel, seule la fraction libre des glucocorticoïdes
    est active (Mendel 1989). De ce fait, la CBG est un important régulateur de la biodisponibilité
    des glucocorticoïdes, pouvant ainsi moduler leurs actions.
    Le rôle de la CBG est particulièrement important dans les réponses de stress où il y a une
    libération massive de glucocorticoïdes. En effet, la CBG permet à l'organisme d'avoir une
    réserve plasmatique de corticostérone /cortisol disponible immédiatement.
    Dans les glandes surrénales, la 21-hydroxylase est une enzyme requise pour la
    biosynthèse des hormones stéroïdiennes. Son expression est localisée dans le cortex
    surrénalien où il y a l’essentiel de la production des glucocorticoïdes et minéralocorticoïdes. Il
    est connu que l’ACTH régule la transcription de la 21-hydroxylase.
  • Le stimulus (stress) provoque la synthèse d’arginine
    vasopressine et de corticolibérine (CRH=corticotropin releasing hormone) au niveau du noyau
    para ventriculaire (PVN) de l’hypothalamus qui lui-même active la transcription de proopiomelanocortine
    (PomC), précurseur de l’adrenocorticotropine (ACTH), dans l’hypophyse
    ce qui provoque une forte libération d’ACTH dans le sang. L’ACTH active alors la synthèse
    et la libération de glucocorticoïdes dans la circulation sanguine par le cortex des glandes
    surrénales. Les hormones glucocorticoïdes vont dans le sang former un complexe avec la
    transcortine ou CBG (corticosteroid binding globulin), conduisant à un équilibre entre la
    fraction libre de l’hormone (~5%) et la fraction liée à la transcortine (80%) ou à l’albumine(15%). Lors d’un stress la fraction libre augmente fortement car la capacité de liaison de la
    transcortine aux glucocorticoïdes est dépassée. Seule la fraction libre de l’hormone atteindra
    les tissus cibles et agira sur les gènes cibles par le biais des récepteurs nucléaires.
    Le rétro-contrôle
    Les glucocorticoïdes sont capables de contrôler leur propre sécrétion en exerçant un
    rétrocontrôle négatif sur la production de CRH et d’ACTH. Ce rétrocontrôle a pour but de
    limiter la durée d’exposition des tissus cibles aux glucocorticoïdes afin d’en diminuer les
    effets délétères. Les glucocorticoïdes agissent sur le noyau paraventriculaire de
    l’hypothalamus et certaines structures cérébrales (hippocampe, cortex pré-frontal) ainsi que
    sur l’hypophyse antérieure. Ces structures possèdent des récepteurs aux glucocorticoïdes qui
    modulent la sécrétion en inhibant la transcription des gènes codant pour la sécrétion de CRH
    et la libération d’ACTH (Pomc).
    6. Rôle de la CBG
    La CBG ou transcortine est une glycoprotéine plasmatique de transport des
    glucocorticoïdes. Chez l’homme (Siiteri, Murai et al. 1982) comme chez le rat (Hammond,
    Smith et al. 1990), 80 à 90% des glucocorticoïdes circulent sous forme de complexe CBGglucocorticoïdes.
    Or, selon l’hypothèse de Mendel, seule la fraction libre des glucocorticoïdes
    est active (Mendel 1989). De ce fait, la CBG est un important régulateur de la biodisponibilité
    des glucocorticoïdes, pouvant ainsi moduler leurs actions.
    Le rôle de la CBG est particulièrement important dans les réponses de stress où il y a une
    libération massive de glucocorticoïdes. En effet, la CBG permet à l'organisme d'avoir une
    réserve plasmatique de corticostérone /cortisol disponible immédiatement.
    Dans les glandes surrénales, la 21-hydroxylase est une enzyme requise pour la
    biosynthèse des hormones stéroïdiennes. Son expression est localisée dans le cortex
    surrénalien où il y a l’essentiel de la production des glucocorticoïdes et minéralocorticoïdes. Il
    est connu que l’ACTH régule la transcription de la 21-hydroxylase.
  • Un piège en biologie par Fatma Chebbi

    1. 1. Un piège en Hormonologie?Un piège en Hormonologie? Dr F. CHEBBI 17/01/2014Dr F. CHEBBI 17/01/2014
    2. 2. Mme D. 60 ansMme D. 60 ans  ATCD: Hystérectomie avecATCD: Hystérectomie avec annexectomie en 1985annexectomie en 1985  AEG avec Asthénie, Amaigrissement etAEG avec Asthénie, Amaigrissement et Polyarthralgies depuis mai 2013; EPP:Polyarthralgies depuis mai 2013; EPP: pic Gammaglobulinespic Gammaglobulines  →→ Echographie abdominale: noduleEchographie abdominale: nodule hypoéchogène, homogène, régulier dehypoéchogène, homogène, régulier de 27 mm de grand axe27 mm de grand axe
    3. 3. TDM abdominalTDM abdominal  Nodule SurrénalienNodule Surrénalien Gauche régulierGauche régulier 38x23 mm38x23 mm  Densité spontanée:Densité spontanée: 3 UH3 UH  Aspect en faveurAspect en faveur d’un adénomed’un adénome (<10UH)(<10UH)
    4. 4. Bilan EndocrinienBilan Endocrinien  Cliniquement:Cliniquement: – Discrète érythrose facialeDiscrète érythrose faciale – Pas d’HTA, Diabète, DyslipidémiePas d’HTA, Diabète, Dyslipidémie  Biologiquement:Biologiquement: – Méta et normétanéphrines urinairesMéta et normétanéphrines urinaires normalesnormales – Freinage minute anormal: F=49ng/mlFreinage minute anormal: F=49ng/ml (>18)(>18) – Test au Synacthène: F T0: 280ng/ml,Test au Synacthène: F T0: 280ng/ml, T60: 576ng/mlT60: 576ng/ml
    5. 5. 20h20h 24h24h 4h4h 8h8h 12h12h 16h16h cortisolcortisol ACTHACTH 359359 162162 10410474746767121121 ng/mlng/ml 3.83.8 3.33.3 7.87.8 4.84.8 2.52.5 4.24.2 pg/mlpg/ml 0 50 100 150 200 250 300 350 400 20h 24h 4h 8h 12h 16h
    6. 6. Exploration de l’axe CorticotropeExploration de l’axe Corticotrope  Cortisol salivaire minuit nl: 2 ng/mlCortisol salivaire minuit nl: 2 ng/ml  FLU nl: 26 µg/24h (10,9 – 71,4)FLU nl: 26 µg/24h (10,9 – 71,4)  Freinage standard dexaméthasone:Freinage standard dexaméthasone: FLU et ACTHFLU et ACTH mais pas cortisolmais pas cortisol sanguinsanguin: 27 ng/ml (> 18): 27 ng/ml (> 18)  SDHEA: 101 ng/ml (120 - 1330)SDHEA: 101 ng/ml (120 - 1330)
    7. 7. HypercorticismeHypercorticisme InfracliniqueInfraclinique ACTH indépendant?ACTH indépendant? DIAGNOSTIC ?DIAGNOSTIC ? ACTH etACTH et SDHEA bassesSDHEA basses EVISTA®EVISTA® (Raloxifène)(Raloxifène) depuis 2000depuis 2000
    8. 8. SEIN UTERUS OS AN TAGO N ISTE AGONISTE
    9. 9. Raloxifène augmenteRaloxifène augmente modérément SHBG, TBGmodérément SHBG, TBG etet CBGCBG, avec, avec augmentationaugmentation concentrations totalesconcentrations totales sans affecter cellessans affecter celles libreslibres 1/2 vie 28h1/2 vie 28h Excrétion fécale: 5 joursExcrétion fécale: 5 jours EVISTA-CBG?EVISTA-CBG?
    10. 10. BiblioBiblio tamoxifene + raloxifène/tamoxifene + raloxifène/ CBGCBG  Stimulatory adrenocortical effects of aStimulatory adrenocortical effects of a selective estrogen receptor modulatorselective estrogen receptor modulator in ovariectomized female macaques.in ovariectomized female macaques. Wood CE et al. Toxicol Pathol. 2012;40(1):55-61.Wood CE et al. Toxicol Pathol. 2012;40(1):55-61.  Androgen levels during adjuvant endocrine therapy in postmenopausal breastAndrogen levels during adjuvant endocrine therapy in postmenopausal breast cancer patients.cancer patients. Baumgart J et al. Climacteric. 2013 Jun 28. [Epub ahead of print]Baumgart J et al. Climacteric. 2013 Jun 28. [Epub ahead of print]  Tamoxifen is anTamoxifen is an estrogenestrogen antagonist on gonadotropin secretion andantagonist on gonadotropin secretion and responsiveness of the hypothalamic-pituitary-responsiveness of the hypothalamic-pituitary- adrenaladrenal axis in female monkeys.axis in female monkeys. Wilson ME et al.Wilson ME et al. EndocrineEndocrine. 2003 Dec;22(3):305-15.. 2003 Dec;22(3):305-15.  AdrenalAdrenal function under long-term raloxifene administration.function under long-term raloxifene administration. Genazzani AR et al.Genazzani AR et al. Gynecol EndocrinolGynecol Endocrinol. 2003 Apr;17(2):159-68.. 2003 Apr;17(2):159-68.  Increases in steroid binding globulins induced by tamoxifen in patients withIncreases in steroid binding globulins induced by tamoxifen in patients with carcinoma of the breast.carcinoma of the breast. Sakai F et al. J Endocrinol. 1978 Feb;76(2):219-26.  Effect of tamoxifen treatment on cortisol metabolism and the course of theEffect of tamoxifen treatment on cortisol metabolism and the course of the disease in advanced breast cancer.disease in advanced breast cancer. Levin JLevin J et al. Cancer.1981 Mar 15;47(6):1394-7.Cancer.1981 Mar 15;47(6):1394-7.
    11. 11. InterférenceInterférence RaloxifèneRaloxifène axe Corticotrope?axe Corticotrope? •• Cortisol salivaire normalCortisol salivaire normal FLU normalFLU normal •• Pas de rupture du cyclePas de rupture du cycle nycthéméral du cortisolnycthéméral du cortisol mais valeurs élevéesmais valeurs élevées •• Rôle des SERMs sur laRôle des SERMs sur la CBGCBG Cortisol libre HYPOTHESEHYPOTHESE Arrêt EVISTAArrêt EVISTA 6W6W avant redosageavant redosage
    12. 12. 20h20h 24h24h 4h4h 8h8h 12h12h 16h16h cortisolcortisol ACTHACTH 164164 120120 767618718763636464 ng/mlng/ml 22 4.84.8 2828 2.52.5 5.25.2 4.64.6 pg/mlpg/ml 2 Mois sans EVISTA2 Mois sans EVISTA 359359 EvistaEvista
    13. 13. Bilan après 2 mois d’arrêt duBilan après 2 mois d’arrêt du RaloxifèneRaloxifène  FLU normalFLU normal  Cortisol salivaire: P.I.Cortisol salivaire: P.I.  Freinage standard dexaméthasone:Freinage standard dexaméthasone: FLU et ACTH maisFLU et ACTH mais paspas cortisol sanguincortisol sanguin: 22 ng/ml (> 18): 22 ng/ml (> 18)
    14. 14. En résuméEn résumé Cycle cortisol conservé avec des valeurs plus basses maisCycle cortisol conservé avec des valeurs plus basses mais cortisol minuit reste élevé à 63 ng/mlcortisol minuit reste élevé à 63 ng/ml Freinage standard à la dexaméthasone: freinage FLU etFreinage standard à la dexaméthasone: freinage FLU et ACTH mais pas du cortisol: 22 ng/ml (>18)ACTH mais pas du cortisol: 22 ng/ml (>18) 0 5 10 15 20 25 30 ACTH CORTISOL FLU sous EVISTA sans EVISTA
    15. 15. CONCLUSIONCONCLUSION  Possible effet Evista/CBG (absence de freinage cortisol)Possible effet Evista/CBG (absence de freinage cortisol) (W S Dhillo EJE,(W S Dhillo EJE, 2002)2002) MaisMais ACTH et SDHEA bassesACTH et SDHEA basses::  Probable adénome cortisolique avecProbable adénome cortisolique avec hypercorticisme infraclinique ACTHhypercorticisme infraclinique ACTH indépendant?indépendant?  Surveillance simple avec FLU réguliers etSurveillance simple avec FLU réguliers et TDM surrénalien à 6 moisTDM surrénalien à 6 mois  Autres examens prévus: lésionAutres examens prévus: lésion pancréatique de découverte fortuite,pancréatique de découverte fortuite, adénopathies abdominales et périphériquesadénopathies abdominales et périphériques multiples, pic gammaglobulines…multiples, pic gammaglobulines…
    16. 16. Biais interprétation pré-AnalytiquesBiais interprétation pré-Analytiques 11 22
    17. 17. Réactions croisées corticoïdes/dosagesRéactions croisées corticoïdes/dosages Biais interprétation pré-Analytiques 3Biais interprétation pré-Analytiques 3 SOLUPRED >100% CORTANCYL 0.3% quasi -nulle 21 DF
    18. 18. ACTH /glace:ACTH /glace: Tube EDTA recommandé pour stabilité ACTH 24 h à 4 °C Tubes plastique/verre siliconés Kit Roche: 2h à 22°C et 4W à < 20°C Stability study of 81 analytes in human whole blood, in serum and in plasma. Christiane Oddoze et al. Clinical Biochemistry 45 (2012) 464–469 Biais interprétation pré-Analytiques 4Biais interprétation pré-Analytiques 4
    19. 19. HypothalamusHypothalamus HypophyseHypophyse C lié CBGC lié CBG C libreC libre Effets tissulairesEffets tissulaires EliminationElimination CatabolismeCatabolisme foiefoie DHEADHEA SDHEASDHEA CRHCRH ACTHACTH Inhibition axe CS (ACTH et cortisol):Inhibition axe CS (ACTH et cortisol): Corticoïdes synthèse,Corticoïdes synthèse, MédroxyprogestéroneMédroxyprogestérone Synthèse ou libération ACTH: AgonistesSynthèse ou libération ACTH: Agonistes Dopamine, Sérotonine, Anafranil ,Dopamine, Sérotonine, Anafranil , Glucagon, Insuline, IL2Glucagon, Insuline, IL2 Synthèse ou libération ACTH: AcideSynthèse ou libération ACTH: Acide Valproïque, Périactine, Imodium,Valproïque, Périactine, Imodium, Opiacés, Seresta, SomatostatineOpiacés, Seresta, Somatostatine 11 11Inhibition Stéroidogénèse:Inhibition Stéroidogénèse: Orimétène , Ethomidate,Orimétène , Ethomidate, Kétoconazole, MitotaneKétoconazole, Mitotane Action Synthèse Androgènes:Action Synthèse Androgènes: DHEA/SDHEA: Amlor, Clomid,DHEA/SDHEA: Amlor, Clomid, Nidrel, PropranololNidrel, Propranolol DHEA: FénofibrateDHEA: Fénofibrate 22 CBG:CBG: EstrogènesEstrogènes (PEP, SERMs,(PEP, SERMs, Grossesse)Grossesse) MitotaneMitotane CBG: IL6,CBG: IL6, Cirrhose,Cirrhose, SyndromeSyndrome néphrotiquenéphrotique 33 44 Blocage effet cortisol surBlocage effet cortisol sur ses récepteurs: RU 486ses récepteurs: RU 486 DanatrolDanatrol 55 Clairance métabolique par inductionClairance métabolique par induction CYP3A4: Tégretol, Di-Hydan,CYP3A4: Tégretol, Di-Hydan, Rifampicine, Gardénal, MysolineRifampicine, Gardénal, Mysoline Clairance métabolique par inhibition:Clairance métabolique par inhibition: Norvir, Sporanox, Prozac, TildiemNorvir, Sporanox, Prozac, Tildiem 66
    20. 20. HypothalamusHypothalamus HypophyseHypophyse C lié CBGC lié CBG C libreC libre Effets tissulairesEffets tissulaires EliminationElimination CatabolismeCatabolisme foiefoie DHEADHEA SDHEASDHEA CRHCRH ACTHACTH Inhibition axe CS (ACTH et cortisol):Inhibition axe CS (ACTH et cortisol): Corticoïdes synthèse,Corticoïdes synthèse, MédroxyprogestéroneMédroxyprogestérone Synthèse ou libération ACTH: AgonistesSynthèse ou libération ACTH: Agonistes Dopamine, Sérotonine, Anafranil ,Dopamine, Sérotonine, Anafranil , Glucagon, Insuline, IL2Glucagon, Insuline, IL2 Synthèse ou libération ACTH: AcideSynthèse ou libération ACTH: Acide Valproïque, Périactine, Imodium,Valproïque, Périactine, Imodium, Opiacés, Seresta, SomatostatineOpiacés, Seresta, Somatostatine 11 11Inhibition Stéroidogénèse:Inhibition Stéroidogénèse: Orimétène , Ethomidate,Orimétène , Ethomidate, Kétoconazole, MitotaneKétoconazole, Mitotane Action Synthèse Androgènes:Action Synthèse Androgènes: DHEA/SDHEA: Amlor, Clomid,DHEA/SDHEA: Amlor, Clomid, Nidrel, PropranololNidrel, Propranolol DHEA: FénofibrateDHEA: Fénofibrate 22 CBG:CBG: EstrogènesEstrogènes (PEP, SERMs,(PEP, SERMs, Grossesse)Grossesse) MitotaneMitotane CBG: IL6,CBG: IL6, Cirrhose,Cirrhose, SyndromeSyndrome néphrotiquenéphrotique 33 44 Blocage effet cortisol surBlocage effet cortisol sur ses récepteurs: RU 486ses récepteurs: RU 486 DanatrolDanatrol 55 Clairance métabolique par inductionClairance métabolique par induction CYP3A4: Tégretol, Di-Hydan,CYP3A4: Tégretol, Di-Hydan, Rifampicine, Gardénal, MysolineRifampicine, Gardénal, Mysoline Clairance métabolique par inhibition:Clairance métabolique par inhibition: Norvir, Sporanox, Prozac, TildiemNorvir, Sporanox, Prozac, Tildiem 66
    21. 21. Interférence Médicamenteuse? Dosage hormonal = effet médicament sur l’axe endocrinienDosage hormonal = effet médicament sur l’axe endocrinien Interférence Pharmacologique? Interférence Analytique? nonoui Arrêt des médicaments en cause Traitement d’urgence si nécessaire Dosage avec une autre technique plus spécifique ? Dosage après arrêt du médicament ? Technique utilisée ? Prise en défaut significative par le médicament ou l’un de ses métabolites ? Médicaments prescrits/Automédication

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