cardiac manifestations in auto-immune diseases by Dr Silini.pptx
Un piège en biologie par Fatma Chebbi
1. Un piège en Hormonologie?Un piège en Hormonologie?
Dr F. CHEBBI 17/01/2014Dr F. CHEBBI 17/01/2014
2. Mme D. 60 ansMme D. 60 ans
ATCD: Hystérectomie avecATCD: Hystérectomie avec
annexectomie en 1985annexectomie en 1985
AEG avec Asthénie, Amaigrissement etAEG avec Asthénie, Amaigrissement et
Polyarthralgies depuis mai 2013; EPP:Polyarthralgies depuis mai 2013; EPP:
pic Gammaglobulinespic Gammaglobulines
→→ Echographie abdominale: noduleEchographie abdominale: nodule
hypoéchogène, homogène, régulier dehypoéchogène, homogène, régulier de
27 mm de grand axe27 mm de grand axe
3. TDM abdominalTDM abdominal
Nodule SurrénalienNodule Surrénalien
Gauche régulierGauche régulier
38x23 mm38x23 mm
Densité spontanée:Densité spontanée:
3 UH3 UH
Aspect en faveurAspect en faveur
d’un adénomed’un adénome
(<10UH)(<10UH)
4. Bilan EndocrinienBilan Endocrinien
Cliniquement:Cliniquement:
– Discrète érythrose facialeDiscrète érythrose faciale
– Pas d’HTA, Diabète, DyslipidémiePas d’HTA, Diabète, Dyslipidémie
Biologiquement:Biologiquement:
– Méta et normétanéphrines urinairesMéta et normétanéphrines urinaires
normalesnormales
– Freinage minute anormal: F=49ng/mlFreinage minute anormal: F=49ng/ml
(>18)(>18)
– Test au Synacthène: F T0: 280ng/ml,Test au Synacthène: F T0: 280ng/ml,
T60: 576ng/mlT60: 576ng/ml
9. Raloxifène augmenteRaloxifène augmente
modérément SHBG, TBGmodérément SHBG, TBG
etet CBGCBG, avec, avec
augmentationaugmentation
concentrations totalesconcentrations totales
sans affecter cellessans affecter celles
libreslibres
1/2 vie 28h1/2 vie 28h
Excrétion fécale: 5 joursExcrétion fécale: 5 jours
EVISTA-CBG?EVISTA-CBG?
10. BiblioBiblio tamoxifene + raloxifène/tamoxifene + raloxifène/ CBGCBG
Stimulatory adrenocortical effects of aStimulatory adrenocortical effects of a selective estrogen receptor modulatorselective estrogen receptor modulator
in ovariectomized female macaques.in ovariectomized female macaques.
Wood CE et al. Toxicol Pathol. 2012;40(1):55-61.Wood CE et al. Toxicol Pathol. 2012;40(1):55-61.
Androgen levels during adjuvant endocrine therapy in postmenopausal breastAndrogen levels during adjuvant endocrine therapy in postmenopausal breast
cancer patients.cancer patients.
Baumgart J et al. Climacteric. 2013 Jun 28. [Epub ahead of print]Baumgart J et al. Climacteric. 2013 Jun 28. [Epub ahead of print]
Tamoxifen is anTamoxifen is an estrogenestrogen antagonist on gonadotropin secretion andantagonist on gonadotropin secretion and
responsiveness of the hypothalamic-pituitary-responsiveness of the hypothalamic-pituitary- adrenaladrenal axis in female monkeys.axis in female monkeys.
Wilson ME et al.Wilson ME et al. EndocrineEndocrine. 2003 Dec;22(3):305-15.. 2003 Dec;22(3):305-15.
AdrenalAdrenal function under long-term raloxifene administration.function under long-term raloxifene administration.
Genazzani AR et al.Genazzani AR et al. Gynecol EndocrinolGynecol Endocrinol. 2003 Apr;17(2):159-68.. 2003 Apr;17(2):159-68.
Increases in steroid binding globulins induced by tamoxifen in patients withIncreases in steroid binding globulins induced by tamoxifen in patients with
carcinoma of the breast.carcinoma of the breast.
Sakai F et al. J Endocrinol. 1978 Feb;76(2):219-26.
Effect of tamoxifen treatment on cortisol metabolism and the course of theEffect of tamoxifen treatment on cortisol metabolism and the course of the
disease in advanced breast cancer.disease in advanced breast cancer.
Levin JLevin J et al. Cancer.1981 Mar 15;47(6):1394-7.Cancer.1981 Mar 15;47(6):1394-7.
11. InterférenceInterférence
RaloxifèneRaloxifène
axe Corticotrope?axe Corticotrope?
•• Cortisol salivaire normalCortisol salivaire normal
FLU normalFLU normal
•• Pas de rupture du cyclePas de rupture du cycle
nycthéméral du cortisolnycthéméral du cortisol
mais valeurs élevéesmais valeurs élevées
•• Rôle des SERMs sur laRôle des SERMs sur la
CBGCBG
Cortisol
libre
HYPOTHESEHYPOTHESE
Arrêt EVISTAArrêt EVISTA
6W6W
avant redosageavant redosage
12. 20h20h 24h24h 4h4h 8h8h 12h12h 16h16h
cortisolcortisol
ACTHACTH
164164 120120 767618718763636464 ng/mlng/ml
22 4.84.8 2828 2.52.5 5.25.2 4.64.6 pg/mlpg/ml
2 Mois sans EVISTA2 Mois sans EVISTA
359359 EvistaEvista
13. Bilan après 2 mois d’arrêt duBilan après 2 mois d’arrêt du
RaloxifèneRaloxifène
FLU normalFLU normal
Cortisol salivaire: P.I.Cortisol salivaire: P.I.
Freinage standard dexaméthasone:Freinage standard dexaméthasone:
FLU et ACTH maisFLU et ACTH mais paspas
cortisol sanguincortisol sanguin: 22 ng/ml (> 18): 22 ng/ml (> 18)
14. En résuméEn résumé
Cycle cortisol conservé avec des valeurs plus basses maisCycle cortisol conservé avec des valeurs plus basses mais
cortisol minuit reste élevé à 63 ng/mlcortisol minuit reste élevé à 63 ng/ml
Freinage standard à la dexaméthasone: freinage FLU etFreinage standard à la dexaméthasone: freinage FLU et
ACTH mais pas du cortisol: 22 ng/ml (>18)ACTH mais pas du cortisol: 22 ng/ml (>18)
0
5
10
15
20
25
30
ACTH CORTISOL FLU
sous EVISTA
sans EVISTA
15. CONCLUSIONCONCLUSION
Possible effet Evista/CBG (absence de freinage cortisol)Possible effet Evista/CBG (absence de freinage cortisol) (W S Dhillo EJE,(W S Dhillo EJE,
2002)2002)
MaisMais ACTH et SDHEA bassesACTH et SDHEA basses::
Probable adénome cortisolique avecProbable adénome cortisolique avec
hypercorticisme infraclinique ACTHhypercorticisme infraclinique ACTH
indépendant?indépendant?
Surveillance simple avec FLU réguliers etSurveillance simple avec FLU réguliers et
TDM surrénalien à 6 moisTDM surrénalien à 6 mois
Autres examens prévus: lésionAutres examens prévus: lésion
pancréatique de découverte fortuite,pancréatique de découverte fortuite,
adénopathies abdominales et périphériquesadénopathies abdominales et périphériques
multiples, pic gammaglobulines…multiples, pic gammaglobulines…
18. ACTH /glace:ACTH /glace:
Tube EDTA recommandé pour stabilité
ACTH 24 h à 4 °C
Tubes plastique/verre siliconés
Kit Roche: 2h à 22°C et 4W à < 20°C
Stability study of 81 analytes in human whole blood, in serum and in
plasma. Christiane Oddoze et al. Clinical Biochemistry 45 (2012) 464–469
Biais interprétation pré-Analytiques 4Biais interprétation pré-Analytiques 4
21. Interférence Médicamenteuse?
Dosage hormonal = effet médicament sur l’axe endocrinienDosage hormonal = effet médicament sur l’axe endocrinien
Interférence Pharmacologique? Interférence Analytique?
nonoui
Arrêt des médicaments en cause
Traitement d’urgence si nécessaire
Dosage avec une autre
technique plus spécifique ? Dosage après arrêt du médicament ?
Technique utilisée ?
Prise en défaut significative par le
médicament ou l’un de ses métabolites ?
Médicaments prescrits/Automédication
Notes de l'éditeur
Le stimulus (stress) provoque la synthèse d’arginine
vasopressine et de corticolibérine (CRH=corticotropin releasing hormone) au niveau du noyau
para ventriculaire (PVN) de l’hypothalamus qui lui-même active la transcription de proopiomelanocortine
(PomC), précurseur de l’adrenocorticotropine (ACTH), dans l’hypophyse
ce qui provoque une forte libération d’ACTH dans le sang. L’ACTH active alors la synthèse
et la libération de glucocorticoïdes dans la circulation sanguine par le cortex des glandes
surrénales. Les hormones glucocorticoïdes vont dans le sang former un complexe avec la
transcortine ou CBG (corticosteroid binding globulin), conduisant à un équilibre entre la
fraction libre de l’hormone (~5%) et la fraction liée à la transcortine (80%) ou à l’albumine(15%). Lors d’un stress la fraction libre augmente fortement car la capacité de liaison de la
transcortine aux glucocorticoïdes est dépassée. Seule la fraction libre de l’hormone atteindra
les tissus cibles et agira sur les gènes cibles par le biais des récepteurs nucléaires.
Le rétro-contrôle
Les glucocorticoïdes sont capables de contrôler leur propre sécrétion en exerçant un
rétrocontrôle négatif sur la production de CRH et d’ACTH. Ce rétrocontrôle a pour but de
limiter la durée d’exposition des tissus cibles aux glucocorticoïdes afin d’en diminuer les
effets délétères. Les glucocorticoïdes agissent sur le noyau paraventriculaire de
l’hypothalamus et certaines structures cérébrales (hippocampe, cortex pré-frontal) ainsi que
sur l’hypophyse antérieure. Ces structures possèdent des récepteurs aux glucocorticoïdes qui
modulent la sécrétion en inhibant la transcription des gènes codant pour la sécrétion de CRH
et la libération d’ACTH (Pomc).
6. Rôle de la CBG
La CBG ou transcortine est une glycoprotéine plasmatique de transport des
glucocorticoïdes. Chez l’homme (Siiteri, Murai et al. 1982) comme chez le rat (Hammond,
Smith et al. 1990), 80 à 90% des glucocorticoïdes circulent sous forme de complexe CBGglucocorticoïdes.
Or, selon l’hypothèse de Mendel, seule la fraction libre des glucocorticoïdes
est active (Mendel 1989). De ce fait, la CBG est un important régulateur de la biodisponibilité
des glucocorticoïdes, pouvant ainsi moduler leurs actions.
Le rôle de la CBG est particulièrement important dans les réponses de stress où il y a une
libération massive de glucocorticoïdes. En effet, la CBG permet à l&apos;organisme d&apos;avoir une
réserve plasmatique de corticostérone /cortisol disponible immédiatement.
Dans les glandes surrénales, la 21-hydroxylase est une enzyme requise pour la
biosynthèse des hormones stéroïdiennes. Son expression est localisée dans le cortex
surrénalien où il y a l’essentiel de la production des glucocorticoïdes et minéralocorticoïdes. Il
est connu que l’ACTH régule la transcription de la 21-hydroxylase.
Le stimulus (stress) provoque la synthèse d’arginine
vasopressine et de corticolibérine (CRH=corticotropin releasing hormone) au niveau du noyau
para ventriculaire (PVN) de l’hypothalamus qui lui-même active la transcription de proopiomelanocortine
(PomC), précurseur de l’adrenocorticotropine (ACTH), dans l’hypophyse
ce qui provoque une forte libération d’ACTH dans le sang. L’ACTH active alors la synthèse
et la libération de glucocorticoïdes dans la circulation sanguine par le cortex des glandes
surrénales. Les hormones glucocorticoïdes vont dans le sang former un complexe avec la
transcortine ou CBG (corticosteroid binding globulin), conduisant à un équilibre entre la
fraction libre de l’hormone (~5%) et la fraction liée à la transcortine (80%) ou à l’albumine(15%). Lors d’un stress la fraction libre augmente fortement car la capacité de liaison de la
transcortine aux glucocorticoïdes est dépassée. Seule la fraction libre de l’hormone atteindra
les tissus cibles et agira sur les gènes cibles par le biais des récepteurs nucléaires.
Le rétro-contrôle
Les glucocorticoïdes sont capables de contrôler leur propre sécrétion en exerçant un
rétrocontrôle négatif sur la production de CRH et d’ACTH. Ce rétrocontrôle a pour but de
limiter la durée d’exposition des tissus cibles aux glucocorticoïdes afin d’en diminuer les
effets délétères. Les glucocorticoïdes agissent sur le noyau paraventriculaire de
l’hypothalamus et certaines structures cérébrales (hippocampe, cortex pré-frontal) ainsi que
sur l’hypophyse antérieure. Ces structures possèdent des récepteurs aux glucocorticoïdes qui
modulent la sécrétion en inhibant la transcription des gènes codant pour la sécrétion de CRH
et la libération d’ACTH (Pomc).
6. Rôle de la CBG
La CBG ou transcortine est une glycoprotéine plasmatique de transport des
glucocorticoïdes. Chez l’homme (Siiteri, Murai et al. 1982) comme chez le rat (Hammond,
Smith et al. 1990), 80 à 90% des glucocorticoïdes circulent sous forme de complexe CBGglucocorticoïdes.
Or, selon l’hypothèse de Mendel, seule la fraction libre des glucocorticoïdes
est active (Mendel 1989). De ce fait, la CBG est un important régulateur de la biodisponibilité
des glucocorticoïdes, pouvant ainsi moduler leurs actions.
Le rôle de la CBG est particulièrement important dans les réponses de stress où il y a une
libération massive de glucocorticoïdes. En effet, la CBG permet à l&apos;organisme d&apos;avoir une
réserve plasmatique de corticostérone /cortisol disponible immédiatement.
Dans les glandes surrénales, la 21-hydroxylase est une enzyme requise pour la
biosynthèse des hormones stéroïdiennes. Son expression est localisée dans le cortex
surrénalien où il y a l’essentiel de la production des glucocorticoïdes et minéralocorticoïdes. Il
est connu que l’ACTH régule la transcription de la 21-hydroxylase.