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Facteurs génétiques humains
    & paludisme à P. falciparum


         Florence Migot-Nabias

UR 10 « Santé de la mère et de l’enfant »
         IRD, Dakar, Sénégal




                                   migot@ird.sn
Existence d’une régulation génétique des
 réponses immunitaires spécifiques du
               paludisme

Différences individuelles, familiales ou ethniques des
réponses immunitaires contre P. falciparum, dans des
conditions d’exposition identiques

Concordance plus importante entre jumeaux
monozygotes que dizygotes:
   Pour le développement de fièvre lors d’un accès palustre:
   régulation génétique des cytokines pyrogènes
   Pour la production d’anticorps dirigés contre différents
   antigènes plasmodiaux
Système HLA & paludisme

Souris:
  restriction génétique des réponses lymphocytaires à des épitopes de
  la CSP et de Pf155/RESA

Accès palustre grave:
  Protection contre le neuropaludisme (HLA-B53) et contre l’anémie
  sévère liée au paludisme (HLA-DRB1*1302-DQB1*0501)
  Plus grande susceptibilité au neuropaludisme chez les sujets
  homozygotes ou hétérozygotes pour l’allèle TNF-308A
  Allèle TNF-238A associé (+) à l’anémie sévère liée au paludisme ou (-)
  au neuropaludisme


Accès palustre simple:
  HLA I et II non associés à la résistance aux accès simples
  Présence ou non de relations entre allèles HLA I et II et réponse
  immunitaire à des antigènes des stades sanguins de P. falciparum
Organisation génétique du système HLA

                Classe II           Classe III         Classe I

Centromère du
chromosome 6      D         C4A, C4B, C2 α β           B    C A
                             21-OHase
                                          TNF




  (α2)    α1      (α)                   (α2)      α1        α


     DP           DN         D                   DQ         DR
                             O

  (β2)    β1                 (β1)       (β2)      β1   β1   β3    β4
Association peptide/HLA I et reconnaissance par les LyT
                      cytotoxiques

                                                                       Ly T cytotoxique


             Lyse de la cellule infectée             TCR          CD
                                                                  8




         CPA                                                            Vésicule de sécrétion
      cytoplasme

                                                                          Golgi



                                                                       Réticulum
                                                                     endoplasmiqu
                                                                           e



  protéine          protéasome    peptide   HLA classe I     β2-microglobuline

                                                      In: « Immunologie », Revillard, 1994
Association peptide/HLA II et reconnaissance par les LyT
                          auxiliaires
•Production d’anticorps par les Ly B
                                                                                Ly T
•Relargage de cytokines induisant la lyse                                       auxiliaire
 des micro-organismes intracellulaires par les macrophages
                             Protéine exogène                 TCR          CD
                                                                           4
récepteur

                                                                                CPA -cytoplasme-
                                                                           Compartiment des
                                                                        molécules HLA classe II
                                                                             Dissociation et
                                                        +
    Endosome                                                            dégradation de la chaîne I
                                     peptides
    (protéases
         )

          Réticulum endoplasmique               Golgi
                                                                       Lysosome


             +       +         =

      I          α       β         αβ + I
                                                             In: « Immunologie », Revillard, 1994
Facteurs non-HLA de régulation
               génétique


Contribution importante de gènes non liés à la région
HLA dans la régulation génétique des réponses
immunitaires dirigées contre P. falciparum

La région chromosomique 5q31-q33 (gènes de
cytokines, gènes de régulation de la réponse immune)
interviendrait dans le contrôle des niveaux d’infection
par P. falciparum
Polymorphisme érythrocytaire &
                     paludisme
Protection clinique
   Trait drépanocytaire, alpha-thalassémie, déficit en G6PD, ovalocytose,
   groupe sanguin ABO, groupe Duffy
Mécanismes proposés
   Modification des antigènes érythrocytaires de surface favorisant la
   reconnaissance immunitaire (alpha-thal)
   Sensibilité accrue au stress oxydant favorisant la phagocytose des
   parasites (déficit G6PD)
   Ralentissement de la croissance parasitaire dans les hématies
   anormales (Hb S)
   Facilitation (groupe A) ou limitation (groupe O) de la formation de
   rosettes
Autres polymorphismes érythrocytaires moins directement
liés à la protection
   Hb C, Hb E, béta-thalassémie, récepteur du complément CR1
Pourquoi s’intéresser en 2004 au
polymorphisme érythrocytaire en relation
           avec le paludisme ?
Les particularités des érythrocytes « anormaux » peuvent
être utilisées pour la conception d’un vaccin
  Utilisation de la réponse anticorps anti-bande 3 (protéine exprimée
  à la surface des érythrocytes sénescents, ou infectés par
  Plasmodium, ou de sujets drépanocytaires, déficitaires en G6PD ou
  béta-thalassémiques)
  JR Kennedy, Int J Parasitol 2001 & Med Sci Monit 2002

Les modifications des réponses immunitaires spécifiques
engendrées par les facteurs génétiques affectant
l’érythrocyte restent méconnues
  Nos programmes de recherche au Gabon (1995-2001) puis au
  Sénégal (2002-2005)
Structure de l’hémoglobine
    α
β           β




                           Gγ            Αγ            δ        β
                           Gγ            Αγ            δ        β   Chromosome 11
    α     hème
                                                  α2       α1
                                                  α2       α1       Chromosome 16

           naissance

                                                       α
                                                       β


                       γ
                                                       δ


        Hb F                    Hb A          Hb A2
        α2 γ2                   α2 β 2         α2 δ2
Trait drépanocytaire & Paludisme

Mutation ponctuelle au locus des β globines
(hémoglobine S): Hb AS

Fréquence variant de >20% en Afrique
équatoriale à <5% en Afrique du nord

Protection des jeunes enfants Hb AS contre les
accès simples (60%) et graves (90%) (Hill 1992)

Mécanismes:
   Élimination plus rapide des GRP falciformes par la rate
   Persistance de Hb F qui retarde la croissance du
   parasite
Détermination du variant HbS (PCR-RFLP)
                 Séquence du fragment amplifié du variant HbS
          (chromosome 11, exon 6 du gène de la béta-globine, 369 pb)
HbS-F
5’agtcagggcagagccatctattgcttacatttgcttctgacacaactgtgttcactagcaacctcaaacagacaccatggt
gcatctgactcc(93pb)/tgTggagaagtctgccgttactgccctgtggggcaaggtgaacgtggatgaagttggtggtgag
gccctgggcaggttggtatcaaggttacaagacaggtttaaggagaccaatagaaactgggcatgtggagacagagaagactc
ttgggtttctgataggcactgactctctctgcctattggtctattttcccaccc(201pb)/ttAggctgctggtggtctacc
cttggacccagaggttctttgagtcctttggggatctgtccactcctgatgctg(75pb)
      HbS-R: 3’agacaggtgaggactacgac 5’




                                               Substitution nucléotidique A>T entraînant
                                                une modification d’acide aminé Glu>Val
                                    294 pb
                                    201 pb    Digestion par l’enzyme de restriction Dde I:
                                                  La mutation abolit le site de coupure
                                    93 pb
                                    75 pb



     Ho      Hé   PM     Hé     N
Alpha-thalassémie & Paludisme


Délétion d’1 à 4 gènes de l’alpha globine

Afrique: -α3.7 thalassémie (5-40%)

La délétion α+ homozygote (-α/-α) favorise
l’infestation précoce des enfants par P. vivax.
Ceci permettrait le développement ultérieur d’une
meilleure immunité vis-à-vis de P. falciparum et
aussi envers d’autres agents infectieux (Williams
1996, Allen 1997)
Détermination des –α3.7 thalassémies par
                   PCR
               TS1      TS2      TS1        TS3


5’                 α2                  α1                 3’

                                                  La délétion -α 3.7 de 3.7 kb entraîne la formation
                                                        d’un gène hybride fonctionnel α2α1
                          α2 α1




     Appellation          Génotype                   TS1/TS2 (α2)               TS1/TS3 (α1)
                               αα/αα                        1,9 kb                      2,1 kb
 α+ hétérozygote              -α3.7/αα                         1,9                    1,9 + 2,1
 α+ homozygote           -α3.7/-α3.7                            -                         1,9
       α0/α+                  --/-α3.7                          -                         1,9
Déficit en G6PD & Paludisme

Etudes épidémiologiques
  400 millions de personnes concernées dans le monde
  Variant G6PD A- associé à 46% (58%) de réduction du risque
  d’infection sévère chez les filles hétérozygotes (garçons
  hémizygotes) – Ruwende 1995 -

Mécanismes en jeu
  Le déficit en G6PD crée un stress oxydant qui altère la croissance
  du parasite dans le GR
  Après 4 à 5 cycles de schizogonie, le parasite s’adapte en
  exprimant sa propre G6PD – Usanga & Luzzatto 1985 -
Déficit en G6PD / Physiologie

La Glucose-6-Phospho-Déshydrogénase (G6PD)
  Enzyme cytoplasmique qui catalyse la première réaction de la
  voie des pentoses phosphates
  contribue à diminuer le stress oxydant subi par les cellules


Gène porté par le chromosome X
  Phénomène de lyonisation de l’X
  Nécessité de mener des analyses séparées en fonction du
  sexe
  A un génotype donné ne correspond pas un phénotype donné
Variants G6PD en Afrique sub-
               saharienne
3 variants alléliques principaux parmi les 400
identifiés

                G6PD B, 60 à 80%
              activité enzym. normale
                                                G6PD A, 15 à 40%
                                              activité enzym. de 85%
                                             mutation ponctuelle 376G


                                G6PD A-, 0 à 25%
                             activité enzym. de 12%
                 mutation ponctuelle 202A additionnelle à 376G
        autres mutations additionnelles: 542T (Santamaria), 680T et 968C



Génotypes et phénotypes
                            Normal                    Déficitaire
      Homme                   B, A                         A-
      Femme               BB, BA, AA                BA-, AA-, A-A-
Détermination du variant G6PD A (PCR-
                         RFLP)
 Séquence du fragment amplifié du variant G6PD A (chromosome X, exon 5, 585
  G6PD-3                              pb)
  5’ctgcgttttctccgccaatcatagttgggtgtcatgattttggagagagagctttctccagtgtatttctcccaggtcaaaa
  tatcctgaaatctggcctctgtcctaaggcacaggggtcccagcctggggcagtgtctgtgctgcctgctttggcctccctccc
  tctGgatgtgcagagct(183pb)/gctaagatggggctgaacccagtgtgggacggggacactgacttctgagggcaccctcc
  ctggacctccagggaagaccctccactcccctggggcagaacacacacggactcaaagagaggggctgacatctgtctgtgtgt
  ctgtctgtccgtgtctcccaggccaccccagaggagaagctcaagctggaggacttctttgcccgcaactcctatgtggctggc
  cagtacgatgatgcagcctcctaccagcgcctcaacagccacatGgatgccctccacc(285pb)/tggggtcacaggccaacc
  gcctcttctacctggccttgcccccgaccgtctacgaggccgtcaccaagaacattcacgagtcctgcatgagccagatgtaag
  gcttgccgttgccct(117pb) 3’                                                      G6PD-
  2:3’cattccgaacggcaacggga 5’




                                             Substitution nucléotidique A>G en position 376
                                            de la partie codante, entraînant une modification
402 pb                                    d’acide aminé Asn>Asp en position 126 de la protéine
285 pb
                                               Digestion par l’enzyme de restriction Fok
183 pb
                                                 I: la mutation crée le site de coupure
117 pb

                                               M = homo- ou hémi-zygote
                                               H = hétérozygote
Détermination du variant G6PD A- (PCR-
                   RFLP)
Séquence du fragment amplifié du variant G6PD A- (chromosome X, exon 4,
                                 109 pb)
  G6PD-6
  5’gtggctgttccgggatggccttctgcccgaaaacaccttcatcAtg(46pb)/ggctatgcccgttcccgcctca
  cagtggctgacatccgcaaacagagtgagcccttcttcaag(63pb)
  G6PD-7: 3’cgtttgtctcactcgggaagaagttc 5’




                                                     Substitution nucléotidique G>A
                                                  en position 202 de la partie codante,
                                                entraînant une modification d’aa Val>Meth
                                                       en position 68 de la protéine

                  109 pb
                                                   Digestion par Nla III: la mutation
                  63 pb
                                                        crée le site de coupure
                  46 pb

Hét   PM      N            Hom            PM
                           Hém
Génotypage de la G6PD / Niakhar,
                Sénégal
403 enfants d’origine Sereer, sans lien de parenté
direct
  G6PD A: Filles G6PD BA = 38% et G6PD AA = 9%
          Garçons G6PD A = 30%
  G6PD A-: seulement 1,2% (3 G6PD BA-, 1 G6PD AA-, 1 G6PD A-)

Hypothèses
  Particularité génétique de l’ethnie Sereer
  Autre mutation additionnelle associée à un déficit enzymatique
  que la mutation 202A

Poursuite du génotypage      (collaboration Hôp. Robert Debré, Paris)
  Enfants G6PD A: recherche des mutations 968C, 542T
  (Santamaria) et 680T
  Enfants G6PD B: recherche de la mutation 542T (Malaga)
Conclusion

Discordance des études
   Association possible de plusieurs anomalies génétiques

Modifications géniques importantes de l’hôte en réponse
à la pression de sélection exercée par P. falciparum
   Hématie: site direct d’action de l’infection palustre
   Système immunitaire (MBP, répertoire TCR, cytokines …)
   Autres systèmes (HTA, surcharge en fer)

Polymorphisme antigénique du parasite

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Les facteurs génétiques d'hôte en relation avec le paludisme

  • 1. Facteurs génétiques humains & paludisme à P. falciparum Florence Migot-Nabias UR 10 « Santé de la mère et de l’enfant » IRD, Dakar, Sénégal migot@ird.sn
  • 2. Existence d’une régulation génétique des réponses immunitaires spécifiques du paludisme Différences individuelles, familiales ou ethniques des réponses immunitaires contre P. falciparum, dans des conditions d’exposition identiques Concordance plus importante entre jumeaux monozygotes que dizygotes: Pour le développement de fièvre lors d’un accès palustre: régulation génétique des cytokines pyrogènes Pour la production d’anticorps dirigés contre différents antigènes plasmodiaux
  • 3. Système HLA & paludisme Souris: restriction génétique des réponses lymphocytaires à des épitopes de la CSP et de Pf155/RESA Accès palustre grave: Protection contre le neuropaludisme (HLA-B53) et contre l’anémie sévère liée au paludisme (HLA-DRB1*1302-DQB1*0501) Plus grande susceptibilité au neuropaludisme chez les sujets homozygotes ou hétérozygotes pour l’allèle TNF-308A Allèle TNF-238A associé (+) à l’anémie sévère liée au paludisme ou (-) au neuropaludisme Accès palustre simple: HLA I et II non associés à la résistance aux accès simples Présence ou non de relations entre allèles HLA I et II et réponse immunitaire à des antigènes des stades sanguins de P. falciparum
  • 4. Organisation génétique du système HLA Classe II Classe III Classe I Centromère du chromosome 6 D C4A, C4B, C2 α β B C A 21-OHase TNF (α2) α1 (α) (α2) α1 α DP DN D DQ DR O (β2) β1 (β1) (β2) β1 β1 β3 β4
  • 5. Association peptide/HLA I et reconnaissance par les LyT cytotoxiques Ly T cytotoxique Lyse de la cellule infectée TCR CD 8 CPA Vésicule de sécrétion cytoplasme Golgi Réticulum endoplasmiqu e protéine protéasome peptide HLA classe I β2-microglobuline In: « Immunologie », Revillard, 1994
  • 6. Association peptide/HLA II et reconnaissance par les LyT auxiliaires •Production d’anticorps par les Ly B Ly T •Relargage de cytokines induisant la lyse auxiliaire des micro-organismes intracellulaires par les macrophages Protéine exogène TCR CD 4 récepteur CPA -cytoplasme- Compartiment des molécules HLA classe II Dissociation et + Endosome dégradation de la chaîne I peptides (protéases ) Réticulum endoplasmique Golgi Lysosome + + = I α β αβ + I In: « Immunologie », Revillard, 1994
  • 7. Facteurs non-HLA de régulation génétique Contribution importante de gènes non liés à la région HLA dans la régulation génétique des réponses immunitaires dirigées contre P. falciparum La région chromosomique 5q31-q33 (gènes de cytokines, gènes de régulation de la réponse immune) interviendrait dans le contrôle des niveaux d’infection par P. falciparum
  • 8. Polymorphisme érythrocytaire & paludisme Protection clinique Trait drépanocytaire, alpha-thalassémie, déficit en G6PD, ovalocytose, groupe sanguin ABO, groupe Duffy Mécanismes proposés Modification des antigènes érythrocytaires de surface favorisant la reconnaissance immunitaire (alpha-thal) Sensibilité accrue au stress oxydant favorisant la phagocytose des parasites (déficit G6PD) Ralentissement de la croissance parasitaire dans les hématies anormales (Hb S) Facilitation (groupe A) ou limitation (groupe O) de la formation de rosettes Autres polymorphismes érythrocytaires moins directement liés à la protection Hb C, Hb E, béta-thalassémie, récepteur du complément CR1
  • 9. Pourquoi s’intéresser en 2004 au polymorphisme érythrocytaire en relation avec le paludisme ? Les particularités des érythrocytes « anormaux » peuvent être utilisées pour la conception d’un vaccin Utilisation de la réponse anticorps anti-bande 3 (protéine exprimée à la surface des érythrocytes sénescents, ou infectés par Plasmodium, ou de sujets drépanocytaires, déficitaires en G6PD ou béta-thalassémiques) JR Kennedy, Int J Parasitol 2001 & Med Sci Monit 2002 Les modifications des réponses immunitaires spécifiques engendrées par les facteurs génétiques affectant l’érythrocyte restent méconnues Nos programmes de recherche au Gabon (1995-2001) puis au Sénégal (2002-2005)
  • 10. Structure de l’hémoglobine α β β Gγ Αγ δ β Gγ Αγ δ β Chromosome 11 α hème α2 α1 α2 α1 Chromosome 16 naissance α β γ δ Hb F Hb A Hb A2 α2 γ2 α2 β 2 α2 δ2
  • 11. Trait drépanocytaire & Paludisme Mutation ponctuelle au locus des β globines (hémoglobine S): Hb AS Fréquence variant de >20% en Afrique équatoriale à <5% en Afrique du nord Protection des jeunes enfants Hb AS contre les accès simples (60%) et graves (90%) (Hill 1992) Mécanismes: Élimination plus rapide des GRP falciformes par la rate Persistance de Hb F qui retarde la croissance du parasite
  • 12. Détermination du variant HbS (PCR-RFLP) Séquence du fragment amplifié du variant HbS (chromosome 11, exon 6 du gène de la béta-globine, 369 pb) HbS-F 5’agtcagggcagagccatctattgcttacatttgcttctgacacaactgtgttcactagcaacctcaaacagacaccatggt gcatctgactcc(93pb)/tgTggagaagtctgccgttactgccctgtggggcaaggtgaacgtggatgaagttggtggtgag gccctgggcaggttggtatcaaggttacaagacaggtttaaggagaccaatagaaactgggcatgtggagacagagaagactc ttgggtttctgataggcactgactctctctgcctattggtctattttcccaccc(201pb)/ttAggctgctggtggtctacc cttggacccagaggttctttgagtcctttggggatctgtccactcctgatgctg(75pb) HbS-R: 3’agacaggtgaggactacgac 5’ Substitution nucléotidique A>T entraînant une modification d’acide aminé Glu>Val 294 pb 201 pb Digestion par l’enzyme de restriction Dde I: La mutation abolit le site de coupure 93 pb 75 pb Ho Hé PM Hé N
  • 13. Alpha-thalassémie & Paludisme Délétion d’1 à 4 gènes de l’alpha globine Afrique: -α3.7 thalassémie (5-40%) La délétion α+ homozygote (-α/-α) favorise l’infestation précoce des enfants par P. vivax. Ceci permettrait le développement ultérieur d’une meilleure immunité vis-à-vis de P. falciparum et aussi envers d’autres agents infectieux (Williams 1996, Allen 1997)
  • 14. Détermination des –α3.7 thalassémies par PCR TS1 TS2 TS1 TS3 5’ α2 α1 3’ La délétion -α 3.7 de 3.7 kb entraîne la formation d’un gène hybride fonctionnel α2α1 α2 α1 Appellation Génotype TS1/TS2 (α2) TS1/TS3 (α1) αα/αα 1,9 kb 2,1 kb α+ hétérozygote -α3.7/αα 1,9 1,9 + 2,1 α+ homozygote -α3.7/-α3.7 - 1,9 α0/α+ --/-α3.7 - 1,9
  • 15. Déficit en G6PD & Paludisme Etudes épidémiologiques 400 millions de personnes concernées dans le monde Variant G6PD A- associé à 46% (58%) de réduction du risque d’infection sévère chez les filles hétérozygotes (garçons hémizygotes) – Ruwende 1995 - Mécanismes en jeu Le déficit en G6PD crée un stress oxydant qui altère la croissance du parasite dans le GR Après 4 à 5 cycles de schizogonie, le parasite s’adapte en exprimant sa propre G6PD – Usanga & Luzzatto 1985 -
  • 16. Déficit en G6PD / Physiologie La Glucose-6-Phospho-Déshydrogénase (G6PD) Enzyme cytoplasmique qui catalyse la première réaction de la voie des pentoses phosphates contribue à diminuer le stress oxydant subi par les cellules Gène porté par le chromosome X Phénomène de lyonisation de l’X Nécessité de mener des analyses séparées en fonction du sexe A un génotype donné ne correspond pas un phénotype donné
  • 17. Variants G6PD en Afrique sub- saharienne 3 variants alléliques principaux parmi les 400 identifiés G6PD B, 60 à 80% activité enzym. normale G6PD A, 15 à 40% activité enzym. de 85% mutation ponctuelle 376G G6PD A-, 0 à 25% activité enzym. de 12% mutation ponctuelle 202A additionnelle à 376G autres mutations additionnelles: 542T (Santamaria), 680T et 968C Génotypes et phénotypes Normal Déficitaire Homme B, A A- Femme BB, BA, AA BA-, AA-, A-A-
  • 18. Détermination du variant G6PD A (PCR- RFLP) Séquence du fragment amplifié du variant G6PD A (chromosome X, exon 5, 585 G6PD-3 pb) 5’ctgcgttttctccgccaatcatagttgggtgtcatgattttggagagagagctttctccagtgtatttctcccaggtcaaaa tatcctgaaatctggcctctgtcctaaggcacaggggtcccagcctggggcagtgtctgtgctgcctgctttggcctccctccc tctGgatgtgcagagct(183pb)/gctaagatggggctgaacccagtgtgggacggggacactgacttctgagggcaccctcc ctggacctccagggaagaccctccactcccctggggcagaacacacacggactcaaagagaggggctgacatctgtctgtgtgt ctgtctgtccgtgtctcccaggccaccccagaggagaagctcaagctggaggacttctttgcccgcaactcctatgtggctggc cagtacgatgatgcagcctcctaccagcgcctcaacagccacatGgatgccctccacc(285pb)/tggggtcacaggccaacc gcctcttctacctggccttgcccccgaccgtctacgaggccgtcaccaagaacattcacgagtcctgcatgagccagatgtaag gcttgccgttgccct(117pb) 3’ G6PD- 2:3’cattccgaacggcaacggga 5’ Substitution nucléotidique A>G en position 376 de la partie codante, entraînant une modification 402 pb d’acide aminé Asn>Asp en position 126 de la protéine 285 pb Digestion par l’enzyme de restriction Fok 183 pb I: la mutation crée le site de coupure 117 pb M = homo- ou hémi-zygote H = hétérozygote
  • 19. Détermination du variant G6PD A- (PCR- RFLP) Séquence du fragment amplifié du variant G6PD A- (chromosome X, exon 4, 109 pb) G6PD-6 5’gtggctgttccgggatggccttctgcccgaaaacaccttcatcAtg(46pb)/ggctatgcccgttcccgcctca cagtggctgacatccgcaaacagagtgagcccttcttcaag(63pb) G6PD-7: 3’cgtttgtctcactcgggaagaagttc 5’ Substitution nucléotidique G>A en position 202 de la partie codante, entraînant une modification d’aa Val>Meth en position 68 de la protéine 109 pb Digestion par Nla III: la mutation 63 pb crée le site de coupure 46 pb Hét PM N Hom PM Hém
  • 20. Génotypage de la G6PD / Niakhar, Sénégal 403 enfants d’origine Sereer, sans lien de parenté direct G6PD A: Filles G6PD BA = 38% et G6PD AA = 9% Garçons G6PD A = 30% G6PD A-: seulement 1,2% (3 G6PD BA-, 1 G6PD AA-, 1 G6PD A-) Hypothèses Particularité génétique de l’ethnie Sereer Autre mutation additionnelle associée à un déficit enzymatique que la mutation 202A Poursuite du génotypage (collaboration Hôp. Robert Debré, Paris) Enfants G6PD A: recherche des mutations 968C, 542T (Santamaria) et 680T Enfants G6PD B: recherche de la mutation 542T (Malaga)
  • 21. Conclusion Discordance des études Association possible de plusieurs anomalies génétiques Modifications géniques importantes de l’hôte en réponse à la pression de sélection exercée par P. falciparum Hématie: site direct d’action de l’infection palustre Système immunitaire (MBP, répertoire TCR, cytokines …) Autres systèmes (HTA, surcharge en fer) Polymorphisme antigénique du parasite Complexité des interactions hôte-parasite Implications vaccinales potentielles