O. Rosmorduc

1. Carcinogenèse hépatique d’origine virale science et dépistage Pr. Olivier Rosmorduc Service d’Hépatologie Pôle d’Hépato-Gastroentérologie UMR_S 938 CDR St-Antoine Hôpital Saint-Antoine Paris

2. Mortalité liée au CHC Taux /100 000 ajustés sur l’âge

3. 0 1 2 3 4 5 40 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5 années années HCV (Japon) HCV (Europe and US) HBV ( Taiwan et Singapour) HBV (Europe) Hémochromatose Alcool CBP % Incidence du CHC (%) Incidence Cancer primitif du foie en Europe en fonction de l’étiologie 40 30 20 10 0

7. Le dépistage semestriel améliore la survie par rapport au dépistage annuel Santi, J Hepatol 2010

8. Alcool VHB VHC Hépatite chronique Cirrhose Cancer du foie Carcinogènes chimiques Prédisposition génétique Facteurs hormonaux aflatoxine B1 nitrosamine hémochromatose tyrosinémie œstrogènes androgènes Facteurs métaboliques obésité diabète

9. Virus de l’hépatite B

10. Organisation génétique du VHB

11. Evolution des infections chroniques VHB

13. Incidence du CHC en fonction du status sérologique VHB Yang, N Engl J Med, 2002 Marqueurs VHB Sujets CHC Incidence (cas/10 5 -an) AgHBs négatif AgHBe négatif 9532 29 39,1 (26,2-56,1) AgHBs positif AgHBe négatif 1991 50 324.3 (240,7-427,5) AgHBs positif AgHBe positif 370 32 1169,4 (799,9-1650,9)

14. Incidence du CHC en fonction de la réplication virale B Chen, JAMA 2006 3653 patients Ag HBs + Incidence du CHC % Années >10 6 10 5- 10 6 10 4- 10 5 300 - 10 4 < 300 Copies/ml 2925 patients Ag HBe- Alat N Absence de cirrhose (6 mois)

15. Incidence du CHC chez les patients poteur inactifs du VHB Chen, Gastroenterology 2010 Porteurs inactifs 0.06 % / an Contrôles 0.02 % / an ADN VHB Incidence 10 5 par an < 300 copies/ml 56 300-10 4 Copies/ml 71

16. Influence de la vaccination sur l’incidence du carcinome hépatocellulaire chez les enfants de 6 à 14 ans à Ta iwan * Campagne massive de vaccination des nouveau-nés partir de 1984 Chang, JAMA 2000 Année du diagnostic Incidence globale Incidence garçons Incidence fille 1981-1984* 0,67 1,08 0,24 1984-1990 0,61 0,87 0,32 1990-1996 0,26 0,49 0,26

17. Prévention du CHC par l’interféron chez les patients cirrhotiques AgHBe + Lin, J Hepatol 2007 Incidence du CHC: 12,5 vs 2,7 % ns

18. Effet de la Lamivudine sur l’incidence du CHC chez les patients AgHBe + Liaw, N Engl J Med, 2004 Placebo Lamivudine

19. Incidence du CHC chez les patients sous analogues pour hépatite chronique B Papatheodoridis, J Hepato 2010

20. Carcinogénèse hépatique liée au VHB VHB CAH Cirrhose Facteur de croissance (IGF-II) Oncogènes Réarrangements chromosomiques Effets directs 1) Mutagenèse insertionnelle 2) Transactivation 3) Réarrangements chromosomiques VHB Oncogène ADN cellulaire ADN cellulaire ADN VHB Protéine X PreS 2 /S délétée X CANCER DU FOIE (11p, 4q, 17p, 1)

21. ADN du VHB dans le gène de la cycline A D’après Wang, Nature, 1990

22. Multiples intégrations de l’ADN du VHB dans le génome tumoral Murakami, Gut 2005 hHERT IRF2 MUC16 PDGFRB MGMT MLL2 SERCA1 …

23. Stress oxydatif et inhibition de la réparation de l’ADN augmentent l’apoptose et le nombre de sites intégration du VHB Dandri, Hepatology 2002 Apoptose Témoins H2O2 3AB Sites d’intégration VHB sous H2O2 et 3AB

24. Altérations génétiques associées au Carcinome Hépatocellulaire Instabilité chromosomique Infection VHB Aucune LOH spécifique LOH 9p, 6q Mutation de P53 LOH 13q Mutations de l’axine1 LOH 1p, 4q, 16p, 16q Stabilité chromosomique Mutation de la  -caténine LOH 8p Peu différentié Mauvais pronostic Pas d’infection VHB Volumineuse tumeur Laurent-Puig, Gastroenterology 2001

25. Classification des CHC par analyse du transcriptome Boyault, Hepatology 2007

30. Effet mutagène de l’aflatoxine B1

32. VHB, VHC, alcool Inflammation, nécrose Régénération prolifération cellulaire Mutagénèse de l’ADN cellulaire Cancer du foie Carcinogènes chimiques (Aflatoxine B1) Facteurs génétiques - p53 - Rb VHB - X / p53 - cis activation - trans activation - réarrangements chromosomiques

33. Organisation génétique du VHC

35. Alcool VHB VHC Hépatite chronique Cirrhose Cancer du foie Carcinogènes chimiques Prédisposition génétique Facteurs hormonaux aflatoxine B1 nitrosamine hémochromatose tyrosinémie œstrogènes androgènes Facteurs métaboliques obésité diabète

36. Rôle direct du VHC dans la carcinogénèse hépatique Capside Transactivation (fos, myc, INF  Trans-suppression (p53) Transformation Apoptose ROS NS3 Transformation Phosphorylation histones Transduction du signal NS5A Domaine transactivateur PKR Apoptose; ROS Transformation CHC E1-E2 Stress du reticulum endoplasmique NS4B Réseau membranaire (Rafts)

38. Activation d’éléments de réponse enhancer par les protéines du VHC Kato, Hepatology, 2000

39. NS5A Domaine C terminal transactivateur Apoptose induite par TNF  PKR eIF 2  Blocage traduction Résistance interféron Persistance virale (échappement apoptose induite par ds RNA Transformation (perte du contrôle du cycle cellulaire) Chung, Mol Cells, 1997 Gale, J. Virol., 1999 Ghosh, Virus Res., 2000 - - P - -

40. Genèse d’un stress oxydatif du RE

41. COX et Synthèse des Prostaglandines Phospholipides membranaires Acide arachidonique PLA2 PGH 2 COX-1 et COX-2 Prostaglandines D2, E2,F2  , I2 Thromboxane A2 PG synthases

42. Effet des protéines du VHC sur la survie cellulaire Expression des genes du VHC (réplicon) Stress oxidatif / ROS (mitochondrie) Activation de NF-kB COX-2 / PGE2 PI-3 kinase / phosphorylation de Akt Survie cellulaire PG récepteur couplé à une Protéine G Réplication VHC celecoxib Waris, J Virol 2005

43. Stimulation de Cox-2 par un réplicon subgénomique du VHC Waris, J Virol 2005 Transfection transitoire Transfection stable

44. Waris J Virol 2005

45. Le VHC (réplicon) active STAT-3 via le stress oxydatif Waris, J virol 2005

46. Core et NS5A CHC Stress oxydatif Inflammation Stress oxydatif Transduction du signal VHC Réaction immune

48. Induction de cytokines TNF  et IL-1  Activation des MAPK et AP1 Stress oxydatif ROS sans inflammation Synergie core et alcool Interaction core RXR et PPAR  Résistance à l’insuline Stéatose par inhibition de MTTP Inhibition des SOCS-1 Interaction avec l’activateur du protéasome PA28  Core

49. Moriya, Cancer Research 2001 lysosomes lipofuschine Témoins Transgénique Transgénique Stress oxydatif dans le modèle de souris transgénique exprimant la protéine core du VHC

50. Stress oxydatif dans le modèle de souris transgénique exprimant la protéine core du VHC Moriya, Cancer Research 2001 Alcool CCl4 +

51. Localisation mitochondriale de la protéine core et inhibition du transport des électrons Korenaga, J Biol Chem 2005

52. Kim, Hepatology 2004 VHB, VHD et VHC

53. Machida, PNAS 2004

54. Prévention primaire du CHC par l’interféron au cours de la cirrhose C

55. Méta-analyse des études contrôlées de prévention du CHC par l’interféron au cours de la cirrhose C Camma, J Hepatol, 2001

56. Le traitement d’entretien par Interféron ne prévient pas la survenue du CHC Lok, Gastroenterology, 2008 Fartoux, Clin Gastroenterol Hepatol, 2007 Cardosa, EASL 2010 Etude HALT-C

58. Agression tissulaire Inflammation nécrose Régénération prolifération cellulaire Mutagénèse de l’ADN cellulaire Cancer (p53, Rb,  -caténine) VHB (Virus, alcool, fer) (COX2, NF  B, TNFa, Radicaux libres) (EGF, TGF  , IL 6, TNF  ) Carcinogènes chimiques VHC Fer X X X X