TOXICITE DIGESTIVE       des AINS  & sa PREVENTIONINTÉRÊT DES COXIBS                     Pr Ag B. ARBAOUI                 ...
Introduction  Les AINS sont parmi les médicaments les plus prescrits , du faitde leur efficacité thérapeutique dans de mul...
Classification des AINSInhibiteurs sélectifs COX-1: Aspirine à faible dose.Inhibiteurs non spécifiques (AINS classiques ):...
INHIBITEURS SÉLECTIFS COX-2              6 MOLÉCULES DÉVELOPPÉESMolécules       Spécialité                   Indications C...
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EFFETS IATROGÈNES des AINS:           un véritable problème de santé publique                                     Mortalit...
Toxicité digestive des AINS                                       Toxicité                                       œsophagie...
TOXICITÉGASTRODUODENALE
COMPLICATIONS GASTRIQUE DES AINS• Effets majeurs                                       • Effets mineurs                   ...
Complications gastro- duodénales des AINS                  Complications                     1-2%                         ...
Les complications digestives des AINS surviennent le plus souvent chez des patients asymptomatiques                       ...
AINS ET DOULEUR ULCÉREUSELes ulcères de lestomac dus aux AINS sont silencieux carla synthèse des PgE (impliquée dans la se...
DIAGNOSTICFOGD :    Gold standard pour le diagnosticAvènement de la vidéo endos avec zoom         microlésions   Lésions s...
LESIONS AIGUES GASTRIQUES LIEES AINS               LABILITE +++ , SUJET AGE +++          Endoscopic images Copyright © Atl...
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GASTRITE HÉMORRAGIQUE SÉVÈRE                      17
AINS et complications Gastro-duodénales             Facteurs de risque• Liés au patients:    •   Age sup à 65 ans    •   A...
Complications ulcéreuses induites par AINS:             Facteurs de Risque ATCD d’un ulcère hémorragique                  ...
TOLÉRANCE DIGESTIVE DES AINS:       GRANDE VARIABILITÉ SELON LE PRINCIPE ACTIF% Patients avec ulcères                     ...
Toxicité de laspirine à faibles doses                ≤ 325 mgToxicité digestive dose-dépendante 1,2Erosions endoscopiquesd...
MECANISME DACTION    DES AINS                     22
DÉSÉQUILIBRE ENTRE LE FACTEUR AGRESSIF                ET LA DÉFENSE MUQUEUSE1.     Agression                            2....
LACIDITÉ GASTRIQUE JOUE UN RÔLE CENTRAL DANS         LOCCURRENCE DES ULCÈRES AUX AINSFacteurs de protection               ...
LA PROTECTION DE LA MUQUEUSE                                      HCL        Cox-1                                      HC...
SYNTHÈSE DES PROSTAGLANDINES            Phospospholipide                 membranaire   oxydation                         P...
Mécanisme d’action des inhibiteurs de la Cox 2             et des AINS classiqueCelecoxib                                 ...
Prostaglandin Regulate Physiological Functions                                                                        Pros...
ACTION DES AINS nsA.I.N.S                                    Cox-1                     HCL                                ...
LES ANTI COX-2                                                COX-• Significativement moins de lésions que le comparateur ...
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ULCÈRES COMPLIQUÉS:NON CONSOMMATEURS DASPIRINE  Délais dapparition des ulcères Compliqués:            Avantage clair au Cé...
Moins d’ulcères endoscopiques et d’hospitalisations                  Coxib vs AINS                                        ...
QUEL EST LE RISQUE DHÉMORRAGIE DIGESTIVE ASSOCIÉ À LA PRISE DAINS, DINHIBITEURS DE COX-2 ET DASPIRINE ET DE               ...
Risque relatif (RR) d’une hémorragie digestive       haute pour les AINS individuels  AINS individuels        RR Ajusté co...
COX-           COX-2 Inhibitor or Non-specific NSAID + PPI                              Non-                  to reduce GI...
PROBABILITÉ CUMULATIVE DULCÈRE RÉCURRENTHÉMORRAGIQUE CHEZ LES PATIENTS TRAITÉS PAR         CELECOXIB OU AINS ns + IPP     ...
DYSPEPSIES HAUTES MODEREES A SEVERES :COMPARAISON AVEC LE PLACEBO ET LE NAPROXÈNE                                         ...
TRAITEMENT ET PREVENTION DES LÉSIONSGASTRODUODÉNALES LIÉES À LA PRISE DAINS                                       Pr Ag B....
TRAITEMENT et CICATRISATION                       DES ULCÈRES LIÉS AUX AINS                                   Oméprazole  ...
PRÉVENTION DES LÉSIONS GASTRODUODÉNALES                LIÉES À LA PRISE DAINS                           Oméprazole   Misop...
QUELLE PRÉVENTION DES RISQUES DIGESTIFS EN    FONCTION DES GROUPES IDENTIFIÉS ?                Faible risque   Risque modé...
RÉCURRENCE D’UN ULCÈRE HÉMORRAGIQUE            Risque important pour les patientsCelecoxib 200 mg/12 h ± esomeprazole (Iné...
PRÉVENTION DES UGD CHEZ DES PATIENTS SOUS AINS   ÉRADICATION Hp VERSUS PAS DÉRADICATION                           Éradicat...
PRÉVENTION DE LA TOXICITÉ DES AINS – Résumé-                                     Résumé- Respect des indications et des co...
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LES IPPS ONT-ILS DES EFFETS SECONDAIRES?         ONT-   Risque élevé de pneumonie.   Risque élevé d’infection intestinale....
TOXICITÉINTESTINALE
EPIDÉMIOLOGIE DE LA TOXICITÉ INTESTINALE               DES AINS                            Etude ARAMIS (Singh, 1998)  % c...
PATHOGÉNIE DES LÉSIONS INTESTINALES       INDUITES PAR LES AINS                                                Augmentatio...
PERMEABILITE + INFLAMMATION                            ENTEROPATHIE         INFRACLINIQUE                    CLINIQUE     ...
Incidence de l`Anemie :                                      Celecoxib versus AINS                                     Chu...
Anémie chronique ferriprive inexpliquée sous AINS                                  non sélectifs au long cours            ...
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AINS ET ULCÉRATIONS DE LINTESTIN GRÊLE  Etude autopsique (n = 713)            Etude videocapsule (n = 40)        Ulcératio...
STÉNOSES EN DIAPHRAGME               INDUITES PAR LES AINS            • Diaphragme   muqueux et sous-muqueux.            •...
LESIONS RECTO-COLIQUES LIEES AUX AINS        RECTO-              Développe sur muqueuse saine :Atteinte de Novo           ...
COLITE DE NOVO INDUITE PAR LES AINSTableau clinique, endoscopique et histologique compatible avec RCH ou maladie de       ...
AINS : ULCÈRES COLIQUESET STÉNOSES EN DIAPHRAGME                          Kurahara 2001                     63
RECTITES INDUITES PAR LES AINS                               Rectite, ulcères rectaux  Sténoses rectales, fistule         ...
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Les effets secondairesdes AINS ns au niveau dugrêle et du côlon nepeuvent être traitées ouprévenues par la priseconcomitan...
PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUEMédical                                       Dilatations endos       ou   chirurgie :  IPP ?...
AINS et risqueCardio-vasculaire
Contre-indications des AINSUlcère gastro-duodénal évolutifSyndromes hémorragiquesGrossesse (1er et 3ème trimestres),allait...
COXIB ET RISQUE Cardio-Vasculaire                 Cardio-Contres indications  Cardiopathie ischemique  Insuffisance cardia...
Risque d’infarctus aigu du myocarde et mort subite                    d’origine cardiaque          Inhibiteurs COX-2 Selec...
Risque d’infarctus aigu du myocarde et mort subite                                d’origine cardiaque Inhibiteurs COX-2 Se...
EFFETS ANTIAGRÉGANT PLAQUETTAIRE DEL’ ASPIRINE AVEC ET SANS ADMINISTRATION D’UN COX2%                                     ...
HYPERTENTION ARTERIELLELes coxibs sont des AINS:     la TA sys d’environ 3–5 mm Hg.    – Rofecoxib: Etude « APPROVe » : TA...
CONCLUSION  En France, les AINS et laspirine à faible dose sont responsables de 25 000hospitalisations par an et de 1500 d...
MERCI DE VOTRE ATTENTION                                  Pr Ag B. ARBAOUI                                  Gastroentérolo...
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Toxicité digestive des AINS intérét des Coxibs Pr Arbaoui FMC CHU Tlemcen

  1. 1. TOXICITE DIGESTIVE des AINS & sa PREVENTIONINTÉRÊT DES COXIBS Pr Ag B. ARBAOUI Gastroentérologue CHU Tlemcen FMC Médicine Générale 29-04-2010 29-04-
  2. 2. Introduction Les AINS sont parmi les médicaments les plus prescrits , du faitde leur efficacité thérapeutique dans de multiples indications (anti-inflammatoire, antipyrétique, analgésique) . 1 % de la population Anglaise et Américaine utilise des AINS. AINS. Cependant ils présentent une toxicité digestive importante avecune mortalité par complications gastro-intestinales élevée(ARAMIS :0,22% en cas de PR et 0,11% en cas dArthrose ). Doù la nécessité de connaître les moyens de leurspréventions. 2
  3. 3. Classification des AINSInhibiteurs sélectifs COX-1: Aspirine à faible dose.Inhibiteurs non spécifiques (AINS classiques ): Naproxen,Diclofenac, Ibuprofen…Inhibiteurs préférentiels COX-2 : Meloxicam, NimesulideInhibiteurs sélectifs COX-2: Celecoxib (Celebrex®) Feldman M. , Mc Mahon AT Ann Intern Med 2000; 132 : 134-13 134- 3
  4. 4. INHIBITEURS SÉLECTIFS COX-2 6 MOLÉCULES DÉVELOPPÉESMolécules Spécialité Indications Célécoxib Celebrex PR. Arthrose. Douleur aiguë. Pfizer 100. 200. 400 Rofécoxib Vioxx PR. Arthrose. Douleur aiguë. Dysménorrhée Merck 12,5. 25. 50 Etoricoxib Arcoxia PR. Arthrose . Goutte. Douleur chronique. Merck 30. 60. 90 Arthrose. Hémophilique Parecoxib Dynastat Douleur post-opératoire. post- Pfizer 20. 40 mg IVValdecoxib Bextra PR. Arthrose. Dysménorrhée Pfizer 10. 20Lumiracoxib Prexige PR. Arthrose Novartis 100. 200. 400 4
  5. 5. Prescription des AINS30 total coxibs nb moyen de 40.0 P e rc e n t N S A ID M a rk e t prescription 35.0 /moisx10620 30.0 25.0 20.0 15.010 10.0 5.0 0.0 0 Coxibs Ibuprofen Naproxen Diclofenac All others 1990 1995 2000 2001 2004 USA : Source: Verispan, Vector One™: National, France : Source CNAMTS 2005 Extracted March 2007
  6. 6. 6
  7. 7. EFFETS IATROGÈNES des AINS: un véritable problème de santé publique Mortalité annuelle aux USA (1997) 0 5000 10000 15000 20000 25000 Leucémie 20197 Sida 16685 Perforations AINS 16500 Ulcères Saignements Myélome 10503 Asthme 5338 Cancer 4441 du col Maladie de 1437 Hodgkin 7Wolfe M, Lichtenstein D, Singh G. Gastrointestinal toxicity of norsteroidal antiinflammatory drugs. New Eng J Med 1999, 340(24):1888-1895
  8. 8. Toxicité digestive des AINS Toxicité œsophagienne Hépatite médicamenteuse Toxicité gastro-duodénaleToxicité colique Toxicité intestin grêle Toxicité rectale 8
  9. 9. TOXICITÉGASTRODUODENALE
  10. 10. COMPLICATIONS GASTRIQUE DES AINS• Effets majeurs • Effets mineurs – 4.8 % à 11% vs 2.3% – Ulcères et érosions 3 a 15 % – Dyspepsie – Perforation , hémorragie – Première cause darrêt – Hospitalisation 1.2 % – Inégalité des AINS – Sans rapport avec les lésions anatomiques graves Ofmann JJet al. Arthritis Rheum 2003;49 : 508-518 10
  11. 11. Complications gastro- duodénales des AINS Complications 1-2% Ulcères 15-30% Aucune lésion Dyspepsie 25-50% 25- Graham, Ann Intern Med 1993; 119 : 257 Langman et al, Lancet 1994; 343 : 1075 Larkai et al, J. Clin Gastroenterol 1989 ; 11 : 158 Silverstain, Ann Intern Med 1995; 123 : 241 11
  12. 12. Les complications digestives des AINS surviennent le plus souvent chez des patients asymptomatiques Asymptomatiques Symptomatiques Armstrong, Blower 1987 Singh et al 1996 Étude épidémiologique Étude cohorte observationnelle GB1 USA21. Armstrong CP, Blower AL. Gut. 1987;28:527-532. 2. Singh G et al. Arch Intern Med. 1996;156:1530-1536. 12
  13. 13. AINS ET DOULEUR ULCÉREUSELes ulcères de lestomac dus aux AINS sont silencieux carla synthèse des PgE (impliquée dans la sensibilisation desfibres C) est diminuée RETARDE LE DIAGNOSTIC 13
  14. 14. DIAGNOSTICFOGD : Gold standard pour le diagnosticAvènement de la vidéo endos avec zoom microlésions Lésions superficielles Souvent précoces et éphémères Hémorragie intra muqueuse , érosion Svt G>D (antre +++) Ulcères : prévalence 15 – 40% (prédominance de lulcèregastrique) Nouvelle poussée de MUCDBIOLOGIE: FNS; anémie souvent occulte Hémocult souvent positif 14
  15. 15. LESIONS AIGUES GASTRIQUES LIEES AINS LABILITE +++ , SUJET AGE +++ Endoscopic images Copyright © Atlanta South Gastroenterology OESOHAGE: œsophagite érosive / sténose bénigne ESTOMAC: fréquence des lésions induites par les AINS (antre +++) : œdèmes ; hémorragies muq. et s/m ; purpura, pétéchies pertes de substance : érosions, ulcérations, ulcères, Saignement distillant, anémie chronique 15
  16. 16. 16
  17. 17. GASTRITE HÉMORRAGIQUE SÉVÈRE 17
  18. 18. AINS et complications Gastro-duodénales Facteurs de risque• Liés au patients: • Age sup à 65 ans • ATCD dUGD • ATCD de complications dUGD (P-U-S) • Présence hélicobacter pylori • Comorbidités associées• Liés au traitement : • Dose élevée • AINS+ aspirine • AINS+corticoïdes ( sup 10 à mg/j ) • AINS+anticoagulant 18
  19. 19. Complications ulcéreuses induites par AINS: Facteurs de Risque ATCD d’un ulcère hémorragique 13.5 Multiple AINS(aspirine) 9 haute Dose 7 Anticoagulants 6.4ATCD d’un ulcère non-compliqué 6.1 Age >70 5.6 H. pylori 3.5 Steroides 2.2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Odds ratio Gabriel et al. Ann Intern Med (1991); Garcia Rodriguez et al. Lancet (1994) Silverstein et al. Ann Intern Med (1995); Huang et al. Lancet (2002)
  20. 20. TOLÉRANCE DIGESTIVE DES AINS: GRANDE VARIABILITÉ SELON LE PRINCIPE ACTIF% Patients avec ulcères Fénoprofene Diclofenac 50 Naproxène Sulindac 40 Ibuprofène Indomethacine 30 Piroxicam Flurbiprofène 20 Etodolac Ketoprofène 10 Aspirine >1 AINS Autres AINS 0 20 Cheatum et al 1999
  21. 21. Toxicité de laspirine à faibles doses ≤ 325 mgToxicité digestive dose-dépendante 1,2Erosions endoscopiquesdès la dose de 10 mg/j2Complications cliniquesdès 75 mg/j3Auto-médication Gastrite secondaire aux AINSfréquente 1Cole et al. Aliment Pharmacol Ther 1999 2Cryer et al. Aliment Tract 1999 3Weil et al. BMJ 1995 21
  22. 22. MECANISME DACTION DES AINS 22
  23. 23. DÉSÉQUILIBRE ENTRE LE FACTEUR AGRESSIF ET LA DÉFENSE MUQUEUSE1. Agression 2. Défaillance des chlorhydropeptique mécanismes de défense de la muqueuse Capacité sécrétoire acide ↑ ,pepsine Anomalies du gel du mucus Hélicobacter pylori ↓ sécrétion du bica par duodénum Médicaments : AINS ↓ flux sanguin muqueux Tabac Déficit de biosynthèse des PG 29
  24. 24. LACIDITÉ GASTRIQUE JOUE UN RÔLE CENTRAL DANS LOCCURRENCE DES ULCÈRES AUX AINSFacteurs de protection Facteurs dagression Environnement Acide acide gastrique Pepsine Couche de mucus AINS Action directe Gradient Ionique Couche de Bicarbonate Neutral environment Prostaglandines Cellules épitheliales Irrigation sanguine AINS Action systémique Production de Production de Production de prostaglandines Bicarbonate Mucus 24
  25. 25. LA PROTECTION DE LA MUQUEUSE HCL Cox-1 HCLprostaglandines HCL estomac HCL 25
  26. 26. SYNTHÈSE DES PROSTAGLANDINES Phospospholipide membranaire oxydation Phospholipase A Ac. Arachidoniqueréduction Cyclo-oxygénases PG2 Peroxydase PGH2 26 Prostaglandines
  27. 27. Mécanisme d’action des inhibiteurs de la Cox 2 et des AINS classiqueCelecoxib Acide arachidonique AINS classiques COX-2 Inductible COX-1 constitutive Prostaglandines Thromboxane Prostaglandines Fonction Protection Régulation de la Médiateur principal de la muqueuse plaquettaire fonction rénale* de linflammation, gastro-duodénale de la douleur et de la fièvre INFLAMMATION HOMEOSTASIE COX-2 : la cible spécifique d’un anti-inflammatoire D ’après Bertin P. De la prescription actuelle des AINS à celle de demain : les inhibiteurs spécifiques de cyclooxygénase de type 2. 27 La Lettre du Rhumatologue1999 ; 255 : 12-19
  28. 28. Prostaglandin Regulate Physiological Functions Prostaglandins are TxA2 PROMOTES PLATELET AGGREGATION; biologically active PGI2 INHIBITS IT phospholipid PGE2, PGF2α, and PGI2 RELAX VASCULAR molecules that SMOOTH MUSCLE PGE2 and PGI2 RELAX BRONCHIAL regulate many SMOOTH MUSCLE; PGF2α CONTRACTS IT physiological PGE2 and PGI2 INCREASE RENAL BLOOD FLOW functions PGE2 and PGI2 PROTECTGASTRIC MUCOSA PGE2 and PGF2α CONTRACT UTERINE SMOOTH MUSCLE; 28 PGI2 RELAXES IT
  29. 29. ACTION DES AINS nsA.I.N.S Cox-1 HCL X 29
  30. 30. LES ANTI COX-2 COX-• Significativement moins de lésions que le comparateur 26% vs 6%• Base de lexplosion commerciale des Coxibs en 2000 Anti Cox-2 Cox-1 Pas de toxicité gastrique 30 * Simon L et al. JAMA 1999;282(20):192128.
  31. 31. COXIB ET GASTROTOXICITE ETUDE CLASS8052 patients avec PR ou arthroseDeux groupes : Celebrex et AINS non sélectifs :Diclofénac IbuprophèneNotion de prise daspirine faible doseRésultats à 6 mois : Incidence dUGD : 0.76 vs 1.45 (100 mde/ an)Si notion de prise d aspirine faible dose : même incidence dansles deux groupes Silvestein et coll JAMA 2000 31
  32. 32. COXIB ET GASTROTOXICITE ÉTUDE CLASS NS Etude CLASS (n: 3917): Jama 2000;10 : 1247-55 P=0.02 NS P=0.04 32
  33. 33. CLASS: Clinically Significant Changes in Hct/Hgb (Decreases in Hct ≥10% Points and/or Hgb >2 g/dL) Celecoxib 400 mg bid Diclofenac 75 mg bid Ibuprofen 800 mg tid 10 8 * % of Patients * 6 * 4 * 2 0 Non- Non-ASA Users ASA Users*P≤.05 nonselective NSAIDs vs celecoxib. celecoxib.Pincus et al. Ann Rheum Dis. 2002;61(suppl 1):137(THU0266). 2002;61(suppl
  34. 34. ETUDE OBSERVATIONNELLE DE COHORTE DES HÉMORRAGIES DIGESTIVES HAUTES CHEZ LES SUJETS ÂGÉS TRAITÉS AVEC DES ANTICOX- ANTICOX-2 OU DES AINS CLASSIQUES• Au total, 187 hospitalisations pour hémorragies gastro-intestinales ont été rapportées, avec les risques relatifs suivants : 5 contrôle 1,0 AINS conventionnels 4,0 (2,3vs 6,9) Diclofenac + Misoprostol 3,0 (1,7 vs 5,6) 4 Celecoxib 1,0 (0,7 vs 1,6) rofecoxib 1,9 (0,7 vs 2,4) 3 2 1 0 0 60 120 180 240 300 délai écoulé (jours) Étude Mamdani et al. BMJ ; 2002 ; 325 : 624-7 34
  35. 35. ULCÈRES COMPLIQUÉS:NON CONSOMMATEURS DASPIRINE Délais dapparition des ulcères Compliqués: Avantage clair au Célécoxib Ibuprofen Célécoxib Diclofenac 35
  36. 36. Moins d’ulcères endoscopiques et d’hospitalisations Coxib vs AINS 1 2 1. Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Efficacy, tolerability, and upper gastrointestinal safety of celecoxib for treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systematic review of randomised controlled trials.BMJ. 2002 Sep 21; 325(7365):619. 2. 36 Jay L Goldstein, Glenn Eisen, William Stenson et al. celecoxib significantly reduces gastrointestinal-related healthcare resource utilization compared to nsaid: success-1 in osteoarthritis (oa) trial. [abstract]. Arthritis Rheum 2001 ; 44 (suppl) : Abstract 503.
  37. 37. QUEL EST LE RISQUE DHÉMORRAGIE DIGESTIVE ASSOCIÉ À LA PRISE DAINS, DINHIBITEURS DE COX-2 ET DASPIRINE ET DE COX- LEUR ASSOCIATION ? Etude cas témoin : 2777 HD vs 5532 témoins A Lanas et coll. Gut 2005; 54, A79 • AINS RR x 5.5 – Diclofenac RR x 2.9 Piroxicam RR x 12 • Anti-agrégants plaquettaires (en dehors aspirine) RR x 3.2 • Aspirine 100mg RR x 2.5 • Coxib RR x 1.3 • Combinaison aspirine + AINS, coxib, ou anti- agrégants augmente le risque • Coxib + IPP RR x 0.1 37
  38. 38. Risque relatif (RR) d’une hémorragie digestive haute pour les AINS individuels AINS individuels RR Ajusté conditionnel (IC 95%) Non-utilisation Réference Celecoxib 1.0 (0.4–2.1) faible Aceclofenac 2.6 (1.5–4.6) Diclofenac 3.1 (2.3–4.2) Ibuprofene 4.1 (3.1–5.3) Naproxene 7.3 (4.7–11.4) Lornoxicam 7.7 (2.4–24.4) Ketoprofene 8.6 (2.5–29.2) Indomethacine 9.0 (3.9–20.7) Meloxicam 9.8 (4.0–23.8) Ketorolac 14.4 (5.2–39.9) important Lanas A et al. Gut (2006)
  39. 39. COX- COX-2 Inhibitor or Non-specific NSAID + PPI Non- to reduce GI Complications ? “High- “High-Risk” NSAID users Lai et al Naproxen 1 + Lansoprazole (n=57) or celecoxib (n=58) Chan et al. Diclofenac 2 + Omeprazole (n =66) or celecoxib (n=64) 6 months 6 months GI Complications (%) GI Complications (%) 1 naproxen 500 to 750 mg daily 2 diclofenac 75 mg BIDLai et al. Gastroenterology 2001 (abstract) 1Chan et al. N Engl J Med. 2002;347:2104 39
  40. 40. PROBABILITÉ CUMULATIVE DULCÈRE RÉCURRENTHÉMORRAGIQUE CHEZ LES PATIENTS TRAITÉS PAR CELECOXIB OU AINS ns + IPP •Incidence a 6 mois chez les patients à haut risque % Cum prob (95% CI) 7 6,3 6 5 3,7 4 3 2 1 0 Celecoxib Naproxen+PPI Chan et al, N Engl J Med 2002; 347 – 2104 Lai, et al., Amer J Med 2005
  41. 41. DYSPEPSIES HAUTES MODEREES A SEVERES :COMPARAISON AVEC LE PLACEBO ET LE NAPROXÈNE (5 études dans la PR et larthrose ; 5617 patients) 0,15 • célécoxib 200/400 mg vs naproxène : p<0,001 • naproxène vs placebo : p<0,01 0,12 • célécoxib 200 / 400 mg vs placebo :NS 0,10 • rofecoxib 25 mg/j vs placebo; p= 0,07 0,08 placebo 0,05 célécoxib 200 / 400 mg/j Naproxène 1000 mg/j 1 0,03 Rofecoxib 25 mg/j jours 0 10 20 30 40 50 60 70 80Bensen W et al. Upper gastrointestinal tolerability of celecoxib, a COX-2 specific inhibitor, compared to naproxen and placebo. ACR Nov 1999. celecoxib, COX- inhibitor,1 posologie recommandée en France : traitement d attaque = 1000 mg/j, traitement d entretien = 500 mg/j 41
  42. 42. TRAITEMENT ET PREVENTION DES LÉSIONSGASTRODUODÉNALES LIÉES À LA PRISE DAINS Pr Ag B. ARBAOUI Gastroentérologue CHU Tlemcen FMC Médicine Générale 29-04-2010 29-04-
  43. 43. TRAITEMENT et CICATRISATION DES ULCÈRES LIÉS AUX AINS Oméprazole Misoprostol RanitidineTaux de cicatrisation des UG à 8 20 mg/jour 200 µg x 4/jour 150 mg x 2/joursemaines * 1 87% 73% p=0.004 OMNIUM 2 84% 64% ASTRONAUT p<0.001Taux de cicatrisation des UD à 8semaines * 1 OMNIUM 93% 77% p<0.001 2 ASTRONAUT 92% 81% p=0.03 * Patients recevant un traitement AINS 43 Hawkey et al. N Engl J Med 1998;338:727–34. Yeomans et al. N Engl J Med 1998;338:719–26
  44. 44. PRÉVENTION DES LÉSIONS GASTRODUODÉNALES LIÉES À LA PRISE DAINS Oméprazole Misoprostol Ranitidine Patients en 20 mg 200 µg 150 mg Placebo rémission à x 1/jour x 2/jour x 2/jour 3 mois* 1 SCUR 75% 50% p<0.001Patients enrémission à6 mois* OMNIUM 2 61% 48% 27% p=0.001 vs Omé. p<0.001 vs placebo 3 ASTRONAUT 72% 59% p=0.004 4 OPPULENT 78% 53% p=0.004 1Ekström 44 et al 1996; 4Cullen et al 1998* Patients recevant un traitement continu par AINS 2Hawkey et al 1998; 3Yeomans et al 1998
  45. 45. QUELLE PRÉVENTION DES RISQUES DIGESTIFS EN FONCTION DES GROUPES IDENTIFIÉS ? Faible risque Risque modéré Risque élevé Risque très élevéNombre de ATCD deFacteurs de O 1a2 3 ou + complicationsRisque ou Aspirine digestives graveComplicationsGastro- 0,8% 2% 3= 8% 30 a 40 %duodénales 4= 18%grave % anTraitement AINS ou COXIB ou Si nécéssaireRecommandé COXIB AINS + IPP ou A éviter AINS + Misoprostol COXIB + IPP
  46. 46. RÉCURRENCE D’UN ULCÈRE HÉMORRAGIQUE Risque important pour les patientsCelecoxib 200 mg/12 h ± esomeprazole (Inéxium )20 mg/jour% des patients avec une récurrence d’un ulcère hémorragique en 12 mois 14 12 10 8.9 8 6 4 p<0.004 2 0 0 celecoxib + placebo celecoxib + esomeprazole n=137 n=136 46 Chan FKL, et al. Lancet 369 (9573):1621–6 (2007)
  47. 47. PRÉVENTION DES UGD CHEZ DES PATIENTS SOUS AINS ÉRADICATION Hp VERSUS PAS DÉRADICATION Éradication Pas déradication Chan et al. Lancet 2002 % UGD (6 mois) (p < 0,05) 40% 34% (p = 0,003) 27% 20% 12% 4% 0% (51) (49) (51) (49) UGD endoscopiques UGD symptomatiques ou compliqués En pratique : Éradication H pylori si antécédent dUGD 47
  48. 48. PRÉVENTION DE LA TOXICITÉ DES AINS – Résumé- Résumé- Respect des indications et des contre indications Eviter les associations dAINS Utilisation dAINS ayant une toxicité faible (Inhibiteurs spécifiques de COX-2) Traitement préventif si facteurs de risque :Inhibiteurs de la pompe à proton ; Misoprostol Eradication dH. Pylori : si ATCD UGD Gastrotoxicité : COXIB =AINS+IPP Sujet à haut risque : Coxib + IPP Si prise daspirine : Coxib = AINS 63
  49. 49. Adhésion des patients à l’association AINS non sélectif + IPP % % % 1. Sturkenboom MCJM et al. Rheumatology. 2003;42(suppl 3):iii23-iii31. 49 2. Sturkenboom MCJM et al. Aliment Pharmacol Ther. 2003;18:1137-1147.
  50. 50. LES IPPS ONT-ILS DES EFFETS SECONDAIRES? ONT- Risque élevé de pneumonie. Risque élevé d’infection intestinale. Atrophie gastrique chez les patients infectés par Hp. Risque élevé de fracture de la hanche ? Lanas and Hunt 2006 50
  51. 51. TOXICITÉINTESTINALE
  52. 52. EPIDÉMIOLOGIE DE LA TOXICITÉ INTESTINALE DES AINS Etude ARAMIS (Singh, 1998) % complications (patients-années) Complications gastroduodénales Complications intestinales 2 1,5 1 13 % 32 % 0,5 0 Polyarthrite Rhumatoïde Arthrose (12 224 patients – années) (3 234 patients-années) 52
  53. 53. PATHOGÉNIE DES LÉSIONS INTESTINALES INDUITES PAR LES AINS Augmentation de la AINS 1 perméabilité intestinale contenu luminal (bactéries, bile…) Réaction inflammatoire locale 2 3 Ulcérations Complications ulcéreuses hémorragie 4 perforation Sténose en diaphragme 53
  54. 54. PERMEABILITE + INFLAMMATION ENTEROPATHIE INFRACLINIQUE CLINIQUE COMPLIQUEES ulcères• Malabsorption des sels biliaires Hgie aigue/chronique Anémie (50%) & Perforation• MAB du D-xylose• MAB des graisses Hypoalbuminémie(10%) Sténoses Iléites+++ Diaphragmes CLINIQUE :peu symptomatique , peu spécifique : 54 - Douleur - Diarrhée - Sang - Complications
  55. 55. Incidence de l`Anemie : Celecoxib versus AINS Chute de l`Hb > 2 g/dL ou dimiution de l`Ht ≥ 10% 3.5 Odds Ratio 0.40 3.0% (95% CI, 0.27-0.59) 72/2371 3.0 2.5 Odds Ratio 6.9 (95% CI, 1.8-58.0)Incidence (%) 2.0 1.2% 1.5 47/3793 1.0 0.18% 0.5 2/1101 0 Placebo Celecoxib AINS 55 FDA Arthritis Advisory Committee Meeting. February 7, 2001. Gaithersburg, MD, USA.
  56. 56. Anémie chronique ferriprive inexpliquée sous AINS non sélectifs au long cours Arrêt des AINS Poursuite des AINS indispensable Apport de Apport de fer fer Relais par coxibs Correction Persistance de lanémie ferriprive Correction de lanémie de lanémieSi indication AINS, Examen du grêle parPrescrire coxibs videocapsule 56
  57. 57. vidéo-Dépistage de lésions intestinales par vidéo-capsule endoscopique •1 2 3 Un système de caméra et optique. Image source Given® •4 Un éclairage miniaturisé (LED). •5 Une puce électronique appelée Complentary Métal Oxyde Silicone ( CMOS ). •6 Deux batteries Elles contiennent de loxyde dargent assurant une autonomie de 8 heures environ. •7 Un système Application Specific Integrated Circuit (ASIC). Il autorise lintégration dun transmetteur vidéo de petite taille. * 57 •8 Antenne La capsule se présente sous la forme dune gélule de 11*30 mm. Image source Given®
  58. 58. LESIONS AIGUES INTESTINALES LIEES AUX AINS :INTERET VIDEOCAPSULEGRELE:oedèmes ; hémorragies muq. et s/m ; purpura,pétéchies , saignement occultepertes de substance : érosions, ulcérations,ulcèressténoses longues ou courtes , diaphragmes Ulcérations duodénales 58
  59. 59. AINS ET ULCÉRATIONS DE LINTESTIN GRÊLE Etude autopsique (n = 713) Etude videocapsule (n = 40) Ulcérations du grêle (%) Erosions-ulcérations du grêle (%) Ulcérations du grêle (%) 10 8,4 70 8 58 60 P < 0,05 6 50 P < 0,05 40 33 4 30 17 2 20 0,6 10 0 0 pas dAINS prise AINS 0 (464) (249) témoins (20) prise AINS (20) 59 Graham 2003 Allison 1992
  60. 60. STÉNOSES EN DIAPHRAGME INDUITES PAR LES AINS • Diaphragme muqueux et sous-muqueux. • Siège : duodenum → côlon • Syndromes subocclusifs à répétition • Contexte dentéropathie (anémie et hypoalbuminémie) • Diagnostic radiologique difficile • Traitement endoscopique / chirurgicalBjarnason 60 1989
  61. 61. LESIONS RECTO-COLIQUES LIEES AUX AINS RECTO- Développe sur muqueuse saine :Atteinte de Novo Colites non spécifiques, colites à éosinophiles, colites collagènes, Colites ischémiques Pertes de substance, hémorragies, sténose diaphragmatique , anémie Complique une affection préexistante: MICI (poussée Crohn ou RCH ) Diverticulose (perforation ,fistule , hémorragie )
  62. 62. COLITE DE NOVO INDUITE PAR LES AINSTableau clinique, endoscopique et histologique compatible avec RCH ou maladie de Crohn colique • Début brutal peu après le début des AINS • Absence de cause infectieuse • Inflammation non spécifique à lhistologie • Régression rapide après larrêt des AINS • Pas de récidive dans les 2 à 5 ans. 62
  63. 63. AINS : ULCÈRES COLIQUESET STÉNOSES EN DIAPHRAGME Kurahara 2001 63
  64. 64. RECTITES INDUITES PAR LES AINS Rectite, ulcères rectaux Sténoses rectales, fistule Lanthier 1989 64
  65. 65. AINS ET COMPLICATIONS DIVERTICULAIRES Etudes cas-témoins cas- Diverticulite sévère (perforation - abcès – hémorragie) Perforation diverticulaire70 70 Prise dAINS Prise dAINS60 60 OR = 4,0 (1,5-13,6) OR = 4,0 (2,1-7,6)50 5040 4030 3020 2010 10 0 0 Diverticulite (n = 50) témoins (n = 50) perforation (n = 50) témoins (n = 50) 65 Campbell 1991 Morris 2003
  66. 66. AINS et Maladies Inflammatoires Intestinales Etudes cas-témoins Prise d’AINS < 45 j avant première Prise d’AINS < 30 j avant exacerbation ou poussée de MICI (%) début de MICI (%)30 40 31 OR = 3 (1,3-6,6) 30 OR=20 (2,6-160)20 14 2010 5,3 10 2 0 0 MICI (n=63) témoins (n=434) MICI (n=60) témoins TFI (n=62) Evans 1997 Felder 2000
  67. 67. Celebrex® vs AINS non sélectifs et complications digestives 1• Étude cas témoin – Menée en Grande-Bretagne entre août 2000 et juillet 2004 via la base de données de santé QRESEARCH. – Patients âgés de plus de 25 ans. – Randomisation en 2 groupes: Cas (n = 9407), témoins (n = 88667).• Objectifs primaires – Évaluation du risque de survenue d’un événement gastro- intestinal chez des patients sous AINS-NS vs inhibiteurs de la Cox- 2. Hippisley-Cox J, Coupland C , Logan R. BMJ. 2005 Dec 3;331(7528):1310-6. 67
  68. 68. Celebrex® vs AINS non sélectifs et complications digestives 2 Médicaments/ Nombre (%)Durée depuis la Nombre (%) OR Groupe OR non ajusté dernière Groupe cas ajusté* Valeur de P prescription témoins (IC 95%) N = 9407 (IC 95 %) ≤ 90 jours N = 88867 1,87 (1,5 à 1,11 (0,87 à CELEBREX® 104 (1,1) 530 (0,6) 0,39 2,31) 1,41) 1,63 (1,47 à 1,42 (1,27 àIBUPROFÈNE 477 (5,1) 2959 (3,3) < 0,001 1,8) 1,59) 2,55 (2,34 à 1,96 (1,78 àDICLOFÉNAC 770 (8,2) 3228 (3,6) < 0,001 2,77) 2,15) 2,45 (2,05 à 2,12 (1,73 à NAPROXÉNE 154 (1,6) 638 (0,7) < 0,001 2,94) 2,58) Hippisley- Hippisley-Cox J, Coupland C , Logan R. BMJ. 2005 Dec 3;331(7528):1310-6. 3;331(7528):1310- 68
  69. 69. Celebrex® vs AINS non sélectifs et complications digestives • Étude cohorte rétrospective menée chez des patients ≥ 65 ans entre avril 1999 et décembre 2002 au Canada. N: 510871 patients • Objectifs primaires: Estimation des hospitalisations primaires pour IDM et saignements gastro-intestinaux. Sans aspirine Aspirine rofécoxib Celebrex® AINS-NS Paracétamol rofécoxib Celebrex® AINS-NS ParacétamolNbr de patientsNbr de prescriptionsDurée de trt (ans)Hospitalisations GI IDMFemmeAge 66 – 74 ans 69 Rahme E et al. Rheumatology (Oxford). 2007 Jan 25
  70. 70. Résultats déterminant l’association entrel’exposition aux drogues et hospitalisations pour IDM et saignements GI hazard ratio (HR) IC (95%) IDM Tolérance GI IDM/GIParacétamolRofécoxibCelebrex®ibuprofènediclofénacnaproxéneTaux ajustés en fonction de l’âge, du sexe, des antécédents d’ischémie cardiaque, d’insuffisance cardiaque,d’insuffisance rénale, de thrombose des veines pulmonaires, de PR, d’arthrite, d’anémie ou hémopathie,d’ulcères gastriques, de consommation d’alcool ou de médicaments (antihypertenseurs, anticoagulants,hypocholestérolémiants, vasodilatateurs, d’hypoglycémiants, IPP). Rahme E et al. Rheumatology (Oxford). 2007 Jan 25 70
  71. 71. Celebrex® vs naproxéne + IPP pendant 2 semaines Goldstein et al 2005 1 Placebo (n=118)Sans antécédents Celecoxib 200 mg X 2/j (n=120) digestifs (N=356) Naproxéne 500 mg X 2/ j + oméprazole 20 mg/j (n=118) J0 S2Video capsule X XEndoscopie Étude prospective randomisée en double aveugle multicentrique vs placebo Objectif primaire: Recherche de lésions muqueuses intestinales 71 Goldstein JL et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005;3:133-141. Hepatol. 2005;3:133-
  72. 72. Celebrex® vs naproxéne + IPP pendant 2 semaines Goldstein et al 2005 2 Lésions intestinales *P<0.001 vs naproxéne + IPP 60 55%Patients (%) 50 40 30 16% * 20 7% 10 0 Placebo Celebrex® naproxéne (n=113) 200 mg X 2/ j 500 mg X 2 + (n=115) omeprazole 20 mg/ j (n=111) IPP: inhibiteurs de la pompe à protons. 72 Goldstein JL et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005;3:133-141. Hepatol. 2005;3:133-
  73. 73. Moins de lésions digestives Coxib vs AINS ns + IPPCelebrex vs Naproxéne + Oméprazole Celebrex vs Ibuproféne + OméprazoleGoldstein JL, Eisen GM, Lewis B, Gralnek IM, Zlotnick S, Fort JG; Goldstein JL, Eisen GM, Lewis B, Gralnek IM, Aisenberg J, Bhadra P,Clin Gastroenterol Hepatol. 2005 Feb; 3(2):133-41. Berger. Aliment Pharmacol Ther. 2007 May 15;25(10):1211-22.
  74. 74. Les effets secondairesdes AINS ns au niveau dugrêle et du côlon nepeuvent être traitées ouprévenues par la priseconcomitante des IPP. D’où l’intérêt des Coxibs Coxibs : Réduction de latoxicité intestinale de 50% par rapport aux AINSns
  75. 75. PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUEMédical Dilatations endos ou chirurgie : IPP ? Pour TD haut Sténose / Diaphragmes Métronidazole réduit l’entéropathie des AINS Cholestyramine effet protecteur (expérimentalement) Prostaglandines , Misoprostol , Sulfasalazine : Bénéfice incertain et limité. ARRET DES AINS Bjarnason et al. Switch anti-cox2 75
  76. 76. AINS et risqueCardio-vasculaire
  77. 77. Contre-indications des AINSUlcère gastro-duodénal évolutifSyndromes hémorragiquesGrossesse (1er et 3ème trimestres),allaitementInfections non contrôlées par antibiothérapieInsuffisances rénale et hépatique évoluéesAntécédents allergiques à un AINSInsuffisance cardiaque
  78. 78. COXIB ET RISQUE Cardio-Vasculaire Cardio-Contres indications Cardiopathie ischemique Insuffisance cardiaque Maladie cérébro-vasculaire (AVC,AIT) Pontage aorto coronaireUtilisation avec prudence: HTA Cholestérol élevé Tabagisme Diabète , Artériopathie périphérique 78 AFSSAPS 17 février 2005
  79. 79. Risque d’infarctus aigu du myocarde et mort subite d’origine cardiaque Inhibiteurs COX-2 Selectif VS AINS ns. COX-• Etude sponsorisée par FDA.• Bases de données : Kaiser Permanente health system ( Californie).• Patients de 18 à 84 ans ( AINS ) / Contrôles.• De Janvier 1999 à Décembre 2001.• Déterminer le risque de décès par événement Cardio-Vasculaires chez des patients traités par celecoxib, ibuprofène, naproxène, rofecoxib ou autres AINS.• 1,394,764 patients inclus.• 8199 cas d’IDM. Graham. The International Society for Pharmacoepidemiology, 2004, Bordeaux, France. Abstract 571 at 79 http://www.oroalliance.com/CHARLES/ispe2004.ppt.
  80. 80. Risque d’infarctus aigu du myocarde et mort subite d’origine cardiaque Inhibiteurs COX-2 Selectif VS AINS ns. COX- 3,5 P<.01 3.15 (1.14-8.75)Adjusted† Odds Ratio (95% CI) 3 2,5 P=.06 P=.01 P<.01 P=.005 1.69 2 1.33 (0.97-2.93) 1.18 1.29 1.16 (1.09-1.63) (1.04-1.35) (0.93-1.79) (1.04-1.30) 1.00 1.09 1,5 0.86 (0.99-1.21) (reference) (0.69-1.07) 1 0,5 0 Control Celecoxib Ibuprofen Naproxen Rofecoxib Rofecoxib Other Indomethacin Diclofenac (remote use) ≤25 mg >25 mg NSAIDs • Rofecoxib (>25 mg/j) augmente le risque de décès CVx. • Celecoxib: meilleur profil de tolérance. • AINS classiques risque CVx.
  81. 81. EFFETS ANTIAGRÉGANT PLAQUETTAIRE DEL’ ASPIRINE AVEC ET SANS ADMINISTRATION D’UN COX2% % Heures Fitzgerald et al, NEJM, 2001 Wilner et al, 2002
  82. 82. HYPERTENTION ARTERIELLELes coxibs sont des AINS: la TA sys d’environ 3–5 mm Hg. – Rofecoxib: Etude « APPROVe » : TA de (+2,4 à +4 mm Hg). – Celecoxib: Etude CRESCENT (Celecoxib Rofecoxib Efficacy and Safety in Comorbities Evaluation Trial): Evaluation par MAPA des variations de la PA Sys (à 6 sem.), chez des sujets à la fois arthrosiques, diabétiques et hypertendus traités par IEC. 82 Sowers JR et al. Arch Intern Med 2005;165:161-8
  83. 83. CONCLUSION En France, les AINS et laspirine à faible dose sont responsables de 25 000hospitalisations par an et de 1500 décès. Lappréciation des facteurs de risque de toxicité digestive est essentielle pourpermettre de choisir le traitement le plus adapté. Le Celecoxib donne moins de lésions dans le tube digestif quun AINS classique Les inhibiteurs de Cox-2 et les IPP sont susceptibles de diminuer le risque decomplications digestives graves . Chez un patient présentant des facteurs de risque cardio vasculaire avérés etun traitement par aspirine, la morbidité et la mortalité CV et digestive sesurajoutent 83
  84. 84. MERCI DE VOTRE ATTENTION Pr Ag B. ARBAOUI Gastroentérologue CHU Tlemcen 84 FMC Médicine Générale 29-04-2010 29-04-

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