1. TOXICITE DIGESTIVE
des AINS
& sa PREVENTION
INTÉRÊT DES COXIBS
Pr Ag B. ARBAOUI
Gastroentérologue
CHU Tlemcen
FMC Médicine Générale
29-04-2010
29-04-

2. Introduction
Les AINS sont parmi les médicaments les plus prescrits , du fait
de leur efficacité thérapeutique dans de multiples indications (anti-
inflammatoire, antipyrétique, analgésique) .
1 % de la population Anglaise et Américaine utilise des AINS.
AINS.
Cependant ils présentent une toxicité digestive importante avec
une mortalité par complications gastro-intestinales élevée
(ARAMIS :0,22% en cas de PR et 0,11% en cas d'Arthrose ).
D'où la nécessité de connaître les moyens de leurs
préventions.
2

3. Classification des AINS
Inhibiteurs sélectifs COX-1: Aspirine à faible dose.
Inhibiteurs non spécifiques (AINS classiques ): Naproxen,
Diclofenac, Ibuprofen…
Inhibiteurs préférentiels COX-2 : Meloxicam, Nimesulide
Inhibiteurs sélectifs COX-2: Celecoxib (Celebrex®)
Feldman M. , Mc Mahon AT Ann Intern Med 2000; 132 : 134-13
134-
3

4. INHIBITEURS SÉLECTIFS COX-2
6 MOLÉCULES DÉVELOPPÉES
Molécules Spécialité Indications
Célécoxib Celebrex PR. Arthrose. Douleur aiguë.
Pfizer 100. 200. 400
Rofécoxib Vioxx
PR. Arthrose. Douleur aiguë. Dysménorrhée
Merck 12,5. 25. 50
Etoricoxib Arcoxia PR. Arthrose . Goutte. Douleur chronique.
Merck 30. 60. 90 Arthrose. Hémophilique
Parecoxib Dynastat
Douleur post-opératoire.
post-
Pfizer 20. 40 mg IV
Valdecoxib Bextra
PR. Arthrose. Dysménorrhée
Pfizer 10. 20
Lumiracoxib Prexige
PR. Arthrose
Novartis 100. 200. 400
4

5. Prescription des AINS
30
total
coxibs
nb moyen de 40.0
P e rc e n t N S A ID M a rk e t
prescription
35.0
/moisx106
20 30.0
25.0
20.0
15.0
10
10.0
5.0
0.0
0 Coxibs Ibuprofen Naproxen Diclofenac All others
1990 1995 2000 2001 2004
USA : Source: Verispan, Vector One™: National,
France : Source CNAMTS 2005 Extracted March 2007

6. 6

7. EFFETS IATROGÈNES des AINS:
un véritable problème de santé publique
Mortalité annuelle aux USA (1997)
0 5000 10000 15000 20000 25000
Leucémie 20197
Sida 16685
Perforations
AINS 16500
Ulcères
Saignements
Myélome 10503
Asthme 5338
Cancer
4441
du col
Maladie de 1437
Hodgkin 7
Wolfe M, Lichtenstein D, Singh G. Gastrointestinal toxicity of norsteroidal antiinflammatory drugs. New Eng J Med 1999, 340(24):1888-1895

8. Toxicité digestive des AINS
Toxicité
œsophagienne
Hépatite
médicamenteuse
Toxicité
gastro-duodénale
Toxicité colique Toxicité intestin grêle
Toxicité rectale
8

9. TOXICITÉ
GASTRODUODENALE

10. COMPLICATIONS GASTRIQUE DES AINS
• Effets majeurs • Effets mineurs
– 4.8 % à 11% vs 2.3%
– Ulcères et érosions 3 a 15 % – Dyspepsie
– Perforation , hémorragie – Première cause d'arrêt
– Hospitalisation 1.2 % – Inégalité des AINS
– Sans rapport avec les lésions
anatomiques graves
Ofmann JJet al. Arthritis Rheum 2003;49 : 508-518 10

11. Complications gastro- duodénales des AINS
Complications
1-2%
Ulcères
15-30%
Aucune lésion
Dyspepsie
25-50%
25-
Graham, Ann Intern Med 1993; 119 : 257
Langman et al, Lancet 1994; 343 : 1075
Larkai et al, J. Clin Gastroenterol 1989 ; 11 : 158
Silverstain, Ann Intern Med 1995; 123 : 241
11

12. Les complications digestives des AINS surviennent le
plus souvent chez des patients asymptomatiques
Asymptomatiques
Symptomatiques
Armstrong, Blower 1987 Singh et al 1996
Étude épidémiologique Étude cohorte observationnelle
GB1 USA2
1. Armstrong CP, Blower AL. Gut. 1987;28:527-532. 2. Singh G et al. Arch Intern Med. 1996;156:1530-1536.
12

13. AINS ET DOULEUR ULCÉREUSE
Les ulcères de l'estomac dus aux AINS sont silencieux car
la synthèse des PgE (impliquée dans la sensibilisation des
fibres C) est diminuée
RETARDE LE DIAGNOSTIC
13

14. DIAGNOSTIC
FOGD : Gold standard pour le diagnostic
Avènement de la vidéo endos avec zoom microlésions
Lésions superficielles
Souvent précoces et éphémères
Hémorragie intra muqueuse , érosion Svt G>D (antre +++)
Ulcères : prévalence 15 – 40% (prédominance de l'ulcère
gastrique)
Nouvelle poussée de MUCD
BIOLOGIE:
FNS; anémie souvent occulte
Hémocult souvent positif
14

15. LESIONS AIGUES GASTRIQUES LIEES AINS
LABILITE +++ , SUJET AGE +++
Endoscopic images Copyright © Atlanta South Gastroenterology
OESOHAGE: œsophagite érosive / sténose bénigne
ESTOMAC: fréquence des lésions induites par les AINS
(antre +++) : œdèmes ; hémorragies muq. et s/m ;
purpura, pétéchies
pertes de substance : érosions, ulcérations, ulcères,
Saignement distillant, anémie chronique
15

16. 16

17. GASTRITE HÉMORRAGIQUE SÉVÈRE
17

18. AINS et complications Gastro-duodénales
Facteurs de risque
• Liés au patients:
• Age sup à 65 ans
• ATCD d'UGD
• ATCD de complications d'UGD (P-U-S)
• Présence hélicobacter pylori
• Comorbidités associées
• Liés au traitement :
• Dose élevée
• AINS+ aspirine
• AINS+corticoïdes ( sup 10 à mg/j )
• AINS+anticoagulant 18

19. Complications ulcéreuses induites par AINS:
Facteurs de Risque
ATCD d’un ulcère hémorragique 13.5
Multiple AINS(aspirine) 9
haute Dose 7
Anticoagulants 6.4
ATCD d’un ulcère non-compliqué 6.1
Age >70 5.6
H. pylori 3.5
Steroides 2.2
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Odds ratio
Gabriel et al. Ann Intern Med (1991); Garcia Rodriguez et al. Lancet (1994)
Silverstein et al. Ann Intern Med (1995); Huang et al. Lancet (2002)

20. TOLÉRANCE DIGESTIVE DES AINS:
GRANDE VARIABILITÉ SELON LE PRINCIPE ACTIF
% Patients avec ulcères Fénoprofene
Diclofenac
50
Naproxène
Sulindac
40 Ibuprofène
Indomethacine
30 Piroxicam
Flurbiprofène
20 Etodolac
Ketoprofène
10 Aspirine
>1 AINS
Autres AINS
0
20
Cheatum et al 1999

21. Toxicité de l'aspirine à faibles doses
≤ 325 mg
Toxicité digestive dose-
dépendante 1,2
Erosions endoscopiques
dès la dose de 10 mg/j2
Complications cliniques
dès 75 mg/j3
Auto-médication
Gastrite secondaire aux AINS
fréquente
1Cole et al. Aliment Pharmacol Ther 1999
2Cryer et al. Aliment Tract 1999
3Weil et al. BMJ 1995 21

22. MECANISME D'ACTION
DES AINS
22

23. DÉSÉQUILIBRE ENTRE LE FACTEUR AGRESSIF
ET LA DÉFENSE MUQUEUSE
1. Agression 2. Défaillance des
chlorhydropeptique mécanismes de défense
de la muqueuse
Capacité sécrétoire acide ↑ ,pepsine Anomalies du gel du mucus
Hélicobacter pylori ↓ sécrétion du bica par duodénum
Médicaments : AINS ↓ flux sanguin muqueux
Tabac Déficit de biosynthèse des PG
29

24. L'ACIDITÉ GASTRIQUE JOUE UN RÔLE CENTRAL DANS
L'OCCURRENCE DES ULCÈRES AUX AINS
Facteurs de protection Facteurs d'agression
Environnement Acide
acide gastrique Pepsine
Couche de mucus AINS
Action directe
Gradient Ionique
Couche de Bicarbonate Neutral environment
Prostaglandines
Cellules épitheliales
Irrigation sanguine AINS
Action systémique
Production de Production de Production de
prostaglandines Bicarbonate Mucus
24

25. LA PROTECTION DE LA MUQUEUSE
HCL Cox-1
HCL
prostaglandines
HCL
estomac HCL
25

26. SYNTHÈSE DES PROSTAGLANDINES
Phospospholipide
membranaire
oxydation Phospholipase A
Ac. Arachidonique
réduction Cyclo-oxygénases
PG2
Peroxydase
PGH2
26
Prostaglandines

27. Mécanisme d’action des inhibiteurs de la Cox 2
et des AINS classique
Celecoxib Acide arachidonique
AINS classiques
COX-2 Inductible COX-1 constitutive
Prostaglandines Thromboxane Prostaglandines
Fonction Protection Régulation de la
Médiateur principal de la muqueuse
plaquettaire fonction rénale*
de l'inflammation, gastro-duodénale
de la douleur
et de la fièvre
INFLAMMATION HOMEOSTASIE
COX-2 : la cible spécifique d’un anti-inflammatoire
D ’après Bertin P. De la prescription actuelle des AINS à celle de demain : les inhibiteurs spécifiques de cyclooxygénase de type 2. 27
La Lettre du Rhumatologue1999 ; 255 : 12-19

28. Prostaglandin Regulate Physiological Functions
Prostaglandins are
TxA2 PROMOTES
PLATELET AGGREGATION;
biologically active
PGI2 INHIBITS IT
phospholipid
PGE2, PGF2α, and PGI2
RELAX VASCULAR
molecules that
SMOOTH MUSCLE PGE2 and PGI2
RELAX BRONCHIAL
regulate many
SMOOTH MUSCLE;
PGF2α CONTRACTS IT
physiological
PGE2 and PGI2
INCREASE
RENAL BLOOD FLOW
functions
PGE2 and PGI2
PROTECT
GASTRIC MUCOSA
PGE2 and PGF2α
CONTRACT UTERINE
SMOOTH MUSCLE; 28
PGI2 RELAXES IT

29. ACTION DES AINS ns
A.I.N.S
Cox-1
HCL
X
29

30. LES ANTI COX-2
COX-
• Significativement moins de lésions que le comparateur 26% vs 6%
• Base de l'explosion commerciale des Coxibs en 2000
Anti Cox-2
Cox-1
Pas de toxicité gastrique
30
* Simon L et al. JAMA 1999;282(20):192128.

31. COXIB ET GASTROTOXICITE
ETUDE CLASS
8052 patients avec PR ou arthrose
Deux groupes : Celebrex et AINS non sélectifs :Diclofénac
Ibuprophène
Notion de prise d'aspirine faible dose
Résultats à 6 mois :
Incidence d'UGD : 0.76 vs 1.45 (100 mde/ an)
Si notion de prise d' aspirine faible dose : même incidence dans
les deux groupes
Silvestein et coll JAMA 2000
31

32. COXIB ET GASTROTOXICITE ÉTUDE CLASS
NS
Etude CLASS (n: 3917):
Jama 2000;10 : 1247-55
P=0.02
NS
P=0.04
32

33. CLASS: Clinically Significant Changes in Hct/Hgb
(Decreases in Hct ≥10% Points and/or Hgb >2 g/dL)
Celecoxib 400 mg bid Diclofenac 75 mg bid Ibuprofen 800 mg tid
10
8 *
% of Patients
*
6
*
4 *
2
0
Non-
Non-ASA Users ASA Users
*P≤.05 nonselective NSAIDs vs celecoxib.
celecoxib.
Pincus et al. Ann Rheum Dis. 2002;61(suppl 1):137(THU0266).
2002;61(suppl

34. ETUDE OBSERVATIONNELLE DE COHORTE DES HÉMORRAGIES
DIGESTIVES HAUTES CHEZ LES SUJETS ÂGÉS TRAITÉS AVEC DES
ANTICOX-
ANTICOX-2 OU DES AINS CLASSIQUES
• Au total, 187 hospitalisations pour hémorragies gastro-intestinales ont
été rapportées, avec les risques relatifs suivants :
5 contrôle 1,0
AINS conventionnels 4,0 (2,3vs 6,9)
Diclofenac + Misoprostol 3,0 (1,7 vs 5,6)
4 Celecoxib 1,0 (0,7 vs 1,6)
rofecoxib 1,9 (0,7 vs 2,4)
3
2
1
0
0 60 120 180 240 300
délai écoulé (jours)
Étude Mamdani et al. BMJ ; 2002 ; 325 : 624-7 34

35. ULCÈRES COMPLIQUÉS:
NON CONSOMMATEURS D'ASPIRINE
Délais d'apparition des ulcères Compliqués:
Avantage clair au Célécoxib
Ibuprofen
Célécoxib
Diclofenac
35

36. Moins d’ulcères endoscopiques et d’hospitalisations
Coxib vs AINS
1 2
1. Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Efficacy, tolerability, and upper gastrointestinal safety of celecoxib for treatment of osteoarthritis
and rheumatoid arthritis: systematic review of randomised controlled trials.BMJ. 2002 Sep 21; 325(7365):619.
2.
36
Jay L Goldstein, Glenn Eisen, William Stenson et al. celecoxib significantly reduces gastrointestinal-related healthcare resource
utilization compared to nsaid: success-1 in osteoarthritis (oa) trial. [abstract]. Arthritis Rheum 2001 ; 44 (suppl) : Abstract 503.

37. QUEL EST LE RISQUE D'HÉMORRAGIE DIGESTIVE ASSOCIÉ À LA
PRISE D'AINS, D'INHIBITEURS DE COX-2 ET D'ASPIRINE ET DE
COX-
LEUR ASSOCIATION ?
Etude cas témoin : 2777 HD vs 5532 témoins
A Lanas et coll. Gut 2005; 54, A79
• AINS RR x 5.5
– Diclofenac RR x 2.9 Piroxicam RR x 12
• Anti-agrégants plaquettaires (en dehors aspirine)
RR x 3.2
• Aspirine 100mg RR x 2.5
• Coxib RR x 1.3
• Combinaison aspirine + AINS, coxib, ou anti-
agrégants augmente le risque
• Coxib + IPP RR x 0.1
37

38. Risque relatif (RR) d’une hémorragie digestive
haute pour les AINS individuels
AINS individuels RR Ajusté conditionnel (IC 95%)
Non-utilisation Réference
Celecoxib 1.0 (0.4–2.1) faible
Aceclofenac 2.6 (1.5–4.6)
Diclofenac 3.1 (2.3–4.2)
Ibuprofene 4.1 (3.1–5.3)
Naproxene 7.3 (4.7–11.4)
Lornoxicam 7.7 (2.4–24.4)
Ketoprofene 8.6 (2.5–29.2)
Indomethacine 9.0 (3.9–20.7)
Meloxicam 9.8 (4.0–23.8)
Ketorolac 14.4 (5.2–39.9)
important
Lanas A et al. Gut (2006)

39. COX-
COX-2 Inhibitor or Non-specific NSAID + PPI
Non-
to reduce GI Complications ?
“High-
“High-Risk” NSAID users
Lai et al Naproxen 1 + Lansoprazole (n=57) or celecoxib (n=58)
Chan et al. Diclofenac 2 + Omeprazole (n =66) or celecoxib (n=64)
6 months 6 months
GI Complications (%) GI Complications (%)
1 naproxen 500 to 750 mg daily
2 diclofenac 75 mg BID
Lai et al. Gastroenterology 2001 (abstract) 1Chan et al. N Engl J Med. 2002;347:2104
39

40. PROBABILITÉ CUMULATIVE D'ULCÈRE RÉCURRENT
HÉMORRAGIQUE CHEZ LES PATIENTS TRAITÉS PAR
CELECOXIB OU AINS ns + IPP
•Incidence a 6 mois chez les patients à haut risque %
Cum prob (95% CI)
7 6,3
6
5 3,7
4
3
2
1
0
Celecoxib Naproxen+PPI
Chan et al, N Engl J Med 2002; 347 – 2104
Lai, et al., Amer J Med 2005

41. DYSPEPSIES HAUTES MODEREES A SEVERES :
COMPARAISON AVEC LE PLACEBO ET LE NAPROXÈNE
(5 études dans la PR et l'arthrose ; 5617 patients)
0,15 • célécoxib 200/400 mg vs naproxène : p<0,001
• naproxène vs placebo : p<0,01
0,12
• célécoxib 200 / 400 mg vs placebo :NS
0,10 • rofecoxib 25 mg/j vs placebo; p= 0,07
0,08
placebo
0,05 célécoxib 200 / 400 mg/j
Naproxène 1000 mg/j 1
0,03
Rofecoxib 25 mg/j
jours
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Bensen W et al. Upper gastrointestinal tolerability of celecoxib, a COX-2 specific inhibitor, compared to naproxen and placebo. ACR Nov 1999.
celecoxib, COX- inhibitor,
1 posologie recommandée en France : traitement d 'attaque = 1000 mg/j, traitement d 'entretien = 500 mg/j 41

42. TRAITEMENT ET PREVENTION DES LÉSIONS
GASTRODUODÉNALES LIÉES À LA PRISE D'AINS
Pr Ag B. ARBAOUI
Gastroentérologue
CHU Tlemcen
FMC Médicine Générale
29-04-2010
29-04-

43. TRAITEMENT et CICATRISATION
DES ULCÈRES LIÉS AUX AINS
Oméprazole Misoprostol Ranitidine
Taux de cicatrisation des UG à 8 20 mg/jour 200 µg x 4/jour 150 mg x 2/jour
semaines *
1
87% 73% p=0.004
OMNIUM
2
84% 64%
ASTRONAUT p<0.001
Taux de cicatrisation des UD à 8
semaines *
1
OMNIUM 93% 77% p<0.001
2
ASTRONAUT 92% 81% p=0.03
* Patients recevant un traitement AINS 43
Hawkey et al. N Engl J Med 1998;338:727–34.
Yeomans et al. N Engl J Med 1998;338:719–26

44. PRÉVENTION DES LÉSIONS GASTRODUODÉNALES
LIÉES À LA PRISE D'AINS
Oméprazole Misoprostol Ranitidine
Patients en 20 mg 200 µg 150 mg Placebo
rémission à x 1/jour x 2/jour x 2/jour
3 mois*
1
SCUR 75% 50% p<0.001
Patients en
rémission à
6 mois*
OMNIUM
2
61% 48% 27%
p=0.001 vs Omé.
p<0.001 vs placebo
3
ASTRONAUT 72% 59% p=0.004
4
OPPULENT
78% 53% p=0.004
1Ekström
44
et al 1996; 4Cullen et al 1998
* Patients recevant un traitement continu par AINS 2Hawkey et al 1998; 3Yeomans et al 1998

45. QUELLE PRÉVENTION DES RISQUES DIGESTIFS EN
FONCTION DES GROUPES IDENTIFIÉS ?
Faible risque Risque modéré Risque élevé Risque très
élevé
Nombre de ATCD de
Facteurs de O 1a2 3 ou + complications
Risque ou Aspirine digestives
grave
Complications
Gastro- 0,8% 2% 3= 8% 30 a 40 %
duodénales 4= 18%
grave % an
Traitement AINS ou COXIB ou Si nécéssaire
Recommandé COXIB AINS + IPP ou A éviter
AINS + Misoprostol COXIB + IPP

46. RÉCURRENCE D’UN ULCÈRE HÉMORRAGIQUE
Risque important pour les patients
Celecoxib 200 mg/12 h ± esomeprazole (Inéxium )20 mg/jour
% des patients avec une récurrence d’un ulcère hémorragique en 12 mois
14
12
10
8.9
8
6
4 p<0.004
2
0
0
celecoxib + placebo celecoxib + esomeprazole
n=137 n=136
46
Chan FKL, et al. Lancet 369 (9573):1621–6 (2007)

47. PRÉVENTION DES UGD CHEZ DES PATIENTS SOUS AINS
ÉRADICATION Hp VERSUS PAS D'ÉRADICATION
Éradication Pas d'éradication
Chan et al. Lancet 2002
% UGD (6 mois)
(p < 0,05)
40% 34% (p = 0,003)
27%
20% 12%
4%
0%
(51) (49) (51) (49)
UGD endoscopiques UGD symptomatiques ou compliqués
En pratique : Éradication H pylori si antécédent d'UGD
47

48. PRÉVENTION DE LA TOXICITÉ DES AINS – Résumé-
Résumé-
Respect des indications et des contre indications
Eviter les associations d'AINS
Utilisation d'AINS ayant une toxicité faible (Inhibiteurs spécifiques
de COX-2)
Traitement préventif si facteurs de risque :Inhibiteurs de la pompe
à proton ; Misoprostol
Eradication d'H. Pylori : si ATCD UGD
Gastrotoxicité : COXIB =AINS+IPP
Sujet à haut risque : Coxib + IPP
Si prise d'aspirine : Coxib = AINS
63

49. Adhésion des patients à l’association
AINS non sélectif + IPP
%
%
%
1. Sturkenboom MCJM et al. Rheumatology. 2003;42(suppl 3):iii23-iii31.
49
2. Sturkenboom MCJM et al. Aliment Pharmacol Ther. 2003;18:1137-1147.

50. LES IPPS ONT-ILS DES EFFETS SECONDAIRES?
ONT-
Risque élevé de pneumonie.
Risque élevé d’infection intestinale.
Atrophie gastrique chez les patients infectés par Hp.
Risque élevé de fracture de la hanche ?
Lanas and Hunt 2006
50

51. TOXICITÉ
INTESTINALE

52. EPIDÉMIOLOGIE DE LA TOXICITÉ INTESTINALE
DES AINS
Etude ARAMIS (Singh, 1998)
% complications
(patients-années) Complications gastroduodénales
Complications intestinales
2
1,5
1
13 %
32 %
0,5
0
Polyarthrite Rhumatoïde Arthrose
(12 224 patients – années) (3 234 patients-années)
52

53. PATHOGÉNIE DES LÉSIONS INTESTINALES
INDUITES PAR LES AINS
Augmentation de la
AINS 1 perméabilité intestinale
contenu luminal (bactéries,
bile…) Réaction inflammatoire locale
2
3 Ulcérations
Complications ulcéreuses hémorragie
4
perforation Sténose en
diaphragme
53

54. PERMEABILITE + INFLAMMATION
ENTEROPATHIE
INFRACLINIQUE CLINIQUE COMPLIQUEES
ulcères
• Malabsorption des sels biliaires Hgie aigue/chronique
Anémie (50%) & Perforation
• MAB du D-xylose
• MAB des graisses Hypoalbuminémie(10%) Sténoses
Iléites+++ Diaphragmes
CLINIQUE :peu symptomatique , peu spécifique :
54
- Douleur - Diarrhée - Sang - Complications

55. Incidence de l`Anemie :
Celecoxib versus AINS
Chute de l`Hb > 2 g/dL ou dimiution de l`Ht ≥ 10%
3.5 Odds Ratio 0.40 3.0%
(95% CI, 0.27-0.59) 72/2371
3.0
2.5 Odds Ratio 6.9
(95% CI, 1.8-58.0)
Incidence (%)
2.0
1.2%
1.5 47/3793
1.0
0.18%
0.5 2/1101
0
Placebo Celecoxib AINS
55
FDA Arthritis Advisory Committee Meeting. February 7, 2001. Gaithersburg, MD, USA.

56. Anémie chronique ferriprive inexpliquée sous AINS
non sélectifs au long cours
Arrêt des AINS Poursuite des
AINS
indispensable
Apport de Apport de fer
fer Relais par coxibs
Correction Persistance de l'anémie ferriprive
Correction
de l'anémie de l'anémie
Si indication AINS, Examen du grêle par
Prescrire coxibs videocapsule
56

57. vidéo-
Dépistage de lésions intestinales par vidéo-capsule endoscopique
•1 2 3 Un système de caméra et optique. Image source Given®
•4 Un éclairage miniaturisé (LED).
•5 Une puce électronique appelée Complentary Métal Oxyde Silicone ( CMOS ).
•6 Deux batteries Elles contiennent de l'oxyde d'argent assurant une autonomie de 8 heures environ.
•7 Un système Application Specific Integrated Circuit (ASIC). Il autorise l'intégration d'un transmetteur
vidéo de petite taille. * 57
•8 Antenne La capsule se présente sous la forme d'une gélule de 11*30 mm. Image source Given®

58. LESIONS AIGUES INTESTINALES LIEES
AUX AINS :
INTERET VIDEOCAPSULE
GRELE:
oedèmes ; hémorragies muq. et s/m ; purpura,
pétéchies , saignement occulte
pertes de substance : érosions, ulcérations,
ulcères
sténoses longues ou courtes , diaphragmes
Ulcérations duodénales
58

59. AINS ET ULCÉRATIONS DE L'INTESTIN GRÊLE
Etude autopsique (n = 713) Etude videocapsule (n = 40)
Ulcérations du grêle (%) Erosions-ulcérations du grêle (%)
Ulcérations du grêle (%)
10
8,4 70
8 58
60
P < 0,05
6 50
P < 0,05 40 33
4
30
17
2 20
0,6
10
0 0
pas d'AINS prise AINS 0
(464) (249) témoins (20) prise AINS (20)
59 Graham 2003
Allison 1992

60. STÉNOSES EN DIAPHRAGME
INDUITES PAR LES AINS
• Diaphragme muqueux et sous-muqueux.
• Siège : duodenum → côlon
• Syndromes subocclusifs à répétition
• Contexte d'entéropathie
(anémie et hypoalbuminémie)
• Diagnostic radiologique difficile
• Traitement endoscopique / chirurgical
Bjarnason 60
1989

61. LESIONS RECTO-COLIQUES LIEES AUX AINS
RECTO-
Développe sur muqueuse saine :Atteinte de Novo
Colites non spécifiques, colites à éosinophiles, colites
collagènes, Colites ischémiques
Pertes de substance, hémorragies, sténose
diaphragmatique , anémie
Complique une affection préexistante:
MICI (poussée Crohn ou RCH )
Diverticulose (perforation ,fistule , hémorragie )

62. COLITE DE NOVO INDUITE PAR LES AINS
Tableau clinique, endoscopique et histologique compatible avec RCH ou maladie de
Crohn colique
• Début brutal peu après le début des AINS
• Absence de cause infectieuse
• Inflammation non spécifique à l'histologie
• Régression rapide après l'arrêt des AINS
• Pas de récidive dans les 2 à 5 ans.
62

63. AINS : ULCÈRES COLIQUES
ET STÉNOSES EN DIAPHRAGME
Kurahara 2001
63

64. RECTITES INDUITES PAR LES AINS
Rectite, ulcères rectaux
Sténoses rectales, fistule
Lanthier 1989
64

65. AINS ET COMPLICATIONS DIVERTICULAIRES
Etudes cas-témoins
cas-
Diverticulite sévère
(perforation - abcès – hémorragie) Perforation diverticulaire
70 70
Prise d'AINS Prise d'AINS
60 60
OR = 4,0 (1,5-13,6) OR = 4,0 (2,1-7,6)
50 50
40 40
30 30
20 20
10 10
0 0
Diverticulite (n = 50) témoins (n = 50) perforation (n = 50) témoins (n = 50)
65
Campbell 1991 Morris 2003

66. AINS et Maladies Inflammatoires Intestinales
Etudes cas-témoins
Prise d’AINS < 45 j avant première Prise d’AINS < 30 j avant exacerbation ou
poussée de MICI (%) début de MICI (%)
30 40
31
OR = 3 (1,3-6,6) 30
OR=20 (2,6-160)
20
14
20
10
5,3
10
2
0 0
MICI (n=63) témoins (n=434) MICI (n=60) témoins TFI
(n=62)
Evans 1997 Felder 2000

67. Celebrex® vs AINS non sélectifs et complications
digestives 1
• Étude cas témoin
– Menée en Grande-Bretagne entre août 2000 et juillet 2004 via la
base de données de santé QRESEARCH.
– Patients âgés de plus de 25 ans.
– Randomisation en 2 groupes: Cas (n = 9407), témoins (n = 88667).
• Objectifs primaires
– Évaluation du risque de survenue d’un événement gastro-
intestinal chez des patients sous AINS-NS vs inhibiteurs de la Cox-
2.
Hippisley-Cox J, Coupland C , Logan R. BMJ. 2005 Dec 3;331(7528):1310-6.
67

68. Celebrex® vs AINS non sélectifs et complications
digestives 2
Médicaments/ Nombre (%)
Durée depuis la Nombre (%) OR
Groupe OR non ajusté
dernière Groupe cas ajusté* Valeur de P
prescription témoins (IC 95%)
N = 9407 (IC 95 %)
≤ 90 jours N = 88867
1,87 (1,5 à 1,11 (0,87 à
CELEBREX® 104 (1,1) 530 (0,6) 0,39
2,31) 1,41)
1,63 (1,47 à 1,42 (1,27 à
IBUPROFÈNE 477 (5,1) 2959 (3,3) < 0,001
1,8) 1,59)
2,55 (2,34 à 1,96 (1,78 à
DICLOFÉNAC 770 (8,2) 3228 (3,6) < 0,001
2,77) 2,15)
2,45 (2,05 à 2,12 (1,73 à
NAPROXÉNE 154 (1,6) 638 (0,7) < 0,001
2,94) 2,58)
Hippisley-
Hippisley-Cox J, Coupland C , Logan R. BMJ. 2005 Dec 3;331(7528):1310-6.
3;331(7528):1310-
68

69. Celebrex® vs AINS non sélectifs et complications
digestives
• Étude cohorte rétrospective menée chez des patients ≥ 65 ans entre avril
1999 et décembre 2002 au Canada. N: 510871 patients
• Objectifs primaires: Estimation des hospitalisations primaires pour
IDM et saignements gastro-intestinaux.
Sans aspirine Aspirine
rofécoxib Celebrex® AINS-NS Paracétamol rofécoxib Celebrex® AINS-NS Paracétamol
Nbr de patients
Nbr de prescriptions
Durée de trt (ans)
Hospitalisations
GI
IDM
Femme
Age 66 – 74 ans
69
Rahme E et al. Rheumatology (Oxford). 2007 Jan 25

70. Résultats déterminant l’association entre
l’exposition aux drogues et hospitalisations pour
IDM et saignements GI
hazard ratio (HR) IC (95%)
IDM Tolérance GI IDM/GI
Paracétamol
Rofécoxib
Celebrex®
ibuprofène
diclofénac
naproxéne
Taux ajustés en fonction de l’âge, du sexe, des antécédents d’ischémie cardiaque, d’insuffisance cardiaque,
d’insuffisance rénale, de thrombose des veines pulmonaires, de PR, d’arthrite, d’anémie ou hémopathie,
d’ulcères gastriques, de consommation d’alcool ou de médicaments (antihypertenseurs, anticoagulants,
hypocholestérolémiants, vasodilatateurs, d’hypoglycémiants, IPP).
Rahme E et al. Rheumatology (Oxford). 2007 Jan 25 70

71. Celebrex® vs naproxéne + IPP pendant 2
semaines Goldstein et al 2005 1
Placebo (n=118)
Sans antécédents Celecoxib 200 mg X 2/j (n=120)
digestifs
(N=356) Naproxéne 500 mg X 2/ j + oméprazole 20
mg/j (n=118)
J0 S2
Video capsule X X
Endoscopie
Étude prospective randomisée en double aveugle multicentrique vs placebo
Objectif primaire: Recherche de lésions muqueuses intestinales
71
Goldstein JL et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005;3:133-141.
Hepatol. 2005;3:133-

72. Celebrex® vs naproxéne + IPP pendant 2
semaines Goldstein et al 2005 2
Lésions intestinales
*P<0.001 vs naproxéne + IPP
60 55%
Patients (%)
50
40
30 16%
*
20 7%
10
0
Placebo Celebrex® naproxéne
(n=113) 200 mg X 2/ j 500 mg X 2 +
(n=115) omeprazole 20 mg/ j
(n=111)
IPP: inhibiteurs de la pompe à protons. 72
Goldstein JL et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005;3:133-141.
Hepatol. 2005;3:133-

73. Moins de lésions digestives
Coxib vs AINS ns + IPP
Celebrex vs Naproxéne + Oméprazole Celebrex vs Ibuproféne + Oméprazole
Goldstein JL, Eisen GM, Lewis B, Gralnek IM, Zlotnick S, Fort JG; Goldstein JL, Eisen GM, Lewis B, Gralnek IM, Aisenberg J, Bhadra P,
Clin Gastroenterol Hepatol. 2005 Feb; 3(2):133-41. Berger. Aliment Pharmacol Ther. 2007 May 15;25(10):1211-22.

74. Les effets secondaires
des AINS ns au niveau du
grêle et du côlon ne
peuvent être traitées ou
prévenues par la prise
concomitante des IPP.
D’où l’intérêt des Coxibs
Coxibs : Réduction de la
toxicité intestinale de 50
% par rapport aux AINS
ns

75. PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE
Médical Dilatations endos ou chirurgie :
IPP ? Pour TD haut Sténose / Diaphragmes
Métronidazole réduit l’entéropathie des AINS
Cholestyramine effet protecteur (expérimentalement)
Prostaglandines , Misoprostol , Sulfasalazine : Bénéfice incertain et limité.
ARRET DES AINS
Bjarnason et al.
Switch anti-cox2
75

76. AINS et risque
Cardio-vasculaire

77. Contre-indications des AINS
Ulcère gastro-duodénal évolutif
Syndromes hémorragiques
Grossesse (1er et 3ème trimestres),allaitement
Infections non contrôlées par antibiothérapie
Insuffisances rénale et hépatique évoluées
Antécédents allergiques à un AINS
Insuffisance cardiaque

78. COXIB ET RISQUE Cardio-Vasculaire
Cardio-
Contres indications
Cardiopathie ischemique
Insuffisance cardiaque
Maladie cérébro-vasculaire (AVC,AIT)
Pontage aorto coronaire
Utilisation avec prudence:
HTA
Cholestérol élevé
Tabagisme
Diabète , Artériopathie périphérique
78
AFSSAPS 17 février 2005

79. Risque d’infarctus aigu du myocarde et mort subite
d’origine cardiaque
Inhibiteurs COX-2 Selectif VS AINS ns.
COX-
• Etude sponsorisée par FDA.
• Bases de données : Kaiser Permanente health system ( Californie).
• Patients de 18 à 84 ans ( AINS ) / Contrôles.
• De Janvier 1999 à Décembre 2001.
• Déterminer le risque de décès par événement Cardio-Vasculaires
chez des patients traités par celecoxib, ibuprofène, naproxène,
rofecoxib ou autres AINS.
• 1,394,764 patients inclus.
• 8199 cas d’IDM.
Graham. The International Society for Pharmacoepidemiology, 2004, Bordeaux, France. Abstract 571 at
79
http://www.oroalliance.com/CHARLES/ispe2004.ppt.

80. Risque d’infarctus aigu du myocarde et mort subite
d’origine cardiaque Inhibiteurs COX-2 Selectif VS AINS ns.
COX-
3,5 P<.01
3.15
(1.14-8.75)
Adjusted† Odds Ratio (95% CI)
3
2,5
P=.06
P=.01 P<.01 P=.005 1.69
2 1.33 (0.97-2.93)
1.18 1.29 1.16 (1.09-1.63)
(1.04-1.35) (0.93-1.79) (1.04-1.30)
1.00 1.09
1,5 0.86
(0.99-1.21)
(reference) (0.69-1.07)
1
0,5
0 Control Celecoxib Ibuprofen Naproxen Rofecoxib Rofecoxib Other Indomethacin Diclofenac
(remote use) ≤25 mg >25 mg NSAIDs
• Rofecoxib (>25 mg/j) augmente le risque de décès CVx.
• Celecoxib: meilleur profil de tolérance.
• AINS classiques risque CVx.

81. EFFETS ANTIAGRÉGANT PLAQUETTAIRE DE
L’ ASPIRINE AVEC ET SANS ADMINISTRATION D’UN COX2
% %
Heures
Fitzgerald et al, NEJM, 2001
Wilner et al, 2002

82. HYPERTENTION ARTERIELLE
Les coxibs sont des AINS: la TA sys d’environ 3–5 mm Hg.
– Rofecoxib: Etude « APPROVe » : TA de (+2,4 à +4 mm Hg).
– Celecoxib: Etude CRESCENT (Celecoxib Rofecoxib Efficacy and Safety in
Comorbities Evaluation Trial):
Evaluation par MAPA des variations de la PA Sys (à 6 sem.), chez des sujets à la
fois arthrosiques, diabétiques et hypertendus traités par IEC.
82
Sowers JR et al. Arch Intern Med 2005;165:161-8

83. CONCLUSION
En France, les AINS et l'aspirine à faible dose sont responsables de 25 000
hospitalisations par an et de 1500 décès.
L'appréciation des facteurs de risque de toxicité digestive est essentielle pour
permettre de choisir le traitement le plus adapté.
Le Celecoxib donne moins de lésions dans le tube digestif qu'un AINS classique
Les inhibiteurs de Cox-2 et les IPP sont susceptibles de diminuer le risque de
complications digestives graves .
Chez un patient présentant des facteurs de risque cardio vasculaire avérés et
un traitement par aspirine, la morbidité et la mortalité CV et digestive se
surajoutent
83

84. MERCI DE VOTRE ATTENTION
Pr Ag B. ARBAOUI
Gastroentérologue
CHU Tlemcen
84 FMC Médicine Générale
29-04-2010
29-04-