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Similaire à Maladie de Verneuil (hidradénite suppurée): rationnel utilisation des anti TNF alpha
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Maladie de Verneuil (hidradénite suppurée): rationnel utilisation des anti TNF alpha
- 4. Quand est ce que votre HS a été le plus difficile à vivre ? Durée par rapport au début de la maladie Von der Werth JM et al JEADV 2000 24% des patients n’ont eu aucun bénéfice de l’ensemble des traitements reçus
- 6. Background génétique Une histoire familiale est notée pour environ 30% des patients Mutation du gène codant pour le complexe de la δ secrétase (Chromosome 1p21.1-1q25.3 codant pour la nicastrine dans des familles japonaises, chinoises, anglaises et française) (1) Patients souvent avec phénotype plus sévère La gamma secretase pouvant cliver de nombreuses protéines transmembranaires y compris les récepteurs des NOTCH (impliqués dans la kératinisation folliculaires et l’hyperplasie épidermique) (1) Pink AE et al. J Invest Dermatol. 2013
- 7. Facteurs environnementaux Récepteurs Effecteurs Modifications histopathologiques Bactéries Altération du Σ immunitaire Hormones Obésité Tabagisme Sudation Trauma locaux EGFR Toll-Like R IL1-R Recepteurs purinergiques…. Keratinocytes Cytokeratines Cytokines (IL-1α,β, TNFα)/chemokines (IL-8) Peptides antimicrobiens (β-defensines, cathelicidines, antileucoprotéase… Neutrophiles, macrophages, lymphocytes T, ¢ dendritiques, ¢ endothéliales Occlusion folliculaire Rupture folliculaire Effusion de keratine et bactérie dans le derme Folliculite infundibulaire Hyperplasie psoriasiforme Comédons Infiltrat inflammatoire Fistules, abcés, suppuration D’après Nazary M. Eur J Pharmacol 2011
- 10. La maladie de Verneuil : une maladie inflammatoire • Hyperkératinisation de l’infundibulum pilosébacé (6) • Occlusion du follicule et de la glande sudoripare apocrine (6) • Rupture du follicule pilosébacé et relargage de son contenu (cornéocytes, bactéries, sébum, follicules pileux)dans le tissu conjonctif environnant (6) • Réaction inflammatoire(6) Le TNF-a est surexprimé dans les lésions et les zones périlésionnelles de la maladie de Verneuil (6, 7) Cellules inflammatoires (macrophages, lymphocytes) Folliculepileu x Glandes sudorales apocrines • Des taux de TNF-a significativement augmentés dans les lésions cutanées de la maladie de Verneuil, plus que dans la peau psoriasique(7, 8) . • Des taux sériques de TNF-a significativement plus élevés chez les patients atteints de la maladie de Verneuil par rapport aux témoins(9) . •La colonisation bactérienne serait un événement secondaire (6) MV en brefPRISE en CHARGE SYNTH èSE
- 11. Anti-TNFα
- 12. Rationnel de l’utilisation des anti-TNFα •Augmentation du taux sérique de TNFα des patients ayant une hidradénite suppurée (1,2) •Association à des pathologies où le rôle du TNFα est majeur: - maladie de Crohn-hidradénite suppurée est fréquente (17%) (3) - SPA-Hidradénite suppurée •Le traitement de la maladie de Crohn par infliximab s’accompagne d’une amélioration de l’hidradénite suppurée (4) (1) Matusiak L. et al. Acta Derm Venereol 2009 (2) Van der Zee HH et al. Br J Dermatol 2011 (3) Church JM. et al. Int J Colorectal Dis. 1993; 8(3):117-9 (4) Martinez F. et al. Inflamm Bowel Dis. 2001; 7(4): 324-6
- 13. Multiples cas cliniques et série de cas Ravat F et al. J Am Acad Dermatol 2005 Moul D. et al. Arch dermatol 2006 Brunasso A et al. Br J dermatol 2008 (echec) Alzaga Fernandez LG et al. Cornea 2010 Gorovoy I et al. Case Rep dermatol 2009 Harde V. et al. J Dtsch dermatol Ges 2009 (1/S) Yamauchi PS. et al. J drugs dermatol 2009 (n=3) Sotiriou E et al. Eur J Dermatol 2009 (n=3) Reddick CL et al. Dermatol online J 2010 (PG + HS) 4 études en ouvert ou petits effectifs Miller I et al. Int J Deratol 2011 (n=21) Amano M et al. Int J Dermatol 2010 (n=10) Arenbergerova M. et al. Int J dermatol 2010 (n=8) Bianco R. et al. J Am Acad Dermatol. 2009 (n= 6) Adalimumab et Maladie de Verneuil
- 14. Programme de développement d’HUMIRA® dans l’huppurée(1) ETUDES DE PHASE III PIONEER I et PIONEER II • Objectif : Evaluation de la tolérance et de l’efficacité d’HUMIRA® chez des patients adultes atteints d’hidrosadénite suppurée modérée à sévère • 2 périodes : S0 à S12 (période A), S12 à S36 (période B) ETUDE D’EXTENSION EN OUVERT OLE • Objectif : Evaluation de la sécurité, de la tolérance et de l’efficacité à long terme d’HUMIRA® chez des patients adultes atteints d’hidrosadénite suppurée modérée à sévère précédemment inclus dans les études PIONEER I et II. • Durée : au moins 60 semaines (1) Mentions légales HUMIRA® Programme de développement d’Humira dans l’Hidrosadénite suppurée
- 15. Efficacité et tolérance de l’adalimumab pour les patients avec une Hidradénite Suppurée modérée à sévère Resultats de PIONEER II, Etude de Phase 3 Randomisée vs Placebo Gregor B.E. Jemec,1 Alice Gottlieb,2 Seth Forman,3 Evangelos J. Giamarellos-Bourboulis,4 Ziad Reguiaï,5 Yihua Gu,6 Martin M Okun6 1 University of Copenhagen, Roskilde, Denmark 2 Tufts Medical Center, Boston, MA, USA 3 Forward Clinical Trials, Tampa, FL, USA 4 4th Department of Internal Medicine, University of Athens, Medical School, Athens, Greece 5 CHU de Reims, Hôpital Robert Debré, Service de Dermatologie, Reims Cedex, France 6 AbbVie Inc., North Chicago, IL, USA
- 16. ADA 40 mg 1/semaine PIONEER II N=163 randomisés N=151 Période A complète Randomisés en Période A N=326 Screening Période A Double-aveugle vs PCB 12 semaines Période B Double-aveugle vs PCB 24 semaines ADA 40 mg 1/2 semaines Placebo Placebo ADA 40 mg hebdomadairea Placebo 0 12 16 36 AnalyseStatistique Semaines: AnalyseStatistique N=163 randomisés N=155 Période A complète Randomisation a S0 160 mg at Week 0, S2 80 mg
- 17. • Critère principal Hidradenitis Suppurativa Clinical Response (HiSCR) Pourcentage de patients répondeurs HiSCR à S12. (réduction d’au moins 50% du nombre de nodules inflammatoires et d’abcès (AN) sans apparition de nouveaux abcès et sans apparition de nouvelles fistules drainantes). • Critères secondaires Pourcentage de patients atteignant un total d’ AN de 0, 1 ou 2 à S12 parmis les patients avec un score Hurley II à l’inclusion. Pourcentage de patients ayant une réduction d’au moins 30% et d’au moins 1 point sur une échelle numérique de la douleur cutanée liée à l’HS (NRS 30) parmis les patients avec un score NRS≥ 3 à l’inclusion. Variation du score de Sartorius modifié entre l’inclusion et la semaine 12. Efficacité Kimball et al. AAD 2015, Poster; Jemec GBE et al. EADV, 2014, Late breaker
- 18. PBO (N=163) ADA 1/S (N=163) P-Value PBO vs ADA 1/S Femme, n (%) 113 (69.3) 108 (66.3) 0.636 Homme, n (%) 50 (30.7) 55 (33.7) Age, ans; moyenne [SD] 36.1 [12.18] 34.9 [9.96] 0.299 Hurley Stade II,a n (%) 89 (54.6) 86 (52.8) 0.739 Hurley Stade III,a n (%) 74 (45.5) 77 (47.2) Ancienneté de l’HS, ans; moyenne[SD] 11.8 [9.41] 11.3 [8.66] 0.564 Nombre AN ; moyenne [SD] 11.9 [11.02] 10.7 [8.10] 0.255 Sartorius modifié; moyenne [SD] 122.6 [88.00] 107.5 [80.03] 0.106 NRS douleur;b moyenne [SD] 4.8 [2.73] (n=155) 4.3 [2.62] (n=159) 0.058 HS-CRP, mg/L; mean [SD] 18.3 [30.72] 13.3 [17.96] 0.076 Tabagisme actuel, n (%) 109 (67.3%) 105 (64.4%) 0.640 a. Based on actual Hurley Stage assessments, not on the Hurley stratification factor. b. Worst pain in a 24-hour recall period. Abbreviations: PBO, placebo; ADA, adalimumab. Caractéristiques des patients à l’inclusion
- 19. Pioneer II- HiSCR à la semaine 12; critère principal d’efficacité 27,6 36,8 17.1 58.9*** 62.4*** 55.1*** 0 20 40 60 80 100 All Hurley Stage II Hurley Stage III Patients, % PBO ADA weekly Statistically significant: ***p<.001. Non-responder imputation. Abbreviations: PBO, placebo; ADA, adalimumab. n/N= 45/163 96/163 32/87 53/85 13/76 43/78 Jemec GBE et al. EADV, 2014, Late breaker
- 20. HiSCR; de Baseline à la Semaine 12 11,7 22,1 25,2 27,6 44.8*** 51.5*** 54.6*** 58.9*** 0 20 40 60 80 100 Baseline Week 2 Week 4 Week 8 Week 12 Patients, % PBO, N=163 ADA weekly, N=163 Statistically significant: ***p<.001. Non-responder imputation. Abbreviations: PBO, placebo; ADA, adalimumab. Jemec, GBE et al. EADV, 2014, Late breaker
- 21. Critère secondaire d’évaluation période A(1) PIONEER II Pourcentage de patients répondeurs NRS30+ à S12 parmi les patients avec un score NRS ≥ 3 à l’inclusion (population ITT_A*, NRI**) + NRS30 : pourcentage de patients ayant une réduction d’au moins 30 % et d’au moins 1 point sur une échelle numérique de la douleur cutanée liée à l’HS. *Population ITT_A : l’ensemble des sujets randomisés à l’inclusion dans l’étude. ** NRI (Non-Responder Imputation) : les patients avec des scores HiSCR manquants, qui ne se sont pas présentés à au moins une visite ou ayant interrompu le traitement, sont considérés comme non-répondeurs. ***Dès la semaine 4, après des doses d’initiation de 160 mg à la S0 et 80 mg à la S2. (1) Dossier d’AMM HUMIRA® . M11-810 Clinical Study Report R&D/14/0252. Pages 365 et 1051. Réduction significative de la douleur cutanée liée à l’Hidrosadénite Suppurée à S12
- 22. 51% 57 37% 61 31% 52 0 10 20 30 40 50 60 70 0 4 8 12 18 24 36 48 ew/ew/ew (n=84) ew/eow/ew (n=90) ew/pbo/ew (n=91) Maintien de l’efficacité dans le temps (HiSCR) HiSCR - PIONEER OLE % de patients Semaines depuis l’inclusion dans OLE Etude en cours . Analyse à S48 (cut-off 29/04/2014), Assessment report EMEA/CHMP/364731/2015
- 23. Pioneer II - Effets indésirables PBO, n (%) (N=163) ADA 40 mg/S, n (%) (N=163) Tout EI 109 (66.9) 94 (57.7) EI nécessitant l’arrêt du traitement 7 (4.3) 4 (2.5) Infection 53 (32.5) 41 (25.2) EI sévère 6 (3.7) 3 (1.8) Infection sévère 2 (1.2) 1 (0.6) Néoplasie 0 0 EI de fréquence >5% Céphalées 21 (12.9) 21 (12.9) Exacerbation de l’HS 21 (12.9) 7 (4.3) Rhinopharyngite 10 (6.1) 9 (5.5) Infection des VAS 9 (5.5) 8 (4.9) Diarrhées 4 (2.5) 9 (5.5) Abbreviation: PBO, placebo; ADA, adalimumab. Jemec, GBE et al. EADV, 2014, Late breaker
- 24. • Dans les études Pioneer I et II, l’adalimumab était significativement plus efficace que le placebo sur la réduction des lésions actives de la maladie de Verneuil • La réponse thérapeutique était maintenue jusqu’à la semaine 48 dans l’étude d’extension en ouvert des études Pioneer I et II • Le profil de tolérance chez les patients ayant une maladie de Verneuil traités par adalimumab de façon hebdomadaire correspond au profil de tolérance connu de l’adalimumab Conclusions
- 26. Une nouvelle indication pour HUMIRA® en dermatologie(1) (1) Mentions légales HUMIRA® Hidrosadénite Suppurée (HS) HUMIRA® est indiqué dans le traitement de l’hidrosadénite suppurée (maladie de Verneuil) active, modérée à sévère, chez les patients adultes en cas de réponse insuffisante au traitement systémique conventionnel de l’HS. Indication dans l’Hidrosadénite Suppurée non remboursable à la date du 08 Octobre 2016!!
- 28. Posologie d’HUMIRA dans la maladie de Verneuil(1) (1) Mentions légales HUMIRA® • La poursuite du traitement au delà de 12 semaines doit être soigneusement reconsidérée chez les patients ne présentant pas d’amélioration pendant cette période. • Si le traitement est interrompu, Humira® 40 mg/sem pourrait être réintroduit. • Le bénéfice et le risque d’un traitement à long terme doivent faire l’objet d’une évaluation régulière.