3. Introduction
Smallest hepatitis virus using HBs Ag as an
envelope (defective virus)
Only occurs in association with HBV
infection
Discovered in 1977, contagious
Modifies natural history of HBV infection
by aggravating pre-existent hepatitis or
creating hepatitis delta in healthy HBV
carriers
4. Epidemiology of Delta Virus
15 million carriers worldwide §
5% of the HBsAg carriers worldwide §
70000 carriers in the USA*
7500 acute infections per year in the USA*
Mortality : 1000/y (chronic and/or fulminant)*
§ M Rizetto, 1991
* M Alter, 1992
5. Epidemiological Patterns of
HDV Infection
Endemic:
– Southern Italy, Greece, Middle East, Mauritania,
Romania
Sporadic:
– Western countries
– Taiwan
Epidemic:
– Outbreaks in high risk communities (IV drug users)
– Venezuelan Basin of the Amazon (Santa Marta)
6. Geographical Heterogeneity of
Anti-HDV Prevalence
% of HBsAg carriers
Southern Italy : 23
Greece : 27
Taiwan : 15
Spain : 10
USA : 5
Alaska, Far East : 1-3
South Africa : 0
7. HDV Routes of Infection
Frequency
IV drug abuse +++
Household contact +++
Heterosexual contact +++
Homosexual contact +
Needles +
Vertical exceptional
Nosocomial exceptional
Multiple transfusions exceptional
8. Risk Groups for Delta Infection
Drug addicts +++
Heterosexual contacts of Delta infected
patients +++
Household contacts of Delta infected +++
Homosexual men
Multiple transfusion recipients, hemophiliacs
Other (health care workers, patients undergoing
hemodialysis, institutionalized patients)
9. Geographical Variability of
HDV Risk Groups
Italy, Greece : Household contact
USA, Western Europe : IV Drug users
Taiwan : Heterosexual contacts
10. Intrafamilial / Inapparent
Parenteral Transmission
No apparent sexual or parenteral risk factors
Occurs within the household
Overcrowding and promiscuity
11. Intrafamilial / Inapparent Parenteral
Transmission Cofactors
OR (C.I. 95%)
Household contact 12.9 (4-34)
with HDV carrier
Household > 6 1.9 (1.1-3.6)
Age 30-39 2.5 (1.4-4.5)
South vs. North 1.6 (1.1-2.5)
IV Drug abuse 8.4 (4.4-16)
(Sagnelli, J Hepatol 1992)
12. Age Specific Prevalence of HDV in 1556
Italian HBsAg Carriers (Sagnelli, J Hepatol 1992)
35 73
% %
with 30 under
HDV 40 yrs 56
25
20 (p<0.01)
15
10
5
0
0-19 20-29 30-39 40-49 >50 yrs. -
DV+ DV
H H
14. Heterosexual Transmission of
HDV in Taiwan
Global Paid sex Prostitutes
anti-HDV (%) 1-3% 10 59
Independent predictors of anti-HDV :
Paid Sex : RR : 10.1 (1.8-57) p<0.001
STD History : RR : 7.9 (1.3-47) p<0.01
(Wu, Hepatology 1990)
15. Heterosexual Transmission of
HDV in Taiwan
HDV Super HBV HBsAg
infection flare-up carrier
Paid sex 60 7 0
(%)
Paid sex : RR : 5.5 (3.5-9.2) p<0.001
(Wu, Hepatology 1990)
16. Epidemiology of HDV
Infection
Current Trends in the 90’s :
a decline in HDV prevalence
3.1/100000 to 1.2/100000
17. Declining Prevalence of HDV Super-
infection in HBsAg Carriers in Spain
(Navascues, Am J Gastroenterol 1995)
1979-1985 1986-1992
16
14
12
10
8
6
4
2
0
HBsAg prevalence
Overall anti-HDV %
in IV drug addicts (%)
18. Decline of Acute HDV Infection in
Taiwan 1983-1996 (Huo, J Gastro Hepatol 1997)
Anti-HDV in HBsAg in
HBsAg carriers prostitutes
% 25
p<0.001 p<0.02
20
15
10
5
0
83 86 89 92 95 88 91 96 year
19. Trends in Geographical Variability
of anti-HDV among HBsAg Carriers
1987 1997
Northern Italy (%) 19 1.9
Southern Italy (%) 27 11
Gaetta, Hepatology 2000
20. Independent Predictors of anti-
HDV Positivity in HBsAg Carriers
OR 95% CI
Anti-HDV household 34 (12-97)
member
Residence in the South 11 (3-43)
IV drug addiction 8 (1.4-46)
Cirrhosis 3.8 (1.9-7.7)
Gaetta, Hepatology 2000
22. Reasons for Decline in HDV
Endemicity
Global reduction of HBV infection :
– control of AIDS
– HBV vaccines
Reduction of inapparent/intrafamilial spread :
– improvement in economy, hygiene, living
conditions, reduced size families
23. Epidemiology of HDV
Summary and Conclusions
Varies unpredictably in incidence and
pattern irrespective of HBV prevalence
Decreasing prevalence in recent years: HBV
vaccine and/or economy
Prospects of changing prevalence due to
mass migration (developing countries+++)
New foci: Russia (SE Samara), Albania,
Northern India, Japon (Okinawa), South
America
26. Clinical Circumstances When to
Suspect HDV Infection
High risk patients : IV drug users
Regions of endemicity
Severe or fulminant hepatitis
All HBs Ag patients ...
27. Diagnosis of Hepatitis Delta
HBs Ag present
Serology :
– anti HDV IgG, antiHDV IgM
HDVRNA in serum (PCR)
HDVAg in liver
32. Outcome of Acute HDV Infection
(Caredda J Inf Dis 1985)
% OF SEVERE HEPATITIS
20
% OF CHRONICITY
%
15
%
Coinfection (n=86) 0
10 Super- 95
infection (n=21)
5
Acute HBV (n=50) 2
0
i on n
t tio BV
n fec nfec te
H
Co
i
peri Ac
u
Su
33. Influence of HDV on Severity of Acute
Hepatitis B (Smedile Lancet 1982)
Govindarajan Gastroenterology 1984)
% anti-HDV
40 FULMINANT
35
30 p<0.01 p<0.01 N
25 Europe 111
20
15
Los Angeles 71
10
5 BENIGN
0
EUROPE LOS ANGELES Europe 532
Los Angeles 118
35. Histological Findings in Chronic
Hepatitis Delta, 1976-1981
(Rizzetto Ann Intern Med 1983)
Northern Italy ; N=137 of 568 HBsAg carriers (24%)
Normal or minimal changes : 0%
Chronic Hepatitis : 100 %
– persistent hepatitis 8%
– active hepatitis 70 %
– cirrhosis 22 %
36. Outcome in Chronic Hepatitis Delta
(Rizzetto Ann Intern Med 1983)
NO CIRRHOSIS INITIALLY CIRRHOSIS INITIALLY
Follow-up: 4.1 y (n=75) Follow-up : 3.7 y (n=26)
Improved
Developed Died
12%
cirrhosis 31%
45% 46%
43%
Stable
23%
Stable
Complicated
37. Prospective Evaluation of
Chronic HDV (Fattovich J Inf Dis 1987)
Prevalence of anti-HDV : 12 % (18/146)
Higher ALT and Bilirubin in HDV patients
Severe histological lesions :
– active hepatitis : 13 / 18
– cirrhosis : 5 / 18
Evolution to cirrhosis in 10 / 13 CAH most
within 2 years
38. Prospective Evaluation of
Chronic HDV (Fattovich J Inf Dis 1987)
EVOLUTION TO CIRRHOSIS
HISTOLOGICAL EVOLUTION
IN CAH ACCORDING TO HDV
Anti-HDV Anti-HDV
100
positive negative
p<0.001
80 Worse
10/13 (77) 19/80 (30)
60
Stable
40
3/13 (23) 31/80 (39)
20
Improved
2 4 6 8y 0/13 25/80 (31)
39. Impact of HDV on HBV
Cirrhosis (Fattovich, Gut 2000)
N= 200; multicentric, European (Eurohep)
Uncomplicated, Child A, untreated cirrhosis
White Europeans
Median follow-up 6.6 years
Prevalence of HDV : 20 %
40. Impact of HDV on HBV Cirrhosis
Faster progression to cirrhosis (younger age :
34 vs 48 years)
Increased risk of hepatocellular carcinoma
RR 3 (CI : 1-10), of decompensation and of
mortality (RR=2, n.s.)
HDV-/ HDV-/
HDV+ HBeAg+ HBeAg-
5-year risk
of HCC 13 2 4
occurrence (%)
(Fattovich, Gut 2000)
41. HCC and HBV-HDV Cirrhosis
Annual incidence HCC: 1%
Independent risk factors of HCC:
– HBV replication: RR 3.1
– Cirrhosis : RR 3.3
Deleterious effect of HIV
R Romeo, AASLD 2005 A:1331
46. Trends in Histological/Clinical Severity
of Chronic HDV (Rosina, Gastroenterology 1999)
mild severe histological clinical
hepatitis hepatitis cirrhosis cirrhosis
28 6 8
44
17
65 31
1977-1986 1987-1996
47. Impact of HDV on Cirrhosis
1987 1997
Anti-HDV among 43 12
HBsAg Cirrhosis
Anti-HDV among 12 1-3
Cirrhosis in Italy
Gaetta, Hepatology 2000
48. PCR Detection of HDVRNA in Delta
Superinfection (Wu Gastroenterology 1995)
100 100 HDV RNA
%
75 % ALT
50 75
25
0 50
HDVRNA HBVDNA 2 4 6 8
years
49. Decline of HDV Replication during
Hepatitis Delta Progression
(Rosina, Gastroenterology 1999)
90 entry
% 80
HDVRNA end of f/u
pos 70
60
50
40
30
20
10
0
mild severe cirrhosis cirrhosis
hepatitis hepatitis histological clinical
50. Virologic Correlates of Liver Disease
Progression in HDV Superinfection
HDVRNA
HBVDNA
ALT
LOBULAR CAH CPH CIRRHOSIS
HEPATITIS REMISSION HCC
51. Contemporary Cases of HDV
Infection (Rosina Gastroenterology 1999)
Minority (10%) : mild form
– normal LFT ; stable
– infection at a younger age
Majority (90%) : progressive, compensated form
– cirrhosis rapidly and frequently : mean 9 yrs
– trend toward reduction of ALT and HDV
replication during follow-up ; stable clinical
condition for decades
– liver failure correlates with HBV not HDV
replication
52. Impact Pathogène des Génotypes du
VHD
194 pts consécutifs avec hépatite BDelta
HF, Hep aigue, Hep Chr, Cirrhose, CHC
Genotype I du VHD plus mauvais Ptic que GII:
– + d’HF; + de CHC; + de morbimortalité hépatique
– - de rémission
La réplication active des 2 virus augmentait le
risque d’événements hépatiques
Su, Gastroenterology 2006
53. Chronic HDV - Current
Trends in the 90’s
SUMMARY AND CONCLUSIONS :
• Decreased prevalence of fresh, florid forms of
HDV
• Increased prevalence of inactive cirrhosis
55. Traitement par l’IFNα de l’HDV
Important Taux de Rechute a l’Arrêt
% 90
ALT 80 Fin Trt (12m)
=N 71
70 Fin Suivi (32m)
60
50 43
40 36
25
30
20
10 3 0
0
Rosina 1991 Farci 1994 Farci 1994
3M; N=31 9 M; N=14 3 M; N=14
56. Traitement par l’IFNα de l’HDV
L’Effet Antiviral est Dose Dépendant
% 90
PCR
neg 80
Rosina 1991 71 Farci, 1994
70
60 45
50
40 36
27
30
20
10 0
0
3M Non 9M 3M Non
traites traites
57. Réponse retardée (plusieurs mois voire un an de
traitement): traitement d’au moins un an
Relation dose-réponse: doses fortes d’IFNα
nécessaires (9MUI x 3/sem)
Taux élevé de rechute à l’arrêt: traitement prolongé?
Facteurs prédictifs de réponse non identifiés
Amélioration histologique même en l’absence de
réponse virologique (57% groupe traité, 36% groupe
non traité, Rosina, Hepatology 1991)
Cas décrits de disparition de l’AgHBs
58. Etude randomisée italienne
– 14 pts 9 MUI x 3/sem , 48 sem
– 14 pts 3 MUI x 3/sem, 48 sem
– 14 pts non traités
Ag HBe : 88%
Cirrhose : 62%, HCA modérée à sévère : 17%
Suivi moyen post traitement 32 mois
Farci, N Engl J Med 1994
59. TRAITEMENT PAR INTERFERON
RESULTATS EN FONCTION DE LA DOSE
Fin du traitement 6 mois après
ARN Delta négatif ARN Delta négatif
Non
traités 0% 8%
3 MU 36% 14%
9 MU 71% 43%
Farci, N Engl J Med 1994
60. Amélioration Histologique sous
Traitement
Score 3,5
3
inflam 9 MU
2,5
mation 2 PLB
1,5
1
0,5 9 MUI
0
-0,5 3 MUI Pas de Trt
-1
-1,5
-2
• Amélioration nécrose periportale, inflammation et
nécrose lobulaire
• Différences significatives entre forte dose et non traités
Farci, N Engl J Med 1994
61. Effets à Long Terme de l’IFNα
Suivi moyen 12 ans
• Meilleure survie
• Meilleure survie sans TH
• Moins de complications
hépatiques graves
Farci, Gastroenterology 2004
62. Effets à Long Terme de l’IFNα à Forte Dose
chez les Répondeurs Biochimiques
Amélioration de la fonction hépatique
Baisse significative de la charge virale
moyenne
Perte tardive de l’IgM HDV (7 ds. 9MUI vs 2
ds 3MUI et 0 non Trt)
HDVRNA indétectable ds 3 cas (vs. 1 et 0)
avec disparition AgHBs dans 2 cas (vs. 1 et 0)
Farci, Gastroenterology 2004
63. Baisse Durable de la Charge Virale HDV
après Forte Dose IFNα
Fin Trt Fin Suivi
Farci, Gastroenterology 1994
64. Effets à Long Terme de l’IFNα à Forte Dose
chez les Répondeurs Biochimiques
Amélioration de la fonction hépatique et de
l’histologie (fibrose)
Baisse significative de la charge virale
moyenne
Perte tardive de l’IgM HDV (7 ds. 9 MUI vs 2
ds 3 MUI et 0 non Trt)
HDVRNA indétectable ds 3 cas (vs. 1 et 0)
avec disparition AgHBs dans 2 cas (vs. 1 et 0)
Farci, Gastroenterology 1994
65. Traitement Prolongé anti-HDV :
la Guerre d’Usure
Homme 42 ans; hépatite aigue Dec 1981
Avril 1983: ALT 1000; AgHBs et anti-HDV
1 an de suivi ; ALT 200-800; 1984: cirrhose active
1 an de trt 5MUI/j; réponse ALT, amélioration
inflammation
Retraitement IFN 5 MUI/j pdt 12 ans…!
PBH à 3.5 ans: fibrose en pont
A 6-7 ans: ALT N prolongé; à 10 ans HDVRNA neg
prolongé; PBH F0; PCRB neg; seroconversion s
Effet secondaire: cheveux fins +++
Lau, Gastroenterology 1999
66. Interféron Pégylé dans l’Hépatite
Chronique Delta
N=14, PEGIFNα2b 12 mois de Trt
85% déjà traités; la plupart fibrose sévère
Réponse virologique persistante 43% (6/14)
1 seul cas de séroconversion anti-HBs
Discordance évolution IgM anti-VHD vs
HDVRNA
Pas de réactivation B
Pas de facteurs prédictifs de réponse
Castelnau , Hepatology 2006
67. Cinétique Virale du VHD sous
PegIFN
Répondeurs Rechuteurs Non-Répondeurs
La quantification de l’ARNVHD est un marqueur
de réponse virologique; elle identifie les
répondeurs « rapides » et les « lents ».
Castelnau , Hepatology 2006
68. Traitement Hépatite Delta
IFN conventionnel: effet dose-durée
Bon nombre de réponses virologiques dans la deuxième
année de trt (Gunsar Antiviral Ther 2005)
Rechutes à l’arrêt
Réponse retardée même après fin du trt
Améliore pronostic à long terme et la survie
Seroconversion AgHBs rare mais suivi trop court
Pas d’efficacité de la ribavirine; efficacité absente ou
marginale de la lamivudine seule (Niro, Alim Pharmacol
Ther 2005)
Intérêt de la clévudine?
70. Traitement Hépatite Delta
PEGIFN efficacité chez 20-40% selon gravité
maladie du foie
Fibrose peu sévère et malades naïfs : plus d’effet
Si bien toléré continuer (PEG)IFN jusqu’à
disparition HDVRNA et AgHBs
Pour améliorer l’observance ajuster les doses
individuellement après M12
L’IFN (PEG) devrait être essayé chez la plupart
des pts avec maladie compensée (Farci, Hepatol
2006)
