Syndrome des antiphospholipides

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Syndrome des antiphospholipides
E. Hachulla, L. Darnige, J. Arvieux

Le syndrome antiphospholipides (SAPL) est aujourd’hui reconnu comme l’une des plus fréquentes causes
de thrombophilie acquise, survenant le plus souvent dans le cadre d’un lupus érythémateux systémique
ou isolément (forme primaire). Ce syndrome associe des manifestations cliniques à type d’événements
thrombotiques récurrents (veineux ou artériels) ou des complications obstétricales variées, à la présence
durable d’anticorps antiphospholipides (aPL). Les aPL sont un groupe hétérogène d’autoanticorps,
traditionnellement subdivisés en lupus anticoagulant et anticorps anticardiolipine en fonction de la
méthode de détection, respectivement tests de coagulation dépendant des phospholipides et technique
immunoenzymatique utilisant la cardiolipine immobilisée. Les véritables cibles des aPL potentiellement
thrombogènes sont constituées, non par les phospholipides eux-mêmes, mais par des protéines
plasmatiques qui leur sont associées, particulièrement la b2-glycoprotéine 1 et la prothrombine.
L’amélioration du diagnostic et des approches thérapeutiques du SAPL passe par une meilleure
compréhension de l’origine et de la pathogénicité de ces anticorps. En raison d’un risque majeur de
récidive thrombotique dans les années qui suivent l’épisode initial, la prévention secondaire des
thromboses veineuses et artérielles par une anticoagulation prolongée est nécessaire. Sur les bases des
données bibliographiques récentes, l’objectif thérapeutique est d’avoir un international normalized ratio
(INR) compris entre 2 et 3, et au-delà en cas de récidive sous traitement par antivitamine K (AVK). Les
autres facteurs de risque cardiovasculaire associés (particulièrement hypertension, hypercholestérolémie,
tabac) doivent être corrigés, en évitant chez la femme d’utiliser les contraceptifs oraux contenant des
œstrogènes. L’association d’aspirine à faibles doses et d’héparine permet de prévenir les complications
obstétricales associées aux aPL, notamment les avortements spontanés.
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Mots clés : Syndrome des antiphospholipides ; Lupus anticoagulant ; Anticorps anticardiolipine ;
Thrombose

Plan ¶ Biologie 9
Tests de coagulation 9
¶ Introduction 1 Tests immunologiques 10
Résultats et perspectives 10
¶ Historique 2
En pratique 11
¶ Physiopathologie 2
¶ Traitement 12
Nouvelle conception des antiphospholipides 2
Thrombose artérielle ou veineuse 12
Complexes antigéniques et immunogénicité 2
Syndrome obstétrical 12
Modèles animaux de syndrome des antiphospholipides (SAPL) 3
Syndrome catastrophique 13
Mécanismes d’action des anticorps antiphospholipides (aPL) 4
Athérosclérose et anticorps antiphospholipides (aPL) 14
¶ Épidémiologie 4
¶ Prévention primaire des thromboses en cas d’anticorps
¶ Clinique 5 antiphosppholipides (aPL) asymptomatiques 15
Thromboses veineuses 5
Thromboses artérielles 5
Manifestations cardiaques 6
Syndrome obstétrical
Syndrome catastrophique
7
8
■ Introduction
Manifestations cliniques sans support thrombotique apparent 9 Nos connaissances concernant le syndrome des antiphospho-
Manifestations hémorragiques 9 lipides (SAPL), le plus fréquent des états thrombophiliques
acquis, ont énormément progressé ces dernières années, ce dont
témoigne une abondante littérature. Plusieurs revues générales
lui sont consacrées [1-16], mais des controverses persistent, nous
conduisant à un certain nombre de simplifications.

Hématologie 1
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13-022-C-10 ¶ Syndrome des antiphospholipides

■ Historique Tableau 1.
Situations cliniques auxquelles des antiphospholipides (aPL) peuvent être
Il a été rapporté il y a plus de 50 ans, chez des patients associés [26].
atteints de lupus érythémateux systémique (LES), des cas de SAPL primaire
positivité dissociée de la sérologie syphilitique, liée au fait que
SAPL associé au LES
le réactif du venereal disease research laboratory (VDRL) contient
de la cardiolipine. C’est en 1963 qu’ont été décrits des cas de Présence isolée d’aPL
thromboses associées à un allongement des tests de coagulation Sujets asymptomatiques, notamment entourage familial de SAPL
lié à la présence d’un anticoagulant circulant de type lupique, Maladies auto-immunes
ou lupus anticoagulant (LA) [17]. L’association de fausses couches LES sans SAPL
répétées et d’événements thrombotiques en présence d’un LA a Polyarthrite rhizomélique, maladie de Horton/pseudopolyarthrite
été rapportée dès 1980 par Soulier et Boffa [18]. En 1983, Harris rhizomélique, sclérodermie, syndrome de Gougerot-Sjögren,
et al. [19] retrouvent dans le LES une association thrombose et polychondrite, thrombopénie auto-immune, thyroïdite, sclérose en
présence d’anticorps anticardiolipine (aCL) détectés par enzyme plaques
linked immunosorbent assay (Elisa). Entre 1983 et 1986, de Traitement inducteur
nombreuses publications font état de différentes manifestations
Procaïnamide, phénothiazines, hydantoïnes, quinidine, hydralazine,
cliniques paraissant rattachées à ces différentes variétés d’anti- b-bloquants, interféron a...
corps antiphospholipides (aPL) : infarctus cérébral, thrombose
Infections
des artères rénales ou hépatiques, hypertension artérielle
pulmonaire (HTAP), thrombopénie, livedo, myélite transverse, Viroses aiguës, VIH, hépatite C, syphilis, maladie de Lyme, tuberculose,
syndrome de Guillain-Barré [20, 21] . Alors que la première paludisme...
conférence internationale sur les aPL a lieu à Londres en 1984, Cancers solides, hémopathies malignes, immunoglobulines monoclonales
le SAPL est finalement défini par Harris et al. en 1987 comme Divers
l’association d’au moins une manifestation clinique à une Sarcoïdose, maladie de Crohn, spondylarthropathies, diabète
anomalie biologique. insulinodépendant, insuffisance rénale terminale, insuffisance
hépatocellulaire aiguë, éthylisme chronique, maladie périodique,
stérilité, CIVD
Artériosclérose précoce et accélérée

“ Point important CIVD : coagulation intravasculaire disséminée ; SAPL : syndrome antiphos-
pholipides ; LES : lupus érythémateux systémique ; VIH : virus de l’immuno-
déficience humaine.
Déﬁnition du syndrome des antiphospholipides
selon Harris
Association d’une manifestation clinique parmi : ■ Physiopathologie
• thrombose veineuse
• thrombose artérielle Nouvelle conception des antiphospholipides
• pertes fœtales répétées (≥ 2)
Ambigu mais consacré par l’usage, le terme générique d’aPL
Avec :
désigne une famille très hétérogène d’autoanticorps reconnais-
une anomalie biologique (au moins une) parmi : sant des phospholipides anioniques ou neutres (« vrais » aPL)
• anticoagulant circulant antiprothrombinase (LA) et/ou des protéines qui leur sont associées, qu’elles soient
• anticorps anticardiolipine (≥ 20 UGPL ou ≥ 20 UMPL) plasmatiques ou endothéliales. Les aPL détectés dans les tests de
• conﬁrmée à deux reprises à au moins 8 semaines coagulation et immunologiques courants, LA et aCL respective-
d’intervalle ment, servent de critères biologiques pour le diagnostic du SAPL
bien qu’ils possèdent une spécificité médiocre. Des aPL consi-
dérés comme un épiphénomène peuvent en effet se rencontrer
dans de nombreuses situations cliniques (Tableau 1) qui ne
Le SAPL s’individualise du LES dans les années 1987- s’accompagnent généralement pas de thrombophilie. Les aPL
1988 pour rapidement gagner son autonomie. Les années présumés pathogènes (potentiellement thrombogènes) entrent
1990 sont marquées par la découverte de « cofacteurs », protéi- seuls dans le cadre des pathologies auto-immunes représentées
nes associées aux phospholipides qui constitueraient en fait la par le SAPL primaire ou secondaire au LES ; ils se caractérisent
véritable cible des anticorps [22]. Parmi les différents cofacteurs par une dépendance vis-à-vis de cofacteurs/cibles protéiques
identifiés, la b2-glycoprotéine 1 (b2-GPI) est la principale cible pour leur fixation in vitro et in vivo. La reconnaissance de
des aCL et de certains LA. La présence chez certains malades protéines liant les phospholipides telles que b2-GP1 (par les aCL
ayant fait des thromboses récidivantes d’anticorps anti-b2-GPI et une fraction des LA) et prothrombine (par certains LA), ou
isolés a fait proposer le terme de syndrome des encore protéine C, protéine S, annexine V et kininogènes par
antiphospholipides/cofacteur [23] . Cette situation apparaît des aPL associés au SAPL mais non détectés par les tests usuels,
néanmoins particulièrement rare. a fait évoluer nos conceptions sur l’origine et la pathogénicité
La fréquence des aCL dans la population générale et l’aug- de ces anticorps [28].
mentation de leur titre avec l’âge [24] peuvent amener à des
diagnostics par excès. C’est pourquoi Alarcon-Segovia [25] a
proposé des niveaux différents de probabilité diagnostique :
Complexes antigéniques et immunogénicité
SAPL défini, probable et douteux selon le nombre de manifes- Nous verrons dans le cadre du diagnostic biologique que la
tations cliniques et les taux d’aPL. De nombreuses situations détection directe des anticorps anti-b2-GPI et antiprothrombine
cliniques peuvent s’accompagner d’aPL (Tableau 1), mais en est possible en l’absence de tout phospholipide. Pour autant, ces
dehors du SAPL primaire et des aPL associés au lupus, ces derniers ne peuvent être relégués au second plan. Les phospho-
anticorps sont rarement symptomatiques. Des aPL isolés, lipides incriminés dans le SAPL sont des constituants ubiquitai-
totalement asymptomatiques, peuvent être découverts à l’occa- res des membranes cellulaires, organisés en bicouche et classés
sion d’un bilan de coagulation préopératoire, d’une consultation selon leur charge nette à pH physiologique. Cette charge est
prénuptiale ou dans le cadre de l’enquête familiale d’un patient négative pour la cardiolipine (CL) et la phosphatidylsérine,
ayant un SAPL défini [26]. Il n’y a pas lieu de parler de SAPL en neutre pour la phosphatidyléthanolamine (DE). La CL est
l’absence d’événement thrombotique et/ou obstétrical. Les présente dans la membrane interne mitochondriale et dans le
critères révisés en 1998 dits de Sapporo ont fait l’objet au plasma. Les deux autres sont des aminophospholipides séques-
congrès de Sydney d’une actualisation récente [27] et sont trés dans le feuillet interne de la membrane plasmique, puis
rapportés plus loin. exposés à la surface de la cellule et des microparticules qui s’en

2 Hématologie


Syndrome des antiphospholipides ¶ 13-022-C-10

Tableau 2.
Mécanismes d’action potentiels des anticorps antiphospholipides (aPL) [32-38].

Mécanismes Pathologie Cibles des anticorps impliqués
Clairance de complexes immuns Syndrome LA-hypoprothrombinémie Prothrombine (anticorps de forte affinité)
Inhibition de la voie de la protéine C : Thromboses veineuses
– inhibition de l’activation de la protéine C Thrombomoduline ?
Prothrombine ?
– inhibition de l’activité anticoagulante Protéine C, protéine S, b2-GPI kininogènes, facteur
de la protéine C V b2-GPI
– déficit fonctionnel en protéine S
Inhibition de l’activité de l’antithrombine Thromboses veineuses Protéoglycanes à héparine sulfate
Héparine, b2-GPI
Inhibition de l’activité anticoagulante Thromboses
de la protéine Z [33]
Inhibition de l’activité anticoagulante du TFPI [34] b2-GPI
Interférence avec la fonction de l’annexine V Obstétricale b2-GPI, annexine V ?
Inhibition de la fibrinolyse dépendant du FXII Athérome accéléré b2-GPI
Inhibition de l’activation du plasminogène [35] Annexine II (A2) des cellules endothéliales

Perturbation de cellules vasculaires [1] Obstétricale + thromboses (artérielles et veineuses)
Fixation plaquettaire Thrombopénie Glycoprotéines plaquettaires, CD36 ?
Activation plaquettaire b2-GPI, kininogènes
Déséquilibre des eicosanoïdes [2] :
– production accrue de thromboxane ?

– défaut de production de prostacycline Phospholipase A2 ?
Activation des monocytes avec expression accrue Thromboses b2-GPI
de facteur tissulaire [37]
Activation et/ou apoptose des cellules b2-GPI, annexine V ?
endothéliales
– expression accrue de facteur tissulaire
– expression accrue de molécules d’adhésion
– production accrue d’endothéline I
– perte des propriétés antithrombotiques
Effet procoagulant par augmentation de la fixation Prothrombine (anticorps de faible affinité)
de prothrombine aux cellules endothéliales [32]
Activation du complément C3 et C5 [38] Complications obstétricales, thromboses

détachent après stimulation appropriée, à l’origine des réactions • neutralisation du potentiel pathogène (procoagulant) de la
enzymatiques en chaîne de la coagulation [29, 30]. Les lipopro- phosphatidylsérine exposée [39] ;
téines athérogènes (very low density lipoprotein [VLDL] et low • perturbation de la clairance de particules étrangères, cellules
density lipoprotein [LDL]) supportent également l’assemblage du sénescentes ou apoptotiques comme l’ont suggéré plusieurs
complexe prothrombinase et la génération de thrombine, et cet études [4, 32] ;
effet est augmenté par l’oxydation des acides gras insaturés de • altérations des fonctions cellulaires [31].
leurs phospholipides.
Modèles animaux de syndrome
Les différentes possibilités d’assemblage de complexes protéo-
lipidiques, par exemple du type enzyme-substrat-cofacteur des antiphospholipides (SAPL) [3, 4]

catalyseur (facteur Xa-prothrombine-facteur VIII pour le com- Si l’association d’aPL avec des manifestations telles que
plexe prothrombinase), où plusieurs protéines sont physique- thromboses ou avortements ne prouve naturellement pas un lien
ment associées à l’interface phospholipidique et prises en charge de causalité, le développement de plusieurs modèles murins de
par la même cellule présentatrice d’antigène, seraient à l’origine SAPL, spontanés et induits expérimentalement, plaide en faveur
des associations d’anticorps contre plusieurs protéines liant les du rôle pathogène de certains de ces anticorps. Des souches de
souris lupiques se caractérisent par une réduction de la taille des
phospholipides, variables selon les malades. Il est actuellement
portées et une thrombopénie, conjointement à l’apparition d’aPL
admis que la b2-GPI et autres protéines apparentées, liées à des
b2-GP1-dépendants. Le transfert passif d’aPL polyclonaux ou
phospholipides rendus accessibles à la suite de l’activation ou de
monoclonaux (anti-b2-GPI) à des souris gestantes accroît le taux
la mort cellulaire, représentent les cibles in vivo d’aPL. En outre, de résorption fœtale et diminue le poids des placentas. Les
certains aPL pourraient pénétrer dans les cellules vivantes et aspects obstétricaux et peut-être neurologiques du SAPL peuvent
interagir avec des structures intracellulaires telles que les être reproduits chez la souris par immunisation active avec des
endosomes tardifs [31]. Cela ne préjuge en rien des conséquences aPL de malades (par perturbation du réseau idiotypique) ou de la
pouvant découler d’une telle interaction : b2-GPI hétérologue. L’effet thrombogène des aPL a été démontré
• induction ou aggravation d’un état thrombophilique ou de en étudiant les caractéristiques du thrombus induit par pince-
lésions athéromateuses par un ou plusieurs des mécanismes ment de la veine fémorale chez des souris ayant préalablement
résumés dans le Tableau 2 [32-38] ; reçu des IgG aPL ou de la b 2 -GPI humaines. L’efficacité de

Hématologie 3


nouvelles thérapeutiques (induction d’une tolérance orale à la Tableau 3.
b2-GPI par exemple) éventuellement transposables à l’homme Caractéristiques de la b2-glycoprotéine I.
peut être testée dans ces modèles animaux. Biochimie
Il existe chez l’homme une association étroite entre la
1 chaîne de 326 acides aminés, fortement glycosylée (50 kD)
présence d’aPL et les stigmates urinaires ou sanguins de peroxy-
5 domaines répétitifs (I-V)
dation lipique et d’hypercoagulabilité. De plus, les malades
souffrant de SAPL développent fréquemment une artériosclérose 1 séquence linéaire du domaine V = site de liaison aux phospholipides
anioniques et aux cellules
précoce, ainsi que des anticorps anti-LDL oxydées, et une
fraction des aPL reconnaîtrait des modifications oxydatives des Polymorphisme allélique
lipides et/ou de protéines associées dont la b2-GPI [40]. Les liens Forte homologie de séquence entre espèces
complexes unissant ces deux pathologies ont été corroborés Concentration plasmatique = 200 mg/l environ (sauf déficit)
chez la souris, d’une part dans l’un des modèles précédents de Forme libre et forme associée aux lipoprotéines (apolipoprotéine H)
SAPL par l’injection de LDL oxydées, d’autre part dans un Interactions
modèle d’athérome par l’immunisation avec de la b2-GPI [4]. Molécules chargées négativement : phospholipides, ADN, héparine
Dans chacun des modèles, ces manipulations ont provoqué
Particules :
l’aggravation de la maladie initiale, ce qui suggère le rôle des
– mitochondries, virus, corps apoptotiques
anticorps anti-b 2 -GPI dans l’athérome, en accord avec la
fixation préférentielle de la b2-GPI aux LDL sous forme oxydée – plaquettes activées, lipoprotéine Lp(a)
et à la prise en charge accrue de ces particules par les macro- Cellules épithéliales : récepteurs d’endocytose (mégaline)
phages en présence d’anticorps anti-b2-GPI [41]. Fonctions
Inhibitrices in vitro :
Mécanismes d’action des anticorps – agrégation plaquettaire
– activation de la phase contact et de la prékallicréine
antiphospholipides (aPL)
– génération des facteurs Xa et IIa
Un grand nombre de mécanismes pathogéniques potentiels – activité du facteur tissulaire
des aPL ont été proposés à partir de systèmes in vitro contenant
– interaction entre protéine S et C4b binding protein
sérum ou plasma et de populations d’aPL mal définies quant
– voie de la protéine C
aux spécificités antigéniques reconnues (Tableau 2). Une
réévaluation s’impose donc pour étayer l’hypothèse selon In vivo :
laquelle des autoanticorps particuliers (ou des combinaisons – anticoagulante ?
d’autoanticorps) expliqueraient la gamme des manifestations – antiathérogène ?
cliniques observées dans le cadre du SAPL. De plus, certains de – opsonine ?
ces anticorps ne sont probablement délétères qu’en présence
ADN : acide désoxyribonucléique.
d’autres facteurs de risque associés (chirurgie, traumatisme,
contraceptifs oraux, immobilisation prolongée, etc.). Étant
donné l’hétérogénéité du système, il est possible que différents qu’apparent et trouve, avec les mécanismes précédents, des
mécanismes soient impliqués. explications satisfaisantes. Les LA ne se manifestent en effet par
Les anticorps anti-b2-GPI étant les plus étroitement liés aux des troubles hémorragiques que dans le cas, assez rare, où ils
complications thrombotiques, les caractéristiques biochimi- s’accompagnent d’une thrombopénie sévère ou d’une hypo-
ques et fonctionnelles de cette protéine méritent d’être prothrombinémie acquise, traduction de la présence d’anticorps
inventoriées (Tableau 3). L’affinité de la b 2 -GPI pour des antiprothrombine de forte affinité se complexant avec la
membranes riches en phosphatidylsérine, relativement faible prothrombine circulante et l’éliminant.
dans les conditions physiologiques de concentration saline et
calcique, est fortement majorée en présence d’anticorps anti-b2- ■ Épidémiologie
GPI se fixant de façon bivalente par leur fragment Fab préféren-
tiellement sur le domaine I de la b2-GPI après un changement Si la prévalence du SAPL n’est pas aujourd’hui encore bien
conformationnel [36]. Les complexes b2-GPI-anti-b2-GPI ainsi connue, il semble exister une prédisposition génétique suggérée
stabilisés à l’interface phospholipidique peuvent interférer avec par certaines études familiales ou la découverte dans la famille
la fixation d’autres protéines de la coagulation en affectant d’un patient atteint de porteurs sains, voire d’autres cas de
les mécanismes hémostatiques qui en dépendent [3]. À titre SAPL. Certains sous-groupes HLA de classe II pourraient être
d’exemple, les anticorps anti-b2-GPI et la b2-GPI pourraient, de déterminants, mais apparaissent différents en fonction des
manière synergique, inhiber les fonctions anticoagulantes de la populations étudiées. Il existe de toute manière sans doute
protéine C activée et de l’annexine V (protéine anticoagulante plusieurs gènes de susceptibilité, des études de large cohorte
placentaire I), à l’origine respectivement de thromboses veineu- sont en cours [44].
ses et d’infarctus placentaires. Formés à la surface de cellules La série européenne constituée de 1 000 patients atteints de
endothéliales, ces mêmes complexes b2-GPI-anti-b2-GPI indui- SAPL nous apporte des données épidémiologiques plus précises de
cette pathologie. La cohorte comprend 82 % de femmes et 18 %
sent leur activation, appréciée par la sécrétion d’interleukine 6,
d’hommes, d’âge moyen à l’entrée dans l’étude de 42 ans. Le sex-
l’expression de molécules d’adhésion et l’adhérence de mono-
ratio F/H est moindre si le SAPL est primaire que s’il est associé
cytes. Ces complexes divalents interagissent via le domaine V de
au LES (3,5 contre 7) [45]. Le SAPL est primaire dans 53,1 % des
la b2-GPI avec un récepteur plaquettaire de la famille des LDL
cas, est associé au LES dans 36,2 % des cas et est associé plus
récepteurs, l’ApoER2’ induisant une activation plaquettaire rarement au lupus-like syndrome (5 %), au syndrome de Sjögren
médiée par la voie de la Map38 kinase [42, 43]. C’est également (2,2 %), à la polyarthrite rhumatoïde (1,8 %), à la sclérodermie
par la voie de la Map38 kinase que ces anticorps induisent une systémique (0,7 %), à la vascularite systémique (0,7 %) et aux
augmentation de l’expression de facteur tissulaire par les dermatomyosites (0,5 %). Au cours du LES, la prévalence du LA
monocytes [37]. Par ailleurs, des anticorps antiprothrombine varie de 12 à 30 % et celle des aCL de 15 à 34 % [46]. Un
polyclonaux et monoclonaux majorent la fixation de authentique SAPL survient au cours du lupus chez environ 50 à
prothrombine à des cellules endothéliales et la quantité de 70 % des patients ayant des aPL si le recul et le suivi vont
thrombine générée dans ce système [32]. jusque 20 ans [46]. S’il est classique de considérer que les patients
Ainsi, le paradoxe entre l’allongement parfois considérable de ayant un SAPL primaire sont à risque d’évoluer vers le LES, en
certains tests de coagulation in vitro dû à l’interférence des LA réalité, cette évolution est rare (8 % des cas après un suivi
avec la fonction procoagulante des phospholipides (facteur moyen de 8,2 ans) [47]. En analyse multivariée, seule la positivité
limitant des étapes d’activation du facteur X et de la prothrom- du test de Coombs était prédictive d’une évolution du
bine) et l’augmentation du risque thrombotique in vivo n’est SAPL primaire vers le LES (odds ratio [OR] = 66,4 ;

4 Hématologie



IC 95 % = 1,6-2,714). Dans la population générale, la prévalence Thromboses veineuses
des aPL est de l’ordre de 5 %, tant pour le LA que pour les
aCL [46, 48]. Chez le sujet âgé sain, cette prévalence des aCL à Ce sont de loin les plus fréquentes. Les territoires profonds
titre faible peut aller jusqu’à plus de 50 % alors que le LA reste veineux des membres inférieurs sont plus souvent concernés,
exceptionnel et constitue le meilleur marqueur biologique de mais tous les sites sont possibles. L’attention doit être attirée
SAPL chez le sujet âgé [49]. L’association SAPL et thrombose vers un SAPL d’autant plus que la thrombose veineuse survient
veineuse est bien établie, une méta-analyse soulignant que cette dans un territoire inhabituel : veine cave supérieure ou infé-
association est plus forte avec le LA qu’avec les aCL [50]. Si les rieure, veines rénales, veines surrénales, veines mésentériques,
études sont plus contradictoires pour la survenue de thromboses veine porte ou veines sus-hépatiques, veines rétiniennes ou
artérielles, chez le sujet jeune, la présence d’aPL constitue un veines des sinus veineux cérébraux ou veines superficielles, en
authentique facteur de risque de survenue d’un premier infarc- l’absence de varices. La présence d’aPL constitue non seulement
tus cérébral ou du myocarde [48, 51]. En rassemblant les données un risque de premier épisode thrombotique veineux, mais aussi
de la littérature publiées entre 1988 et 2000, associant les études un risque important de récidive [53]. Associé au LES, le SAPL
cas-contrôles, transversales, prospectives, Galli et al. [52] mon- peut s’exprimer pour la première fois à tout âge. La thrombose
trent que la présence d’un LA est significativement associée aux veineuse est toujours multifactorielle, c’est pourquoi il ne
infarctus cérébraux et aux thromboses veineuses profondes avec faudrait pas, sous prétexte d’une grossesse, d’un alitement ou de
un IC 95 % significatif et un odds-ratio entre 4,9 et 16,2. Pour la prise d’œstroprogestatifs, négliger la recherche d’aPL si le
les aCL, les études montrent une association au risque de phénomène thrombotique survient avant l’âge de 50 ans et bien
thrombose artérielle et/ou veineuse avec un OR allant jusqu’à sûr si un LES est associé.
3,66, mais un IC 95 % pas toujours significatif. Les travaux
prenant en compte le titre des aCL ont pu cependant établir Thromboses artérielles
une relation effet-dose.
La thrombose peut concerner tous les territoires artériels quel
■ Clinique que soit le calibre vasculaire, des gros vaisseaux à la microcircu-
lation. Le système nerveux central est plus fréquemment
La thrombose observée au cours du SAPL a la particularité de concerné. Il peut s’agir d’accidents ischémiques transitoires ou
survenir sur une paroi vasculaire saine, indemne de toute constitués. Le territoire carotidien est plus souvent touché que
infiltration cellulaire. Parfois, le thrombus se constitue sur une le territoire vertébrobasilaire. Le syndrome de Sneddon est une
lésion athéromateuse, les aPL apparaissent alors comme un entité particulière du sujet jeune qui associe livedo et infarctus
facteur précipitant. Tous les territoires vasculaires peuvent être cérébral. Les aPL y sont présents près d’une fois sur deux et le
touchés : artères (quel qu’en soit le calibre), artérioles, capillai- risque de récidive est important en l’absence de traitement avec
res, veinules, veines profondes ou veines superficielles. Cela une évolution possible vers la démence vasculaire [54]. L’image-
explique la diversité des tableaux cliniques observés (Tableau 4). rie par résonance magnétique nucléaire (IRM) cérébrale avec

Tableau 4.
Multiples facettes cliniques du syndrome des antiphospholipides (SAPL) [46].

Atteinte viscérale Atteinte thromboembolique des gros vaisseaux Microangiopathie thrombotique
Artérielle Thrombose de l’aorte, des artères axillaires, carotides, hépatiques, des axes
ilio-fémoro-mésentériques, des artères pancréatiques, poplitées, spléniques
ou des artères sous-clavières
Cardiaque Angor, infarctus du myocarde, végétations valvulaires, anomalies valvulaires, Infarctus du myocarde, microthrombi
thrombi intracardiaques, endocardite de Libman-Sacks, embolie périphérique, myocardiques, myocardite, anomalies
athérosclérose valvulaires
Peau Thrombophlébite superficielle, hémorragies en flammèche, ulcères Livedo réticulaire, gangrène
de jambe, ischémie cutanée distale, infarctus cutané, orteils pourpres, superficielle, purpural, ecchymoses,
acrocyanose nodules sous-cutanés
Glandes endocrines ou organes Infarctus surrénal, insuffisance surrénale, infarctus testiculaire, infarctus
de reproduction prostatique, nécrose de la glande pituitaire, de la glande hypophyse
Appareil digestif Syndrome de Budd-Chiari, infarctus hépatique, infarctus intestinal, infarctus Infarctus ou gangrène intestinal,
splénique, perforation œsophagienne, colite ischémique, infarctus de vésicule hépatique, pancréatique ou splénique
biliaire sans maladie lithiasique, pancréatite, ascite
Manifestations hématologiques Thrombopénie, anémie hémolytique, syndrome hémolytique et urémique, CIVD (syndrome catastrophique
purpura thrombopénique thrombocytémique des antiphospholipides)
Divers Perforation de la cloison nasale et ostéonécrose aseptique
Neurologique Accident ischémique transitoire, accidents cérébraux thrombotiques Microthrombi ou micro-infarctus
ou emboliques, chorée, convulsions, démence multi-infarctus, myélite
transverse, encéphalopathie, migraine, pseudo-tumor cerebri, thrombose
veineuse cérébrale, mononévrite multiple, amaurose transitoire
Obstétricale Pertes fœtales, retard de croissance intra-utérin, HELLP syndrome, oligoamnios,
insuffisance utéroplacentaire, prééclampsie
Ophtalmologique Thrombose des artères rétiniennes, thrombose des veines rétiniennes, amaurose Rétinite
transitoire
Pulmonaire Embolie pulmonaire, HTAP, thrombose artérielle pulmonaire ou hémorragies Syndrome de détresse respiratoire aiguë
alvéolaires ou hémorragies alvéolaires
Rénale Thrombose des veines rénales, thrombose des artères rénales, infarctus rénal, Insuffisance rénale aiguë par
hypertension, insuffisance rénale aiguë ou chronique, protéinurie, hématurie microangiopathie thrombotique
ou syndrome néphrotique ou hypertension artérielle
Veineuse Thrombose veineuse profonde des membres, thrombose veineuse surrénalienne,
hépatique, mésentérique de la veine porte, de la veine splénique ou de la veine
cave inférieure
CIVD : communication intravasculaire disséminée ; HTAP : hypertension artérielle pulmonaire ; HELLP : haemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count.

Hématologie 5


Tableau 5. retrouvées sont assez similaires à celles observées au cours du
Principales manifestations neurologiques associées aux anti- LES : épaississement valvulaire, lésions nodulaires irrégulières,
phospholipides (aPL) [9]. végétations, fuite ou sténose. L’atteinte valvulaire est d’autre
part significativement corrélée au titre des aCL. Les atteintes
Atteinte vasculaire cérébrale :
valvulaires sont par fréquence surtout mitrales puis aorti-
– accident ischémique transitoire
ques [62]. L’endocardite « verruqueuse atypique » de Libman-
– infarctus cérébral Sachs, considérée comme caractéristique du LES, est aujourd’hui
– encéphalopathie aiguë ischémique plutôt assimilée à une atteinte liée aux aPL (cf. « Cœur et
– thrombose veineuse cérébrale lupus »).
Épilepsie Le suivi évolutif des patients atteints de SAPL est aussi
Céphalées particulièrement intéressant [62]. Dans ce travail, les auteurs ont
fait une échocardiographie transœsophagienne à 56 de leurs
Chorée
patients atteints de SAPL, un épaississement valvulaire était
Fibroses multiloculaires
retrouvé chez 34 d’entre eux (61 %), cinq avaient un aspect
Myélite transverse d’endocardite de Libman-Sachs. Au cours des cinq années de
Hypertension intracrânienne idiopathique suivi, trois patients sont décédés (un de complication hémorra-
Autres manifestations neurologiques : gique après valvuloplastie, un d’infarctus du myocarde et un de
– perte auditive défaillance viscérale multiple avec coagulation intravasculaire
– syndrome de Guillain-Barré disséminée [CIVD]). À 5 ans, l’échocardiographie était inchan-
gée chez 30 patients (64 %) et de nouvelles anomalies étaient
– ictus amnésique
retrouvées chez 17 patients (36 %). Les patients ayant des titres
– syndromes oculaires élevés d’aCL étaient plus à risque de développer de nouvelles
– syndrome dystonique, syndrome parkinsonien lésions cardiaques. Le traitement anticoagulant et les antiagré-
Troubles des fonctions cognitives gants plaquettaires apparaissent inefficaces pour prévenir de
Démence nouvelles lésions ou pour faire régresser les lésions valvulaires
Autres manifestations psychiatriques : existantes. Ni les corticoïdes ni les médicaments immunosup-
presseurs semblent pertinents dans cette indication [61]. Parfois,
– dépression
l’atteinte valvulaire est sévère et nécessite un remplacement
– psychose valvulaire, cela concerne environ 4 à 6 % des patients. Le risque
chirurgical apparaît élevé puisque la mortalité immédiate est de
séquences T2 et séquences fluid attenuated inversion recovery l’ordre de 20 % [63]. Comme pour les atteintes valvulaires du
(FLAIR) est l’examen de choix pour mettre en évidence les LES, une antibiothérapie prophylactique est recommandée avant
infarctus cérébraux (parfois silencieux). L’IRM retrouve aussi tout soin dentaire, tout acte portant sur les voies aériennes
assez fréquemment des hypersignaux de petite taille (de signifi- supérieures ou toute procédure chirurgicale dès lors qu’il existe
cation incertaine) dans la substance blanche corticale ou sous- une atteinte valvulaire significative cliniquement ou à
corticale [55] et plus rarement une atrophie cérébrale. Les aPL l’échographie.
sont reconnus aujourd’hui comme un véritable facteur de risque
indépendant d’accident ischémique cérébral [56] avec un risque Manifestations coronariennes
important de récidive rapidement après un premier épisode en Les atteintes coronaires observées au cours du SAPL relèvent
l’absence de traitement [57]. Ce risque chez un individu donné de deux mécanismes principaux la thrombose et l’athérosclérose
est huit fois plus élevé lorsque des aPL sont présents [58]. De accélérée. Dans une étude portant sur 4 081 hommes sains d’âge
nombreuses manifestations neurologiques ont été rapportées moyen, Vaarala et al. avaient montré que la présence d’un titre
associées aux aPL (Tableau 5). Toutes les manifestations rappor- élevé d’aCL était un facteur de risque indépendant de survenue
tées n’ont cependant pas un support thrombotique, il s’agit d’infarctus du myocarde (IDM) ou de décès d’origine cardiaque.
parfois de simple association comme par exemple au cours de Ce risque relatif était de l’ordre de 2,0. C’est un risque indépen-
la fibrose multiloculaire [59] . En cas d’infarctus cérébral, le dant des facteurs confondants comme l’âge, le tabac, la pression
mécanisme peut être embolique à point de départ cardiaque artérielle, le taux de LDL ou de high density lipoprotein (HDL). La
(cf. paragraphe « Manifestations cardiaques »). L’échodoppler prévalence des aPL chez des patients faisant un IDM est de
cardiaque fait donc partie des examens nécessaires et indispen- l’ordre de 5 à 15 % [64]. La persistance d’un titre élevé d’aCL
sables dans le SAPL avec thrombose artérielle. constitue même un facteur de risque indépendant de récidive
d’événement cardiaque conférant un risque relatif équivalent à
Manifestations cardiaques celui d’un tabagisme actif ou d’un diabète [65]. Si la recherche
Les principales manifestations cardiaques rapportées en systématique d’aPL chez tout patient faisant un IDM n’est pas
association aux aPL sont les anomalies valvulaires, les thrombo- indiquée, en revanche, elle est nécessaire dans les conditions
ses coronaires et l’athérosclérose coronaire, les hypertrophies suivantes : sujet âgé de plus 45 ans, antécédents de thrombose
ventriculaires et dysfonctions ventriculaires, les thrombi artérielle ou veineuse ou de perte fœtale à répétition, et sujets
intracardiaques, l’hypertension artérielle pulmonaire et les ayant des antécédents familiaux de maladies auto-immunes, en
complications cardiaques du syndrome catastrophique du SAPL. particulier le lupus.
En outre, il a été retrouvé une corrélation entre le titre des
Atteintes valvulaires aCL et les anticorps anti-LDL oxydés. Les anticorps anti-LDL
L’atteinte valvulaire cardiaque est la plus fréquente des oxydés sont considérés comme des marqueurs d’athérosclérose.
manifestations cardiaques. Elle est décrite chez 11,6 % des La présence d’aCL et d’anticorps anti-LDL oxydés semble
1 000 patients de l’étude Euro-APS [45, 60] , soulignant la conférer à ces deux anticorps un risque additif d’IDM.
fréquence d’une telle atteinte au cours du SAPL primaire et La présence d’anticorps anti-LDL oxydées a pu être confirmée
rapportant 32 à 38 % de lésions valvulaires pour moins de au cours du SAPL primaire ou secondaire au LES soulignant
5 % des témoins. Dans cette même étude, les résultats pour l’importance des phénomènes d’athérosclérose chez ces patients.
le SAPL secondaire au LES sont comparables et retrouvent 14 Ces phénomènes d’athérosclérose sont vraisemblablement
à 65 % d’atteintes valvulaires contre 0 à 40 % chez les secondaires à la réaction croisée entre aCL et anti-LDL oxydées,
témoins. à l’internalisation des LDL oxydées en présence d’anticorps anti-
En utilisant l’échographie transœsophagienne, technique plus b2-GP1 et aux immuns complexes formés qui sont, eux aussi,
sensible pour dépister les atteintes valvulaires, Turiel et al. internalisés par les macrophages dans la paroi endothéliale,
retrouvaient des anomalies valvulaires chez 31 des 40 patients aggravant le développement de la plaque d’athérome. Par
étudiés atteints de SAPL (82 %). Plusieurs études ont montré ailleurs, en particulier au cours du LES, des anticorps anti-HDL
une forte association entre l’existence de lésions valvulaires et ont pu être mis en évidence [66]. Leur titre est inversement
la survenue d’infarctus cérébraux [61]. Les anomalies valvulaires corrélé à l’activité de la paraoxonase, enzyme diminuant la

6 Hématologie



peroxydation lipidique et donc la formation de la plaque fréquence des aPL chez les patients porteurs d’une hypertension
d’athérome. L’activité de cette enzyme est abaissée chez les pulmonaire postembolique varie entre 10 et 20 %. Au cours du
patients porteurs d’aCL dans plusieurs études, qu’ils aient un LES, l’hypertension pulmonaire est significativement associée
SAPL primaire ou secondaire [66]. De plus, au cours du LES avec aux aPL [25]. De plus, ces aPL ne semblent pas être simplement
aPL, on note un profil proathérogène associant une baisse du satellites de l’hypertension pulmonaire comme le suggère leur
HDL-cholestérol et de l’apolipoprotéine A1 qui est vraisembla- fréquence bien plus élevée en présence d’une hypertension
blement lié à une activité anti-HDL et anti-ApoA1 des ACL [67]. pulmonaire postembolique qu’en présence d’une HTAP idiopa-
Une insuffisance coronarienne est aussi possible, elle peut thique. Plus rarement, une hypertension artérielle portopulmo-
précéder ou suivre la survenue d’un IDM [64]. Un angor instable naire ou une hypertension pulmonaire par maladie veino-
peut aussi être un mode de présentation du SAPL. Dans l’étude occlusive peut aussi survenir chez des patients ayant des
Euro-APS portant sur 1 000 sujets, les signes d’angor étaient aPL [69]. Le sombre pronostic des hypertensions pulmonaires
retrouvés chez 2,7 % des patients [45]. postemboliques observées au cours du SAPL nécessite une forte
anticoagulation (INR ≥ 3).
Hypertrophie et dysfonction ventriculaire La thromboendartériectomie pulmonaire semble avoir sa
Les données concernant le SAPL et la fonction ventriculaire place s’il existe une atteinte proximale. L’évolution bien
sont peu nombreuses. souvent fatale [70] justifie, en l’absence d’indication opératoire,
Fonction ventriculaire droite l’utilisation du bosentan (antagoniste des récepteurs de l’endo-
théline), voire de l’époprosténol.
Tektonidou et al. en 2001 [68] soulignent que les patients
porteurs d’un SAPL primaire ou secondaire au LES ont une Cas particulier du syndrome catastrophique
altération significative de la fonction diastolique du ventricule
des antiphospholipides
droit, en particulier pour le SAPL primaire. De plus, l’ancienneté
du SAPL, la présence d’une hypertension pulmonaire, le titre Il existe une forme bien particulière de syndrome des anti-
d’aCL IgG sont corrélés positivement à l’altération de la phospholipides, le syndrome catastrophique qui touche moins
fonction diastolique du ventricule droit. de 1 % des SAPL (voir infra). À ce jour, plus de 200 cas ont été
répertoriés. Contrairement à la forme classique, il s’exprime par
Fonction ventriculaire gauche une défaillance multiviscérale secondaire à une atteinte throm-
Au cours du SAPL primaire, il existe aussi des anomalies de botique diffuse de la microcirculation. Une atteinte cardiaque
la fonction diastolique du ventricule gauche, ainsi que de son est présente chez 51 % des patients surtout à type d’atteinte
remplissage. Cependant, ces résultats doivent être considérés valvulaire (mitrale ou aortique). Des signes d’infarctus du
avec prudence, d’autres facteurs confondants existent que ce myocarde sont retrouvés chez 25 % des patients, une insuffi-
soit les valvulopathies associées ou l’ischémie coronarienne. sance cardiaque chez 3 % d’entre eux. La survie n’étant que de
On a décrit au cours du SAPL primaire des thromboses de la l’ordre de 50 %, la prise en charge thérapeutique doit être
microcirculation myocardique à l’origine de tableaux d’IDM à agressive, associant une héparinothérapie, une corticothérapie à
coronarographie normale. Ces thromboses du réseau microcir- forte dose, des immunoglobulines polyvalentes, voire des
culatoire peuvent entraîner une hypertrophie myocardique et échanges plasmatiques.
une dysfonction myocardique. Bien entendu, les atteintes
valvulaires sont aussi une cause possible d’hypertrophie et de
dysfonction ventriculaire, de même que les accidents throm- Syndrome obstétrical
boemboliques peuvent être source de défaillance ventriculaire La forme obstétricale du SAPL, en général conséquence de
droite. l’ischémie placentaire, est aujourd’hui bien individualisée et se
Sur le plan thérapeutique, le traitement doit être symptoma- caractérise par des pertes fœtales, embryonnaires, mais peut
tique, c’est-à-dire qu’il doit traiter l’hypertension artérielle, la aussi donner un tableau clinique d’éclampsie [71]. Les critères
défaillance myocardique et l’atteinte coronaire. diagnostiques ont été précisés à l’occasion de la conférence de
Sapporo et adaptés récemment (Tableau 6) [72]. Tant dans les
Thrombus intracardiaque modèles expérimentaux animaux que chez la femme enceinte,
Au cours du SAPL, qu’il soit primaire ou secondaire au LES, l’ischémie placentaire est liée à des infarctus localisés. Les
des thrombi intracardiaques peuvent se développer dans toutes anticorps anti-b 2 -GPI sont de plus capables de provoquer
les cavités cardiaques. C’est une manifestation rare, rapportée expérimentalement des pertes fœtales [73] et les aPL
dans seulement 0,4 % dans l’étude Euro-APS [45]. b2-dépendants ou indépendants peuvent gêner l’implantation
Les thrombi intracardiaques sont habituellement retrouvés à normale dans l’utérus des cellules trophoblastiques. Les femmes
l’occasion d’une complication embolique. Les cavités droites porteuses d’aPL qui ont fait une première perte fœtale ont
sont plus souvent concernées que les gauches, à l’inverse des moins de 10 % de chance de mener spontanément une gros-
atteintes valvulaires. Si les aPL contribuent à la formation de ces sesse ultérieure à terme. En revanche, avec l’association aspirine-
thrombi, le mécanisme précis de leur formation est peu clair. héparine, les chances de succès de mener à bien une grossesse
L’échographie transœsophagienne peut être mise en défaut car atteignent 80 % [74]. Parmi les femmes qui ont eu des fausses
les thrombi des cavités droites sont parfois difficiles à bien couches à répétition, environ 15 % ont des aPL. Leur rattache-
repérer. En outre, il peut être impossible de les différencier du ment au SAPL paraît discutable, surtout s’il n’existe que des aCL
myxome, dans ce cas, l’imagerie par résonance magnétique isolés à taux faibles. La relation avec le SAPL est plus probable :
(IRM) cardiaque est utile. Après injection de gadolinium, le • si l’interruption de grossesse survient au cours du 2e trimes-
myxome se rehausse en T2 habituellement, alors que le throm- tre ;
bus non. • si les aPL persistent à un titre élevé ;
La découverte d’un thrombus intracardiaque amène à propo- • si l’analyse du placenta montre des lésions de vasculopathies
ser une anticoagulation « agressive » qui peut permettre la thrombotiques avec infarctus [75].
disparition complète du thrombus. Dans le cas contraire, une Le risque relatif de prééclampsie chez la femme atteinte de
exérèse chirurgicale peut être nécessaire, mais les risques SAPL est de 9,7. Le doppler utéroplacentaire est un bon outil
chirurgicaux chez ces patients amènent à avoir une attitude prédictif de ce risque. La persistance de résistance élevée dans le
plutôt attentiste en maintenant s’il le faut l’héparine en réseau vasculaire utérin est fortement corrélée au risque de
intraveineux (i.v.) pendant 15 jours à 3 semaines. Ces patients prééclampsie, ainsi que la présence en doppler d’incisure
nécessitent ultérieurement un traitement par AVK au long cours. protodiastolique (ou notch) [76] . L’échodoppler des artères
utérines réalisé entre la 22e et la 24e semaine d’aménorrhée a
Hypertension artérielle pulmonaire une sensibilité de 25 % et une spécificité de 94 %, une valeur
La fréquence de l’hypertension pulmonaire est estimée à prédictive positive de 40 % et une valeur prédictive négative de
1,8 % des SAPL secondaires au LES et à 3,5 % des SAPL primai- 89 % pour la survenue d’une prééclampsie en cas de présence
res. Cette fréquence est de 2,2 % dans Euro-APS [45]. Il s’agit le de notchs bilatéraux. Il est vraisemblable que certains cas de
plus souvent d’une hypertension pulmonaire postembolique. La HELLP syndrome (haemolysis, elevated liver enzymes, low

Hématologie 7


Tableau 6.
Critères actualisés préliminaires de Sapporo de classiﬁcation du syndrome des antiphospholipides (SAPL) [27, 72].
Critères cliniques 1. Thrombose vasculaire
Au moins un épisode de thrombose veineuse ou artérielle ou des petits vaisseaux dans n’importe quel organe. La thrombose doit être
confirmée par des méthodes objectives validées (imagerie ou histologie). En cas de confirmation histologique, la thrombose doit être
présente sans signe inflammatoire de la paroi vasculaire.
2. Morbidité obstétricale
a. Une ou plusieurs pertes fœtales survenant à 10 semaines de grossesse ou au-delà, le fœtus étant morphologiquement normal
sur les données d’ultrasons ou lors de l’examen direct.
b. Une ou plusieurs naissances prématurées d’un nouveau-né morphologiquement normal avant la 37e semaine de grossesse, suite :
(i) à une éclampsie ou à une sévère éclampsie ou (ii) à une insuffisance placentaire documentée.
OU
c. 3 avortements spontanés ou plus survenant avant 10 semaines de grossesse après exclusion de toutes causes anatomiques
ou hormonales maternelles et de toutes causes chromosomiques d’origine parentale.
Critères biologiques 1. Présence d’un lupus anticoagulant à au moins 2 déterminations espacées d’au moins 12 semaines.
2. Présence d’anticorps anticardiolipine (aCL) de type IgG ou de type IgM dans le sérum ou dans le plasma à des titres intermédiaires
ou élevés (c’est-à-dire > 40 U GPL ou MPL, ou > 99e percentile), à 2 occasions au moins espacées d’au moins 12 semaines, utilisant
une méthode Elisa standardisée.
3. Présence d’anticorps anti-b2-GPI IgG ou IgM dans le sérum ou dans le plasma (à un titre > 99e percentile), à au moins 2 occasions
espacées d’au moins 12 semaines, utilisant une méthode Elisa standardisée.
Le diagnostic ne peut être retenu s’il y a moins de 12 semaines ou plus de 5 ans entre les manifestations cliniques et la positivité
des antiphospholipides.
La présence de facteurs thrombophiliques héréditaires ou acquis n’élimine pas le diagnostic de SAPL. Cependant, on peut identifier deux sous-groupes
de SAPL :
– présence
– absence de facteur de risque surajouté de thrombose
À titre indicatif, ces facteurs de risque sont : l’âge > 55 ans chez l’homme et > 65 ans chez la femme, présence d’un facteur de risque cardiovasculaire (HTA,
diabète, augmentation des LDL ou taux bas d’HDL cholestérol, tabac, antécédents familiaux de maladie cardiovasculaire précoce, IMC ≥ 30,
microalbuminurie, filtration glomérulaire < 60 ml/min), thrombophilie héréditaire, prise d’estroprogestatifs, syndrome néphrotique, cancer, immobilisation,
chirurgie.
L’existence de thrombose veineuse superficielle n’est pas considérée comme un critère diagnostique.
Les patients atteints de SAPL doivent être classés en différentes catégories :
– catégorie I : plus d’un critère biologique présent (quelle que soit la combinaison)
– catégorie IIa : lupus anticoagulant présent isolément
– catégorie IIb : anticorps anticardiolipine présents isolément
– catégorie IIc : anticorps anti-b2-GPI présents isolément
LDL : low density lipoprotein ; HDL : high density lipoprotein ; IMC : indice de masse corporelle ; HTA : hypertension artérielle ; IgG : immunoglobuline G ; Elisa : enzyme linked
immunosorbent assay.

platelet count syndrome) soient liés aux aPL. Cette variété de Tableau 7.
microangiopathie thrombotique, classiquement reliée à un état Principales manifestations cliniques du syndrome catastrophique des
prééclamptique, associe hémolyse, cytolyse hépatique et throm- antiphospholipides (Asherson RA, Cervera R, Piette JC, Shoenfeld Y,
bopénie. Les femmes ayant fait un SAPL obstétrical semblent Espinosa G, Petri MA, et al. Medicine [Baltimore] 2001;80:355-77).
constituer un groupe à risque de survenue d’accident thrombo-
tique artériel ou veineux ultérieur. Certains auteurs conseillent Pourcentage
de maintenir l’aspirine après la grossesse si le tableau biologique Atteinte cardiopulmonaire 25 %
reste caractéristique [77]. Dyspnée ou insuffisance 13 %
respiratoire aiguë
Syndrome catastrophique Douleurs thoraciques 5%
Le syndrome catastropique des aPL est une forme particu- Embolie pulmonaire 4%
lière de SAPL caractérisée par une défaillance multiviscérale Insuffisance cardiaque 3%
liée à une microangiopathie thrombotique. Le tableau clini- Infarctus du myocarde 1%
que s’installe en quelques jours ou en quelques semaines. Atteinte du système nerveux 22 %
Asherson et al. rapportent les données cliniques et épidémio- central
logiques de ce syndrome à partir de 80 cas publiés (Asherson
Douleurs abdominales 14 %
RA, Cervera R, Piette JC, Shoenfeld Y, Espinosa G, Petri MA,
et al. Medicine [Baltimore] 2001;80:355-77). Il s’agit de Atteinte rénale 14 %
femmes dans 79 % des cas, l’âge moyen est de 37 ans, dans Insuffisance rénale 13 %
46 % des cas un lupus systémique est associé, dans 41 % des Hématurie 1%
cas il s’agit d’un SAPL primaire (6 % de lupus-like syndrome, Atteinte cutanée 9%
3 % de sclérodermie systémique, 1 % de polyarthrite rhuma- Nécrose digitale ou gangrène 5%
toïde, 1 % de polychondrite atrophiante et 1 % de rectocolite Ulcères 3%
hémorragique). Un facteur précipitant est retrouvé dans 65 %
Purpura 1%
des cas : infections : 35 % des cas ; intervention chirurgicale,
traumatisme : 13 % ; cancer : 8 % ; réduction des doses d’anti- Fièvre 10 %
coagulant ou INR bas : 8 % ; complications obstétricales : 6 % ; Autres manifestations
poussées lupiques : 5 % ; contraceptifs oraux : 3 %. La présen- Douleurs des jambes 4%
tation clinique de ces cas est rapportée dans le Tableau 7. Thrombose artérielle 1%
Quatre-vingt-six pour cent des patients avaient des aCL IgG Thrombose viscérale multiple 1%
et 68 % un LA. Une anémie hémolytique était constatée dans Insuffisance surrénale 1%
39 % des cas, une thrombopénie dans 60 % des cas, des

8 Hématologie



Tableau 8. Manifestations hémorragiques
Critères préliminaires de classiﬁcation du syndrome catastrophique des
antiphospholipides [78]. L’infarctus hémorragique de la glande surrénale (par throm-
bose veineuse surrénale) est à l’origine d’un syndrome doulou-
Critères reux abdominal ou lombaire. Plusieurs cas ont été rapportés au
1. Mise en évidence de l’atteinte d’au moins 3 organes, systèmes et/ou cours du SAPL [84-86]. Les formes bilatérales peuvent entraîner un
tissus a hypocorticisme définitif qui peut être un mode inaugural du
2. Survenue simultanée des différentes atteintes ou en moins de SAPL, parfois fatal s’il n’est pas rapidement reconnu. Dans
1 semaine d’autres cas, l’hémorragie surrénalienne survient alors qu’un
3. Confirmation histologique de l’occlusion des petits vaisseaux dans traitement anticoagulant est en cours en dehors parfois de tout
au moins un organe ou tissu b surdosage [85].
4. Confirmation biologique de la présence d’anticorps Des syndromes hémorragiques ont été rapportés dans certains
antiphospholipides (LA et/ou aCL et/ou anticorps anti-b2-GP1) c cas de SAPL, s’accompagnant d’anticorps antiprothrombine
Syndrome catastrophique des antiphospholipides défini puissants à l’origine d’une baisse acquise du taux de prothrom-
bine (syndrome LA-hypoprothrombinémie) [87, 88]. Il y a une
→ Les 4 critères sont rassemblés
place dans ce syndrome pour la corticothérapie par voie
Syndrome catastrophique des antiphospholipides probable
générale.
→ Les 4 critères sont rassemblés, mais seulement 2 organes, systèmes Plusieurs cas d’hémopéritoine d’origine ovarienne ont été
et/ou tissus sont concernés rapportés chez des femmes atteintes de SAPL et traitées par AVK
→ Les 4 critères sont rassemblés, mais la confirmation biologique de sans surdosage évident. Il s’agit le plus souvent d’une compli-
la persistance à 6 semaines des anticorps antiphospholipides n’a pu être cation de l’ovulation par rupture d’un kyste du corps jaune ou
réalisée du fait de la mort précoce du patient ou de l’absence de test d’un kyste fonctionnel ovarien parfois favorisé par les
avant la survenue du syndrome catastrophique des antiphospholipides microprogestatifs [89].
→ 1, 2 et 4
→ 1, 3 et 4 et survenue d’un 3e événement plus de 1 semaine, mais
moins de 1 mois, avant les premières manifestations, malgré le
traitement anticoagulant
■ Biologie
LA : lupus anticoagulant ; aCL : anticorps anticardiolipines. L’hétérogénéité des aPL a pour corollaire de nécessiter la mise
a
Mise en évidence clinique d’occlusion vasculaire, confirmée par des techniques en œuvre de plusieurs tests de détection et de rendre leur
d’imagerie appropriées. L’atteinte rénale se définit comme une augmentation standardisation très difficile. Les tests de détection des aPL
d’au moins 50 % du taux de la créatininémie, l’apparition d’une hypertension utilisés à titre diagnostique, avec les réserves et recommanda-
artérielle sévère (> 180/100 mmHg) et/ou d’une protéinurie (> 500 mg/24 h).
b
La confirmation histologique signifie la mise en évidence d’un phénomène de tions émises dans le Tableau 6, dépendent des phospholipides.
thrombose bien qu’un processus de vascularite puisse occasionnellement Il s’agit de tests de coagulation pour les LA et de tests immu-
coexister. nologiques type Elisa pour les aCL et les anti-b2-GPI qui doivent
c
Si le patient n’a jamais eu de test biologique au préalable, les anticorps être pratiqués conjointement, une seule variété d’anticorps
antiphospholipides doivent être confirmés à au moins deux reprises, espacées
d’au moins 6 semaines (pas nécessairement au moment de l’événement clinique),
pouvant être présente (taux de recouvrement de 60 % environ
en accord avec les critères préliminaires proposés pour la classification des dans le SAPL). Les réactions sérologiques de la syphilis, donnant
syndromes des antiphospholipides de Sapporo. une positivité dissociée (le réactif VDRL contient de la CL), sont
plus rarement utilisées car leur sensibilité est faible dans le cadre
du SAPL, de l’ordre de 5 %. Au vu de la complexité croissante
schizocytes dans 9 % des cas. Parmi les 80 patients, 38 (48 %) de l’exploration biologique du SAPL, il semble raisonnable que
sont morts le plus souvent par défaillance cardiaque ou respira- ces tests ne soient effectués que dans des laboratoires spécialisés.
toire. Des critères préliminaires de classification de SAPL ont été Enfin, il faut être prudent dans l’interprétation des résultats et
rapportés lors du Xe congrès international sur les antiphospho- bien les intégrer dans le contexte clinique.
lipides en 2002 à Taormina. Ces critères sont rappelés par Erkan
et al. [78] (Tableau 8).
Tests de coagulation [90]
Manifestations cliniques sans support La recherche de LA doit s’effectuer sur des échantillons
plasmatiques si possible dépourvus d’héparine et strictement
thrombotique apparent déplaquettés (par double centrifugation ou filtration) afin
Le SAPL s’accompagne parfois de manifestations d’allure non d’éviter la neutralisation de l’anticorps par lyse de plaquettes
thrombotique qui répondent plus à la corticothérapie qu’au résiduelles. La procédure diagnostique d’un LA, qui doit être à
traitement anticoagulant. Il s’agit parfois d’une simple associa- la fois sensible et spécifique, impose la réalisation d’une
tion, mais, dans d’autres cas, certaines données expérimentales combinaison de tests reposant sur des principes différents et
suggèrent la possibilité de réactions croisées avec d’autres cibles comporte schématiquement trois étapes : dépistage, mise en
antigéniques. évidence d’un inhibiteur, et confirmation de sa dépendance en
Des athéroscléroses précoces et accélérées peuvent survenir phospholipides. Des systèmes « intégrés » combinant en un seul
chez des sujets jeunes porteurs d’aCL à titre élevé. Les aCL test dépistage, inhibition et confirmation, sont disponibles dans
pourraient se fixer sur les LDL oxydées et accélérer ainsi le le commerce, mais il faut insister sur le rôle capital du couple
processus d’athérosclérose [79, 80] . Des facteurs génétiques réactifs-machines [91] car ce qui marche bien avec certaines
interviendraient peut-être dans la physiopathologie de ces machines ne marche pas avec d’autres. Plusieurs variétés de LA
lésions précoces). peuvent coexister chez un même patient.
Certaines manifestations neurologiques associées aux aPL ne 1. Le choix de deux tests de dépistage parmi les suivants est
semblent pas avoir un support ischémique. C’est le cas de préconisé :
certaines chorées, myélites transverses, méningoradiculites ou • le temps de céphaline activée (TCA) utilisant un réactif
comitialités, et de quelques tableaux de pseudosclérose en sensible aux LA est le plus utilisé. Sa sensibilité peut être
plaques [59, 81, 82]. augmentée par dilution de la céphaline, voire omission de
Quelques cas d’hypertension artérielle pulmonaire primitive phospholipides exogènes (temps de kaolin) ;
sans phénomène thrombotique ont été rapportés [25] , mais • le temps de venin de vipère Russell (dRVVT), faisant interve-
apparaissent exceptionnels et sans doute discutables. En nir un activateur direct du facteur X, n’est pas influencé par
revanche, des thrombopénies périphériques de mécanisme auto- les déficits en facteurs de la voie endogène, en facteur VII ou
immun sont possibles [83], plus rarement, des anémies hémoly- par la présence d’anticorps contre ces facteurs ;
tiques. Des polyarthralgies, voire d’authentiques polyarthrites • le temps de thromboplastine diluée et enfin les temps de
ont été décrites, conséquence peut-être de l’interaction des aPL venin Taïpan ou de textarine (venins activateurs de la
avec les LDL oxydées participant à la peroxydation lipidique prothrombine) qui sont insensibles aux déficiences ou
articulaire. inhibiteurs de la plupart des facteurs.

Hématologie 9


commerciales utilisées et ce, malgré l’expression quantitative des
résultats en unités GPL et MPL, respectivement pour les IgG et
En pratique : que prescrire les IgM aCL [93]. Malgré la publication de recommandations
en cas de suspicion de SAPL ? méthodologiques [94], la standardisation sera sans doute difficile
du fait des différences observées entre patients et chez un même
patient (différents autoanticorps, différentes affinités, différents
antigènes...). La signification d’un résultat « faiblement positif »
Recherche LA et aCL (IgG, IgM) et aβ2-GPI (IgG, IgM) est donc très incertaine. Le diagnostic de SAPL ne saurait
reposer sur un seul résultat positif d’aCL (même classé moyen
ou fort), l’exigence d’une confirmation à 12 semaines d’inter-
valle visant notamment à exclure les populations d’aCL
LA – et aCL – et aβ2-GPI – LA + ou aCL + et aβ2-GPI + transitoires.
(ou taux faible) (confirmés après 12 semaines)
Anticorps anti-β2-GPI
La recherche et le dosage de ces anticorps sont maintenant le
troisième critère biologique du SAPL [27] et ils devront être
Ac anti-PE effectués en première intention au même titre que la recherche
(IgG, IgM) de LA et le dosage des aCL.
La détection directe des anticorps anti-b2-GPI par Elisa en
l’absence de phospholipide (b2-GPI-Elisa) impose le choix de
certaines plaques, chlorure de polyvinyle ou polystyrène irradié.
Négatif Positif SAPL L’effet des charges négatives introduites par irradiation gamma
à la surface du plastique n’est pas totalement élucidé. Il est
possible que la conformation de la b 2 -GPI ainsi fixée soit
semblable à celle qu’elle adopte après liaison aux phospholipi-
SAPL des. Plus probablement, la densité de b2-GPI fixée est augmen-
tée, favorisant la liaison d’anticorps de faible affinité par des
interactions bivalentes. Les mêmes remarques s’appliquent à la
Figure 1. Arbre décisionnel. Approche schématique pour l’exploration détection des anticorps antiprothrombine par Elisa [28] . Le
biologique du syndrome des antiphospholipides (SAPL). PE : b2-GP1 Elisa souffre du même manque de standardisation que
phosphatidyl-éthanolamine. son aîné, le CL-Elisa, et un effort de standardisation de cet Elisa
a été entrepris et il est recommandé d’utiliser des anticorps
2. La démonstration de la présence d’un inhibiteur repose sur monoclonaux anti-b2GP1 comme standards de calibration [95].
l’absence de correction de l’allongement du test de dépistage La cause principale de variabilité est la qualité de la préparation
par l’apport de plasma normal, dans un rapport 1 : 1 classique- de la b2-GPI dont les étapes de purification peuvent induire des
ment, mais aussi 4 : 1 et 1 : 4 (épreuve de mélange afin modifications structurales, modifiant l’expression des
d’exclure un déficit en facteur). La réalisation du test avant et épitopes [96].
après incubation du mélange 2 heures à 37 °C permet d’objec- Les avantages du b2-GPI-Elisa par rapport au CL-Elisa résident
tiver une activité inhibitrice progressive dans environ 10 % des dans l’ignorance des « vrais » aCL (habituellement sans consé-
cas de LA, tandis que la dépendance vis-à-vis du temps et de la quence clinique) et la détection de l’ensemble des anticorps
température est la règle pour les inhibiteurs spécifiques. L’indice anti-b2-GPI, y compris ceux spécifiques d’espèce (réagissant peu
de Rosner (temps mélange-temps témoin/temps malade × 100) ou pas avec la b2-GPI bovine prépondérante dans le CL-Elisa) et
signe la présence d’un inhibiteur s’il est supérieur ou égal à 15. ceux incapables de reconnaître la b2-GPI liée au CL (détermi-
3. La caractérisation de cet inhibiteur passe par l’apport d’un nants antigéniques au niveau du site de liaison des
excès de phospholipides sous forme purifiée ou de lysat pla- phospholipides).
quettaire, tendant à normaliser le test de coagulation initiale-
ment perturbé lorsqu’il s’agit d’un LA. Résultats et perspectives
4. À ce stade, l’exclusion d’une anomalie de coagulation
éventuellement associée au LA est recommandée et nécessite la Risque thrombolique : syndrome
mesure des facteurs de la voie endogène sur des dilutions des antiphospholipides (SAPL) ou anticorps
progressives du plasma du malade afin d’éviter une baisse anticardiolipines (aCL)
artefactuelle due à l’inhibiteur. Étant donné l’hétérogénéité des aPL et la variété des situa-
tions cliniques dans lesquelles ces anticorps sont rencontrés, il
Tests immunologiques est crucial de pouvoir identifier ceux qui s’intègrent véritable-
ment dans un SAPL. Hors contexte d’auto-immunité, la pré-
Anticorps anticardiolipines (aCL) sence isolée d’aCL ne semble pas être un facteur de risque de
Le test standard des aCL est un Elisa fondé sur l’immobilisa- première thrombose veineuse [97], la présence d’un LA, d’anti-
tion de la CL et l’utilisation d’un sérum animal, apportant un corps anti-b2-GPI, d’anticorps antiprothrombine induisant un
excès de b 2 -GPI, pour saturer les plaques et/ou diluer les risque relatif de premier épisode veineux thrombotique dans la
échantillons à tester. Sa finalité est la mise en évidence des aCL population générale de respectivement 3,6, 2,4 et 1,4 [98]. Il est
b2-GPI-dépendants, mais d’autres variétés d’aCL sont indiffé- classique de suspecter le caractère potentiellement pathogène
remment détectées (Fig. 1). Un CL-Elisa « modifié », comparant des aPL sur les éléments suivants : aCL et anti-b2-GPI d’isotype
la fixation des anticorps en l’absence et en la présence de sérum IgG et de titre élevé, association à la présence d’un LA ou
animal ou de b2-GPI purifiée, a été proposé afin de préciser leur d’arguments en faveur de désordres auto-immuns, enfin persis-
dépendance en cofacteur. L’interprétation de ce dernier test est tance de ces anticorps sur des déterminations séquentielles. La
toutefois délicate, d’autant que plusieurs variétés d’aCL peuvent fluctuation des aPL dans le temps est minime, surtout lorsque
coexister chez des patients, en particulier lupiques [92] . La les taux d’anticorps détectés sont élevés. On assiste parfois à une
recherche directe des anticorps anti-b2-GPI nous paraît bien plus chute de ces anticorps en cas d’accident thrombotique aigu, de
informative et simple à réaliser. L’utilisation de phospholipides syndrome néphrotique ou de traitement immunosuppresseur,
anioniques autres que la CL, isolément ou en mélange, les LA diminuant en général davantage que les aCL. Le large
n’apporte que peu d’informations supplémentaires par rapport spectre des cibles protéiques des aPL, dont l’inventaire n’est
au CL-Elisa standard. d’ailleurs pas terminé, offre dès à présent l’opportunité de
Des ateliers de travail, à l’échelon national et international, démembrer cette vaste famille d’autoanticorps avec comme
se sont efforcés de standardiser le test, mais il persiste d’impor- principal objectif l’établissement de corrélations clinicobiologi-
tantes variations entre laboratoires ou selon les trousses ques significatives.

10 Hématologie



Dans deux études concernant l’une 175 patients lupiques [99], la fois pour les aCL et les anticorps anti-b2-GPI, paraît la plus
l’autre 233 patients porteurs d’aPL [100], les analyses multivariées intéressante dans l’exploration du SAPL. Cependant les anti-
font de la présence d’un LA le facteur de risque majeur de corps d’isotype IgA pourraient avoir un intérêt chez le sujet
thrombose artérielle et veineuse ; soit les anticorps anti- noir, et semblent corrélés avec le livedo et le phénomène de
prothrombine et anti-b2-GPI n’ont aucune signification supplé- Raynaud en cas de lupus chez les patients (européens) [113]. Les
mentaire [99], soit seuls les seconds représentent un facteur de deux variétés d’anticorps suivantes peuvent représenter les seuls
risque indépendant de thromboses veineuses (IgG) ou de aPL détectables par les tests disponibles en pratique quoti-
complications obstétricales (IgM) [100]. Dans une étude différen- dienne :
ciant anticorps antiprothrombine et anti-b2-GPI sur des profils • les anticorps antiphosphatidyléthanolamine, détectés dans un
de tests de coagulation (temps de kaolin et dRVVT sont respec- Elisa utilisant ce phospholipide neutre, sont distincts des aCL
tivement les plus performants), la survenue de thromboses n’est et LA bien que souvent associés dans des populations de
statistiquement corrélée qu’avec les anticorps anti-b2-GPI [101]. patients auto-immuns, mais on peut aussi les rencontrer
Les résultats sont cependant sujets à discussion. Une étude isolément dans un contexte de thrombose ou de pathologie
prospective semble identifier les IgG antiprothrombine (présen- vasculaire cutanée. Certains d’entre eux dépendent des
tes à taux faibles sans anti-b 2 -GPI associés) comme facteur kininogènes ou de protéines associées, prékallicréine ou
de risque d’infarctus du myocarde chez des hommes facteur XI ;
dyslipidémiques [41]. • les anticorps antimitochondries de type M5 sont identifiés
par immunofluorescence indirecte sur coupes de tissus et la
Données acquises nature moléculaire de l’antigène n’est pas connue. Ils ont été
Les investigations dans ces différentes voies se poursuivent décrits dans des formes « hématologiques » de LES ou associés
mais les points suivants sont d’ores et déjà acquis. à des avortements répétés, une thrombopénie, mais pas avec
La présence d’anticorps anti-b2-GPI est statistiquement associée à des accidents thromboemboliques [103].
celle des aCL, LA, ou antimitochondries M5 lorsqu’on s’adresse à Le profil biologique conditionne le risque thrombotique,
une population de patients auto-immuns (SAPL primaire et LES notamment veineux. Ainsi, Wahl et al. [50] retrouvent un odds
spontané ou induit par des médicaments). Ces anticorps sont ratio de 1,56 dans une population tout-venant ayant des aCL et
généralement absents, malgré une fréquence élevée d’aCL dans ce risque augmente à 3,21, en cas de titre élevé, et passe à
le cadre d’infections diverses, virus de l’immunodéficience 11,1 en présence de LA. Ces données ont été confirmées par
humaine (VIH), tuberculose ou syphilis [102, 103]. une méta-analyse de M. Galli [52] qui montre un risque relatif
Les anticorps anti-b2-GPI s’avèrent un marqueur biologique de associé au LA compris entre entre 5 et 16 quels que soient les
choix pour le diagnostic de SAPL, nettement supérieurs aux aCL test de coagulation utilisés pour mettre en évidence ce LA. Dans
en termes de spécificité et de valeur prédictive positive et on ce travail, la moitié des études seulement montrait une associa-
observe une meilleure association avec le diagnostic de SAPL tion significative entre thrombose et présence d’aCL, unique-
lorsque l’on combine les deux marqueurs avec un odds ratio à ment d’isotype IgG et pour des valeurs supérieures à 33 à
29 en cas de double positivité, contre 19 pour le seul anti-b2- 40 UGPL).
GPI et 9 pour les aCL [104]. La positivité pour les trois marqueurs Les situations imposant la recherche d’aPL doivent être
biologiques du SAPL (LA, aCL et anti-b2-GPI) induit un risque consensuelles et doivent tenir compte des impératifs économi-
relatif de thrombose de 33 et permet d’identifier tout particu- ques. Certaines recommandations, qui ont été proposées par
lièrement les patients avec SAPL [105]. Boffa et Piette, sont rappelées ci dessous [114].
La présence isolée d’anticorps anti-b2-GPI, en l’absence d’autres
aPL détectables dans les tests conventionnels, peut se rencontrer
dans 9 % des SAPL primaires [106] ou secondaires [107], mais la
fréquence et surtout la signification clinique de cette situation
reste à déterminer sur un plus grand nombre d’études [107].
“ Point important
Perspectives : vers de nouveaux marqueurs Situations justiﬁant la recherche d’aPL [114]
du risque thrombotique [108] Antécédents de thromboses atérielles et veineuses
Une équipe hollandaise utilisant des variants mutés délétés Thromboses veineuses ou embolies pulmonaires
de la b2-GP1 a mis au point un Elisa permettant de détecter récidivantes
spécifiquement les anticorps IgG reconnaissant la séquence Premier épisode de thrombose veineuse de siège
peptidique Gly40-Arg43 sur le domaine 1. La présence de ces inhabituel : cave inférieur, sus-hépatique, rénal...
anticorps est tout particulièrement corrélée au risque throm- Première manifestation artérielle systémique si âge
botique avec un risque relatif de 18,9 [109]. Simmelink et al. inférieur à 45 ans : accident ischémique cérébral
ont observé, lors de l’étape de confirmation du LA, un transitoire ou constitué, infarctus myocardique, autre
raccourcissement d’un TCA de dépistage, après ajout de
thrombose artérielle ou infarctus viscéral
cardiolipine, uniquement avec les LA b2-GP1-dépendants,
permettant ainsi de les distinguer des LA induits par les Manifestations artérielles systémiques répétées, entre
anticorps antiprothrombine [110]. La présence d’un LA 45 et 65 ans, hors athérome
b2-GP1 dépendant était associée à un risque thrombotique Mort fœtale (décès d’au moins un fœtus en vie à
veineux ou artériel majeur avec un risque relatif de 42,3, alors 10 semaines révolues de gestation)
que la présence d’un LA non b2-GP1 dépendant n’induit pas Récidives (≥ 3) d’avortements spontanés précoces
de risque thrombotique [111]. L’étude du profil de génération Thrombopénie durable inexpliquée
de thrombine (thrombinographie) de patients porteurs de LA Divers :
après ajout de différentes concentrations de protéine C
• sérologie syphilitique dissociée
activée a montré que le LA induit une résistance acquise à la
protéine C activée [112]. Ce test est prometteur, permettant • lupus systémique
d’étudier le phénotype procoagulant des patients avec aPL. • éclampsie ou prééclampsie surtout si atypique, retard
de croissance in utero, décollement placentaire
En pratique (Fig. 1) • livedo racemosa, manifestations dermatologiques liées
Le nombre de spécificités anticorps associées au SAPL s’accroît à un processus thrombotique non inﬂammatoire
régulièrement, obligeant biologistes et cliniciens à effectuer des • végétation ou épaississement valvulaire de cause
choix. La Figure 1 propose une approche schématique pour inconnue survenant avant 45 ans, thrombose intra-
l’exploration biologique du SAPL, avec une stratégie d’examens cardiaque
en « cascade » en fonction des résultats du bilan de première • indications rares : chorée non familiale, hémorragie
intention (LA et aCL) et à la condition que le contexte clinique surrénalienne bilatérale, microangiopathie thrombotique
y incite. La détermination des isotypes IgG (surtout) et IgM, à

Hématologie 11


■ Traitement 3,5 ans dans le groupe anticoagulation forte dose et de 3,3 ans
dans le groupe traitement conventionnel, il n’y avait pas de
Thrombose artérielle ou veineuse différence significative en termes de récidive d’accident throm-
botique mais plus d’accidents hémorragiques dans le groupe
Le traitement du SAPL n’est que partiellement codifié. En forte dose (27,8 % versus 14,6 % ; p = 0,07) sans que la diffé-
l’absence de traitement capable de faire disparaître durablement rence n’atteigne la significativité. Cette étude comporte aussi
les aPL, la discussion repose sur les modalités du traitement des limites, elle n’est pas en double aveugle, la population est
antithrombotique et des mesures préventives. Après un premier hétérogène en termes de mécanisme de l’accident thromboti-
épisode thrombotique artériel ou veineux, la correction de tous que, et les patients à haut risque aux antécédents d’accident
les facteurs de risque vasculaires modifiables est nécessaire. La thrombotique récidivant étaient exclus de cette étude comme
mise en évidence d’aPL ne doit pas faire éliminer d’autres dans celle de Crowthe et al. [120].
facteurs thrombophiliques parfois associée [115] en raison du
Alors que Khamashta et al. [123] recommandent encore une
risque élevé de récidive thrombotique avec ou sans embolie
forte anticoagulation (objectif d’INR ≥ 3-4) en cas de survenue
pulmonaire (> 50 % dans les 2-3 ans d’après des études rétro-
d’un premier événement thrombotique artériel, en cas de
spectives) [57, 116, 117]. Si après un premier épisode thrombotique
thrombose veineuse récidivante, Lim et al. [124] sur la base de
veineux la récidive veineuse est plus fréquente, une thrombose
l’analyse de la littérature internationale publiée entre 1966 et
artérielle peut aussi être le mode de récidive. Les études
novembre 2005 ne recommandent pas l’utilisation d’une
prospectives montrent qu’après un premier accident thrombo-
tique artériel ou veineux, le taux de récidives d’accident anticoagulation « forte dose » avec pour objectif un INR > 3,0.
thrombotique est de l’ordre de 29 à 37 %, nécessitant une Ces auteurs proposent un algorithme thérapeutique présenté
anticoagulation prolongée avec un risque supérieur en cas de dans la Figure 2.
présence d’anticorps anti-b2-GP1, en cas de présence d’un LA ou En cas d’infarctus cérébral et de SAPL authentifié, c’est-à-dire
d’aCL à titre élevé [118, 119]. L’aspirine seule ne prévient pas les répondant aux critères récemment révisés avec confirmation de
rechutes thrombotiques, tandis que l’utilisation de la warfarine la présence d’antiphospholipides à 12 semaines d’intervalle, il
avec un taux d’INR supérieur ou égal à 3, associée ou non à n’y a aucune étude comparant l’aspirine et les AVK. La discus-
l’aspirine, apporte le meilleur taux de couverture. Avec ce sion doit donc se faire au cas par cas selon la sévérité de
traitement (warfarine plus ou moins aspirine et IRN supérieur l’accident thrombotique cérébral, la présence ou non de facteurs
ou égal à 3), Khamashta et al. [57] ont 88 % de patients indem- de risque cardiovasculaires associés et du profil des aPL, avec ou
nes de récidive thrombotique à 5 ans alors que sans traitement, sans LA, titre faible ou titre élevé d’aCL.
il reste moins de 30 % de malades indemnes de nouvel épisode Dans les cas de syndrome de Sneddon avec aPL, les AVK au
thrombotique. L’association de l’aspirine à la warfarine ne long cours sont incontournables sous peine d’évolution inéluc-
semble apporter aucun bénéfice supplémentaire, mais peut-être table vers la démence vasculaire [54]. En l’absence de syndrome
son effet à très long terme (notamment au niveau cérébral) de Sneddon, le risque de récidive ischémique cérébrale est huit
n’est-il pas encore aujourd’hui évaluable et, de toute manière, fois plus élevé chez les malades qui ont des aPL [58] et survient
il ne le sera pas sans étude randomisée. L’objectif d’un INR habituellement dans l’année qui suit l’épisode initial. La
supérieur ou égal à 3 est pourtant à nuancer car le travail de prévention secondaire passe aussi par la correction des facteurs
Khamashta [57] est rétrospectif et non homogène en matière de de risque vasculaire associés, notamment le tabac, l’hyperten-
population étudiée. Trois travaux récents semblent remettre en sion artérielle, les anomalies métaboliques lipidiques et glucidi-
question la nécessité d’une anticoagulation forte. Une première ques et le surpoids.
étude randomisée conduite en double aveugle a montré qu’une Tant en pathologie artérielle qu’en pathologie veineuse, la
anticoagulation prolongée avec comme objectif un INR compris prévention secondaire doit tenir compte de l’existence d’un
entre 3 et 4 (AVK forte dose) n’apporte pas une meilleure autre facteur thrombophilique associé comme une résistance à
protection vis-à-vis du risque de récidive thrombotique qu’une la protéine C activée, une mutation G20210A de la prothrom-
anticoagulation avec pour objectif un INR compris entre 2 et 3 bine, un déficit en protéine C, en protéine S, en antithrombine,
(AVK faible dose) [120]. Ce travail a cependant de nombreuses une hyperhomocystéinémie dont la recherche éventuelle est
limites méthodologiques : les patients ayant présenté une fonction du contexte thrombotique personnel et familial. Enfin,
récidive thrombotique malgré un traitement AVK étaient exclus, la décision thérapeutique dépend aussi de l’existence ou non
certains patients recevaient de l’aspirine, d’autres de l’hydroxy- d’une cardiopathie sous-jacente, les valvulopathies associées
chloroquine, il y avait peu de SAPL artériel, les formes biologi- pouvant être source d’accidents ischémiques cérébraux, voire de
ques associant LA et aCL étaient rares, l’INR était situé en dysfonctionnement valvulaire nécessitant alors le remplacement
dessous de l’objectif dans un peu moins de la moitié des cas valvulaire.
dans le groupe AVK forte dose, il y avait, dans ce même groupe, Les œstroprogestatifs étant contre-indiqués du fait de leur
chez trois des six patients ayant fait une récidive, d’un INR à risque thrombogène, l’utilisation de progestatifs dérivés de la
moins de 2 au moment de l’épisode. Dans l’étude WARSS/ 17-hydroxyprogestérone, comme l’acétate de cyprotérone ou
APASS [121], qui visait à comparer après un premier infarctus l’acétate de chlormadinone, est préférable dans un but
cérébral (fibrillation auriculaire et sténose carotidienne exclues) contraceptif [89].
le bénéfice de la warfarine avec pour objectif un INR autour
de 2,2 (n = 881) et de l’aspirine à la dose de 325 mg/24 h Syndrome obstétrical (Tableau 9)
(n = 889), il n’a pas été retrouvé à 2 ans d’augmentation du
risque d’événement thrombotique artériel ou veineux chez les Les femmes ayant des aPL et ne prenant aucun traitement
patients de cette cohorte ayant des aPL. Dans cette étude aussi, ont environ une chance sur deux seulement de mener une
des remarques méthodologiques sont à faire, des seuils très bas grossesse à terme. Lorsqu’une première perte fœtale est surve-
de détection des aCL ont été utilisés, ce qui explique que la nue, les chances de mener ultérieurement une grossesse à terme
fréquence élevée dans cette cohorte (41 % avec aCL), la faible sont réduites à 10 %. Dès 1985, l’association prednisone
intensité d’anticoagulation proposée amènent à en limiter la (0,5 mg/kg/j) et aspirine à faibles doses s’est avérée efficace pour
portée. Dans l’étude randomisée rapportée par Finazzi [122], mener à bien des grossesses, et ces résultats ont été confirmés
109 patients atteints de SAPL ont été inclus. Cinquante-quatre par d’autres équipes. Rapidement, on s’est rendu compte que
patients ont été randomisés dans un bras anticoagulation forte l’aspirine était peut-être plus importante que la corticothérapie
dose (INR entre 3,0 et 4,5, cible 3,5) et 55 ont reçu le traitement qui s’avérait parfois délétère. Dans une étude randomisée,
standard recommandé pour les patients sans aPL : AVK avec un l’aspirine seule s’avérait aussi efficace que l’association aspirine-
objectif d’INR entre 2,0 et 3,0, cible 2,5 s’il y avait un antécé- corticoïdes. Cette étude était cependant méthodologiquement
dent thrombotique veineux, une embolie cérébrale à point de critiquable car certaines femmes avaient été incluses après une
départ cardiaque ou une ischémie périphérique, ou en présence seule perte fœtale. Par la suite, des travaux randomisés plus
d’une arythmie complète ou d’une maladie valvulaire rhumatis- sérieux ont confirmé l’intérêt de l’aspirine mais surtout si
male ; ou aspirine à faible dose : 100 mg/24 h en cas de celle-ci était associée à l’héparine avec des grossesses menées à
thrombose artérielle non embolique. Après un suivi moyen de bien dans 42 à 44 % des cas lorsque l’aspirine était proposée

12 Hématologie



Patients avec anticorps antiphospholipides*

Oui Antécédents Non
de thrombose ?

Oui Non
Thrombose Thrombose Grossesse
veineuse artérielle

Cérébrale Extracérébrale Envisager un Pas de traitement
traitement ou aspirine à
prophylactique faible dose (C)
par héparine
1er épisode 1er épisode ou 1er épisode ou non fractionnée ou
ou récidive accident récidivant accident récidivant HBPM + aspirine en
en l'absence sous aspirine sous traitement cas d'antécédent
de traitement AVK ou warfarine AVK de perte fœtale (B)
ou alors que l'INR ou alors que l'INR ou alors que l'INR
était en dessous était en dessous était en dessous
de l'objectif de l'objectif de l'objectif
thérapeutique thérapeutique thérapeutique

AVK AVK AVK
(INR : 2,0-3,0) (A) (INR : 1,4-2,8) (INR : 2,0-3,0)
Traitement ou aspirine (A) Traitement
au long cours (B) Traitement au long cours (C)
au long cours (B)

Accident Thrombose Thrombose
thrombotique récidivante récidivante
récidivant sous AVK sous AVK
sous AVK ou aspirine

Options thérapeutiques (C)
HBPM Niveau de preuve
ou héparine non fractionnée (A) fort
ou AVK avec un objectif d'INR > (B) modéré
ou AVK + antiagrégant plaquettaire (C) faible

Figure 2. Arbre décisionnel. Algorithme thérapeutique proposé chez des patients ayant des anticorps antiphospholipides (aPL). *L’importance du caractère
transitoire des aPL est incertaine [124]. AVK : antivitamine K ; INR : international normalized ratio ; HBPM : héparine de bas poids moléculaire.

seule et dans 71 à 80 % des cas lorsque l’aspirine était proposée largement démontré qu’elles étaient utilisables pendant la
en association à l’héparine [74]. Il semble raisonnable chez une grossesse en toute innocuité pour la mère et le fœtus [127].
femme porteuse d’aPL et ayant fait une première perte fœtale Après une revue récente et exhaustive de la littérature, Pétri
précoce de mener la grossesse suivante sous aspirine seule à la et al. [16] ont établi des recommandations résumées dans le
dose de 75 à 100 mg/j. En cas d’échec de l’aspirine seule, il est Tableau 9.
conseillé de mener la grossesse ultérieure sous aspirine L’hydroxychloroquine, qui est capable d’inhiber l’activation
et héparine sous-cutanée de 81 à 100 mg d’aspirine/j et de plaquettaire induite par les aCL IgG, réduit la survenue d’acci-
5 000 unités internationales (UI) une à deux fois/j d’héparine de dents thrombotiques chez la souris ; il doit bien entendu être
bas poids moléculaire (HBPM) [16, 75, 125]. Ce n’est qu’en cas maintenu en cas de lupus, mais n’a pas fait la preuve de son
d’échec (moins de 20 % des cas) que se discutent alors les efficacité dans le SAPL.
corticoïdes ou surtout les immunoglobulines polyvalentes [126].
Chez la femme primipare, sans antécédent de perte fœtale, la
découverte d’aPL, surtout à titre moyen ou fort, incite à
Syndrome catastrophique
considérer l’aspirine à faibles doses comme une solution Le syndrome catastrophique des antiphospholipides s’accom-
thérapeutique à faible coût et à faible risque [75]. Les héparines pagne d’un phénomène thrombotique touchant au moins trois
de bas poids moléculaire, même si elles n’ont pas l’autorisation organes, ce qui explique la diversité et la gravité du tableau
de mise sur le marché (AMM) au cours de la grossesse, ont clinique avec volontiers une hypertension artérielle maligne,
actuellement notre préférence et ce, d’autant qu’elles ont déjà une CIVD, une anémie hémolytique microangiopathique,

Hématologie 13


Tableau 9.
Recommandations thérapeutiques pour la prise en charge des femmes atteintes de syndrome des antiphospholipides (SAPL) obstétrical d’après [16].

Situation clinique Grossesse Période de post-partum
Femme ayant un antécédent de thrombose Héparine non fractionnée ou HBPM Relais par AVK
à dose hypocoagulante
Femme ayant des anticorps antiphospholipides, Aspirine à faible dose ? Aspirine à faible dose ?
mais n’ayant pas d’antécédent de perte fœtale
ou thromboembolique
Femme ayant un titre modéré d’anticorps Aspirine faible dose ET héparine non fractionnée Poursuivre l’héparine non fractionnée ou les HBPM
anticardiolipine, d’anticorps anti-b2-GPI ou HBPM à dose prophylactique durant 6 semaines dans le post-partum
ou un lupus anticoagulant et ayant fait 2 à 3 Poursuivre l’aspirine au long cours
(ou plus) pertes fœtales au 1er trimestre
ou 1 ou plus mort fœtale ou 1 ou plus prématurité
liée à une insuffisance placentaire
HBPM : héparine de bas poids moléculaire ; AVK : antivitamine K.

Suspicion clinique de syndrome catastrophique des aPL
(c'est-à-dire présence de 2 critères de classification*)

Traitement des facteurs précipitants (antibiothérapie)

Traitement de la menace vitale ?

Non Oui

Hypocoagulation avec Hypocoagulation avec
héparine intraveineuse héparine intraveineuse
+ forte dose de corticoïdes + forte dose de corticoïdes
+ IG IV ou échanges plasmatiques**

Amélioration clinique Amélioration clinique

Oui Non Oui Non

Diminution de la Ajouter un autre traitement :
corticothérapie cyclophosphamide
+ traitement (en cas de poussée lupique)
anticoagulant oral ou prostacycline
ou fibrinolytiques
ou défibrotide

Figure 3. Arbre décisionnel. Algorithme de traitement du syndrome catastrophique des antiphospholipides [78]. * Éliminer les autres syndromes
microangiopathiques (surtout le purpura thrombotique-thrombocytopénique, les thrombopénies et thromboses induites par l’héparine).** Avec plasma frais
congelé particulièrement en cas de présence de schizocytes.

parfois une détresse respiratoire cardiaque, rénale, etc. La prise Athérosclérose et anticorps
en charge de ces patients doit se faire en service de réanimation.
Le traitement associe la prise en charge symptomatique de la
antiphospholipides (aPL)
défaillance viscérale, le traitement des facteurs déclenchants L’athérosclérose du sujet jeune ou la survenue de thromboses
(infections) et les anticoagulants, les corticoïdes, voire les itératives sur stent justifient aujourd’hui de faire une recherche
immunosuppresseurs afin de tenter d’agir directement des d’aPL. Dans cette situation particulière, on peut légitimement
anticorps pathogènes. La Figure 3 reprend les recommandations penser que l’aspirine a sa place. Lorsqu’un geste de revasculari-
thérapeutiques proposées par Erkan et al. [78]. sation est nécessaire chez ces malades, le risque de thrombose

14 Hématologie



de pontage est important. Il en est de même des gestes d’angio- [5] Arnout J, Vermylen J. Current status and implications of autoimmune
plastie qui sont soumis à un haut risque de thrombose. Lors de antiphospholipid antibodies in relation to thrombotic disease. J Thromb
la mise en place d’un stent, l’association aspirine-ticlopidine Haemost 2003;1:931-42.
durant 3 semaines est validée [128] (souvent en fait prolongée [6] Pengo V, Ruffatti A, Iliceto S. The diagnosis of the antiphospholipid
plusieurs mois) avec relais aspirine au long cours, cette attitude syndrome. Pathophysiol Haemost Thromb 2006;35:175-80.
vaut qu’il y ait ou non des aPL. L’association clopidogrel [7] Cervera R, Asherson RA. Catastrophic antiphospholipid syndrome.
plus aspirine semble encore plus intéressante [129] . Lorsque Pathophysiol Haemost Thromb 2006;35:181-6.
des aPL sont présents, le risque thrombotique est [8] Bertolaccini ML, Hughes GR. Antiphospholipid antibody testing:
nettement augmenté après un geste de revascularisation ; ce which are most useful for diagnosis? Rheum Dis Clin North Am 2006;
risque atteint 50 % des cas dans le travail de Ahn et al. et incite 32:455-63.
à une anticoagulation efficace. En cas de geste endoluminal [9] Sanna G, D’Cruz D, Cuadrado MJ. Cerebral manifestations in the
avec mise en place de stent, le risque de thrombose est impor- antiphospholipid (Hughes) syndrome. Rheum Dis Clin North Am 2006;
tante [130] et ce, parfois même sous couvert d’une anticoagula- 32:465-90.
tion efficace. L’association AVK plus aspirine mérite d’être [10] Tenedios F, Erkan D, Lockshin MD. Cardiac manifestations in the
évaluée après angioplastie ou mise en place de stent en relais antiphospholipid syndrome. Rheum Dis Clin North Am 2006;32:
d’une période initiale sous héparine plus aspirine. 491-507.
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[13] Matsuura E, Kobayashi K, Tabuchi M, Lopez IR.Accelerated atheroma
antiphospholipides (aPL) in the antiphospholipid syndroeme. Rheum Dis Clin North Am 2006;
asymptomatiques 32:537-51.
[14] Cimaz R, Descloux E. Pediatric antiphospholipid syndrome. Rheum
Il n’y a, en la matière, aucun consensus. Pour certains Dis Clin North Am 2006;32:553-73.
auteurs, le sujet asymptomatique ne doit pas être traité. Au [15] Cervera R, Asherson RA, Font J. Catastrophic antiphospholipid syn-
cours du LES, on prescrit aisément de l’aspirine lorsqu’on drome. Rheum Dis Clin North Am 2006;32:575-90.
découvre des aPL. Cette décision relève cependant plus de [16] Petri M, Qazi U. Management of antiphospholipid syndrome in
l’expérience clinique que de données scientifiques précises. En pregnancy. Rheum Dis Clin North Am 2006;32:591-607.
dehors du contexte de lupus, la prescription d’aspirine est loin [17] Bowie EJ, Thompson JH, Pascuzzi CA, Owen CA. Thrombosis in
d’être systématique. Cette position doit être revue à la lumière systemic lupus erythematosus despite circulating anticoagulants. J Clin
des risques thrombotiques évalués lorsque plusieurs marqueurs Invest 1963;62:416-30.
biologiques sont associés [131]. Quel que soit le contexte, dans [18] Soulier JP, Boffa MC. Avortements à répétition, thromboses et
les situations à risque de thrombose, notamment veineuse, une anticoagulant circulant anti-thromboplastine. Trois observations. Nouv
prévention par héparine de bas poids moléculaire s’impose. Presse Med 1980;9:859-60.
Dans le travail récent de Shah et al., chez les malades ayant des [19] Harris EN, Gharavi AE, Boey ML, Patel BM, Mackworth-Young CG,
aPL et n’ayant jamais fait de thrombose, on s’aperçoit qu’après Loizou S, et al. Anticardiolipin antibodies: detection by radio-
10 ans 52 % ont eu un événement thrombotique, alors que immunoassay and association with thrombosis in systemic lupus
3 des 11 malades concernés avaient un traitement par aspirine erythematosus. Lancet 1983;2:1211-4.
à faibles doses en prévention primaire. L’aspirine n’apporte [20] Hughes GR. Thrombosis, abortion, cerebral disease and lupus
donc pas une protection suffisante, mais il n’y a aucune donnée anticoagulant. BMJ 1983;287:1088-9.
[21] Asherson RA, Mackworth-Young CG, Boey ML, Hughes GR.
publiée à ce jour pour mettre ces patients asymptomatiques
Pulmonary hypertension in SLE. BMJ 1983;287:1024-5.
sous AVK. Dans le modèle proposé par Wahl et al. [131], il y
[22] Matsuura E, Igarashi Y, Fujimoto M, Ichikawa K, Koike T.
aurait un bénéfice clinique à attendre des anticoagulants oraux
Anticardiolipin cofactor(s) and differential diagnosis of autoimmune
prescrits en prévention primaire dans le lupus en présence de
disease. Lancet 1990;336:177-8.
LA. Gomez-Pacheco et al. [132] montrent que dans le lupus existe [23] Alarcon-Segovia D, CabralAR. The antiphospholipid/cofactor syndro-
une forte association entre la présence d’anticorps anti-b2-GPI et mes. J Rheumatol 1996;23:1319-22.
la survenue d’un événement thrombotique : dans le sous- [24] Cesbron JY, Amouyel P, Masy E. Anticardiolipin antibodies in physical
groupe avec thrombose, tous les malades avaient des anticorps disability in the elderly. Ann Intern Med 1997;126:1003.
anti-b2-GPI alors qu’ils n’étaient que 17 % dans le groupe lupus [25] Alarcon-Segovia D, Perez-Vazquez ME, Villa AR, Drenkard C,
sans thrombose. Les moyens mis en œuvre pour assurer une Cabiedes J. Preliminary classification criteria for the antiphospholipid
prévention primaire efficace doivent donc tenir compte de syndrome within systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum
l’existence ou non d’un lupus associé et surtout du profil 1992;21:275-86.
immunologique. Il y aura peut-être une place demain pour les [26] Piette JC. 1996 Diagnostic and classification criteria for the
AVK à faibles doses ou pour l’hydroxychloroquine dont le antiphospholipid/cofactors syndrome: a “mission impossible? Lupus
bénéfice vasculaire est de plus en plus reconnu. L’induction 1996;5:354-63.
.
d’une tolérance à la b2-GPI permettra peut-être demain d’assurer [27] Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey L, Cervera R,
une prévention primaire vraiment efficace, voire une prévention et al. International consensus statement on an update of the classifica-
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E. Hachulla (ehachulla@chru-lille.fr).
Service de médecine interne, Centre de référence des maladies auto-immunes et maladies systémiques rares, Hôpital Claude Huriez, CHRU, 2, avenue
Oscar-Lambert 59037 Lille cedex, France.
L. Darnige.
Service d’hématologie biologique, Hôpital Européen Georges Pompidou, 20, rue Leblanc, 75908 Paris cedex, France.
J. Arvieux.
Laboratoire d’immunologie, CHU, 5, avenue Foch, 29609 Brest cedex, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Hachulla E., Darnige L., Arvieux J. Syndrome des antiphospholipides. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris),
Hématologie, 13-022-C-10, 2007.

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