Présentation de Bernard Hirschel, Unité VIH/sida, Hôpitaux Universitaires de Genève, Genève, Suisse, pour la conférence francophone de Casablanca 2010.
Casablanca 2010 : Le traitement ARV en tant que prévention
1. Le traitement ARV en tant que
prévention
Bernard Hirschel
Unité VIH/SIDA
Hôpitaux Universitaires de Genève
Genève, Suisse
2. L’impasse de la prévention
• Comportement sexuel
• Préservatifs
• Circoncision
• Vaccins
• Microbicides
3. L’abîme entre la théorie et laL’abîme entre la théorie et la
pratiquepratique
Oral Acyclovir
Couples sérodiscordant: Pourcent de
partenaires infectés après 10 ans
Taux d’échec réel
Taux d’échec théorique
Vaccines
Préservatif
Oral ARV
0 40 60 8020
Abstinence
Ward Cates
5. Tous Hommes-Femmes Femmes-Hommes
Etude « Rakai » : risque de transmission en fonction
de la charge virale.
Pas de transmission, si CV «indétectable»
Quinn et al. N Engl J Med 2000;342:921-9
6. N Engl J Med 1999;341:394-402
Maternal levels of plasma HIV RNA and the
risk of perinatal transmission
Pas de transmission, si
virémie maternelle < 1000/ml
Virémie d’une mère de nouveau-né non
infecté
Virémie d’une mère de nouveau-né infecté
8. Transmission par lait maternel
0
2
4
6
8
10
Sans traitement
% enfants
infectés
Peltier et al. AIDS 2009, 23:2415-23
227 enfants au sein, mères
sous NVP/3-TC/AZT, au
Rwanda, une infection
9. Effets de la trithérapie sur la
transmission hétérosexuelle
• 393 couples hétérosexuels à Madrid
• Le patient “index” HIV +, consulte entre 1991-2003
• Parmi les partenaires sexuels, le seul facteur de
risque pour le VIH était l’exposition au patient
“index”
• Tous les partenaires furent testés, pour mesurer la
prévalence de l’infection VIH parmi les partenaires.
Castilla, et al. JAIDS 2005; 40:96-101
10. Prévalence de l’infection VIH parmi
les partenaires
0
2
4
6
8
10
12
< 1996 99-03
Pré-trithérapie Trithérapie
Pourcentdespartenairesinfecté(e)s
11. Castilla, et al. JAIDS 2005; 40:96-101
« Trithérapie versus préservatifs »
Taux d’infections chez les partenaires sexuels
Traitement du
patient index
Sans
ttmt
Mono- ou
bithérapie
Trithérapie
Préservatifs
>1x/mois
sans
<1x/mois
sans
Tjs avec
0
2
4
6
8
10
12
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
%
%
12. Préservatif + Trithérapie comparés à
préservatif seul: 3 études africaines
Ce qu’elles ont en commun:
• Couples séro-discordants
• Promotion du préservatif
Ce qui les différencie:
• Etude A*, sans trithérapie (a évalué l’effet de la
circoncision sur la transmission homme-femme)
• Etude B**, avec trithérapie
• Etude C***, période sans trithérapie suive de période
avec trithérapie
* Wawer M et al. Lancet 2009
**Bunnell R et al. Abstract 29, 15th CROI, Boston 2008
*** Donnell D, 17th CROI, San Francisco, 2010, Abstract 136
13. Résultats
Etude A* Etude B** Etude C***
« avant » « après »
Préservatifs
Trithérapie - -
Infections %/an 12 0.5 2.23 0.39
* Wawer M et al. Lancet 2009; 374:229-37
**Bunnell R et al. Abstract 29, 15th CROI, Boston 2008, AIDS 2006
*** Donnell D, 17th CROI, San Francisco, 2010, Abstract 136
14. En conclusion
• HAART diminue la transmission Mère-Enfant
• HAART diminue la transmission hétérosexuelle
(pas de données concernant la transmission
homosexuelle)
• En Afrique et en Europe, HAART semble plus
efficace que les préservatifs, chez les couples
séro-discordants hétérosexuels.
15. Effets de la trithérapie sur
l’épidémie du SIDA
Projections en Colombie britannique
18. 0
5
10
15
20
25
30
2006 2010 2014 2018 2022 2026 2030 2034 2038 2042 2046 2050
Year
Cost(billions)
Treat all Treat 30%
Coûts du traitement
2006 10 14 18 22 26 30 34 38 42 2050
Billions de $
Petits
investissements
Grandes
économies
• Lima VD et al. Expanded Access to Highly Active Antiretroviral Therapy: A
Powerful Strategy to Curb the HIV Epidemic; JID 2008; volume 198, July 1.
• Hogg et al. Unpublished, 2006
19. Kahn JG et al. Economic Analysis of ART for Prevention in South Africa. 17th
CROI, San Francisco, Febr. 2010, abstract 965
20. Tous les modèles sont faux, mais
certains sont utiles…*
* Box, G.E.P., Robustness in the strategy of scientific model building, in
Robustness in Statistics, R.L. Launer and G.N. Wilkinson, Editors. 1979,
Academic Press: New York.
22. Et cela porte à conséquence…
ARV for CD4 < 350
Luna et al. 2008
Si Luna et Montaner ont raison, il suffit de
traiter > 75% de ceux dont les CD4 <
350, et à terme, il n’y aura plus de
nouvelles infection: le VIH va disparaître
de la population
23. 2000 2020 2040
ARV for CD4 < 350
Granich et al. 2008
Mais si Granich et Williams ont raison, on
ne vaincra jamais le VIH en traitant tous
ceux qui ont moins de 350 CD4. Il faut
tester tout le monde fréquemment et
traiter tous les séropositifs (courbe verte)
25. HPTN* 052
• Mike Cohen et al.: Une étude randomisée pour
évaluer la trithérapie + soins anti-VIH primaires,
comparée aux soins anti-VIH primaires seuls,
pour la prévention de la transmission sexuelle
dans les couples séro-discordants.
• Boston, Rio, Blantyre et Lilongwe au Malawi,
Harare au Zimbabwe, Pune et Chennai en Inde,
Chiang Mai en Thailand
* HPTN: Health Prevention and Treatment Network
26. Critères d’inclusion
• 1’750 couples (3’500 individus)
• CD4 = 350-550 cellules/mm3
• Un partenaire HIV+, l’autre HIV-
• Peut être hétérosexuel ou homosexuel,
cependant, en réalité:
– Seulement 3% HSH dans une étude pilote
– Femme séropositive, homme séronégatif, et vice
versa, en proportion approx. égale
• Endogames: 93% disent qu’ils n’ont eu qu’un
seul partenaire sexuel durant les 6 derniers
mois.
27. Randomisation
• Dans le groupe d’intervention, la trithérapie
commence tout de suite, donc à un taux de CD4
entre 350 et 550.
• Dans le groupe contrôle, selon les indications
locales
28. Critères de jugement
1. Transmissions
2. Progression selon la classification de l’OMS,
tuberculose, décès (également une étude
« quand commencer »).
3. Toxicité de la trithérapie
Suivi planifié: 5 ans.
Surveillance de la résistance, de l’effet des MST
sur la transmission VIH, des réponses
immunologiques au VIH etc…
29. HTPN 052: Calendrier
05-06: Phase pilote chez 82 couples
2007: Début
6/08: Recrutement de 800 couples, expansion du
recrutement en Afrique
7/09: 1’200 couples recrutés*
6/14: Fin du suivi
* Mike Cohen, communication personnelle, Capetown, 22/07/2009
30. Limites de HPTN052
• Couples sérodiscordant hétérosexuels:
seulement une partie du problème
• Population générale: L’approche de
randomisation individuelle n’est pas faisable
31. • On mesure l’incidence de l’infection VIH avant
l’introduction de l’ART, puis après
• Exemple: Colombie britannique (J. Montaner et al.)
Population générale:
L’approche avant-après
32. Charges virales en Colombie britannique, 1996-2009
• Chaque individu est représenté une fois par an avec sa CV la plus élevée
pour l’année
36. Problèmes avec l’approche
avant-après
• « Maman, viens vite, j’ai heurté le réverbère avec
mon tricycle et toutes les lumières se sont
éteintes » (Tribune de Genève, 28 septembre 2003)
• « Les enfants dont les mères écoutent du Mozart
pendant la grossesse sont plus intelligents »
(Tribune de Genève, 28 juin 2008)
• « Le vaccin contre le H1N1 m’a déclenché une
sclérose en plaque » (Tribune de Genève, 15 mars 2010)
Elle n’est pas nouvelle, l’erreur « post hoc ergo
propter hoc »
37. Comment faire mieux (1)
• Comparer deux régions, en même temps:
– Dans une on augmente la diffusion des ARV
– Dans l’autre on fait comme d’habitude
On mesure, dans les deux, le nombre de nouvelles infections VIH
• C’est mieux, mais pas parfait: Les deux régions se
distingueront sûrement sur de nombreux points :
– Nombres et types de partenaires sexuels
– Utilisation du préservatif
– Prévalence de la circoncision
– etc
38. Mais si on ne comparait pas deux, mais 30 régions, 15
avec expansion ARVs, 15 sans, et chaque fois,
l’incidence tombe dans les régions avec expansion
ARVs, mais non dans les régions contrôle…
39. Mais si on ne comparait pas deux, mais 30 régions, 15
avec expansion ARVs, 15 sans, et chaque fois,
l’incidence tombe dans les régions avec expansion
ARVs, mais non dans les régions contrôle…
C’est l’idée essentielle de l’essai randomisé
par grappes (cluster-randomized trial), où
l’unité de randomisation n’est pas un individu,
mais un groupe, p.ex. tous les habitants d’un
village
40. Le centre africain pour des
étude de santé et de population
Durban
Johannisburg
41. Antiretroviral Treatment as Prevention
(TasP), A cluster-randomized trial in
Hlabisa, KwaZulu-Natal, South Africa
• Newell ML, Dabis F et al.
• Projet soumis à l’ANRS, en 3 phases
• Phase pilote 2010 – 2013, 4 « grappes »
• Essai propre, 2013 – 2015, 28
« grappes »
44. Obstacles
1. Usure
2. Compensation de risque
3. Désavantages (pour l’individu)
versus bénéfice (pour la
communauté)
4. Coût et durabilité
45. Usure…
Groupe d’intervention
• Pas tous seront testés
• De ceux qui sont testés,
certains ne recevront pas
leur résultat
• De ceux qui le reçoivent et
sont HIV+, pas tous
seront traités
• De ceux qui sont traités,
pas tous auront un
traitement efficace
• Des traités efficacement,
certains arrêteront
46. Attrition…
Group contrôle
• Certains sont déjà traités
• La proportion des traités
augmentera:
– Meilleur accès au traitement
– Révision des indications (limite
de 350 ou 500 cellules plutôt
que 200 etc.)
• De ceux qui ne sont pas
traités, beaucoup utiliseront
d’autres méthodes de
prévention:
– Préservatifs
– Circoncision
– Microbicides
– etc
Groupe d’intervention
• Pas tous seront testés
• De ceux qui sont testés,
certains ne recevront pas
leur résultat
• De ceux qui le reçoivent et
sont HIV+, pas tous
seront traités
• De ceux qui sont traités,
pas tous auront un
traitement efficace
• Des traités efficacement,
certains arrêteront
47. Usure: Exemple de la PTME
• Femmes enceintes 40000
• Ont reçu des conseils 17263 40000 43%
• Testées 12438 40000 31%
• On reçu les résultats 12065 40000 30%
• Positives 2924 9403 30%
• On reçu la névirapine
– Mères 1654 9403 18%
– Enfants 1157 9403 12%
• Partenaires testés 86 9403 0.9%
Observé Idéal
Obs/Idéal
Source: Stringer EM et al. AIDS 2003; 17:3077 (Lusaka, Zambia)
48. Compensation de risque
• Risques sexuels augmentés dans les
« grappes » d’intervention
– Peut être important, ou non, si les sujets prennent les
ARVs
– Les essais de circoncision sont rassurant de ce point
de vue, sans augmentation de prise de risque sexuel
dans les groupes d’intervention
49. Désavantages (pour l’individu) vs.
bénéfice (pour la communauté)
• Tout compte fait, l’essai produira des bénéfices limités
pour l’individu, mais un grand bénéfice potentiel pour la
communauté
• Risques et bénéfices médicaux:
– Les personnes dans les grappes d’intervention auront
probablement moins de maladies liées au VIH. Ce bénéfice sera
quantifié dans l’essai.
– Néanmoins, des individus asymptomatiques avec un système
immun intact bénéficieront peu, et certains auront d’effets
adverses imputables au traitement
• Risques non-médicaux
– Stigmatisation et discrimination
50. Ressources and Durabilité
La poursuite de l’effet préventif du traitement
augmentera le nombre de personnes éligible pour
trithérapie
– Augmentera les coûts
– Augmentera la pression pour rendre disponible les
ARVs
– ? Priverait ceux qui en ont le plus besoin (les
immunosupprimés) de traitement ?
– Durabilité d’un programme « ARVs pour prévenir » ?
– Sélection de souches résistantes ?
51. ARVs pour prévenir: L’essai randomisé
n’est que la première étape
TasP1: Années 1 à 3:
Evaluation
TasP2: Années suivantes
52. TasP1 comparé à Tasp2
TasP1 TasP2
Randomisation Grappes Aucune
Indication pour la trithé- Tous HIV+ Tous HIV+
rapie dans les grappes
d’intervention
Indication pour trithérapie Soins habituels Tous VIH+
dans le groupe contrôle (pas de contrôles)
Suivi 2 ans 3-8 ans
Raison d’être Efficacité Durabilité
53.
54.
55.
56. Acknowledgements
• ANRS
• F. Dabis
• Marie-Louise Newell
• J. Montaner
• R. Granich
• M. Cohen
• A. Calmy, E. Boffi
Notes de l'éditeur
This has now been confirmed separately in a number of studies. More recently Castilia [misspelled?] demonstrated a powerful effect of HAART on heterosexual transmission of HIV in Spain. For further details, I will refer you to the paper, but basically what you see is that with HAART there was very little transmission whether it was with HAART or temporarily associated with the use of HAART. Very good news in that regard.
This has now been confirmed separately in a number of studies. More recently Castilia [misspelled?] demonstrated a powerful effect of HAART on heterosexual transmission of HIV in Spain. For further details, I will refer you to the paper, but basically what you see is that with HAART there was very little transmission whether it was with HAART or temporarily associated with the use of HAART. Very good news in that regard.
This has now been confirmed separately in a number of studies. More recently Castilia [misspelled?] demonstrated a powerful effect of HAART on heterosexual transmission of HIV in Spain. For further details, I will refer you to the paper, but basically what you see is that with HAART there was very little transmission whether it was with HAART or temporarily associated with the use of HAART. Very good news in that regard.