1. HEPATITE B
Prevention et vaccination
J. Gaudelus
CHU Jean Verdier
Service de Pédiatrie
93140 Bondy
Université PARIS XIII

2. Distribution Geographique de la Prévalence de
Hepatite B
Endémie AgHBs
> 8% = Haute
2% - 8% = Intermediaire
< 2% = Basse

3. Le VHB : Une forte prévalence dans le monde(1,2)
•
Près de la moitié de la population mondiale vit dans une région à
forte endémie de VHB
Environ 25 % meurent
d’une cirrhose ou d’un
cancer du foie
2 milliards de personnes
exposées au virus
350 millions atteints d’hépatite chronique B
Population mondiale
6 milliards
500.000 à 1.200.000 décès chaque année dus à des complications
du VHB dans le monde
1. Lavanchy D; Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measure;
J Viral Hepatitis 2004; 11: 97-107.
2. WHO. World Health Organization, Department of communicable Disease Surveillance and response. Hepatitis B. 2002; 1-76.

4. HEPATITE B
• LES CHIFFRES CLéS en France
• 3000 000 d’Infectés
• 2500 à 3000 nouveaux cas par an
dont 7% chez des enfants de 11 à 15 ans
• 280 000 à 300 000 Porteurs chroniques
dont la moitié l’ignore
• 1300 morts par an

5. HISTORIQUE DU VACCIN
 Le plasma des porteurs chroniques du virus contient des
quantités considérables d’Ag HBs notamment sous forme de
petites billes de 22 nm.
 Essais français et américains d’immunisation avec du plasma
chauffé (1974).
 En 1975, Philippe Maupas et ses collaborateurs purifient les
billes de 22 nm, inactivent le virus et réalisent le premier
vaccin « plasmatique » expérimental (Lancet 1976) dont la
préparation sera adaptée en vue d’une préparation industrielle
qui aura une AMM en 1981.
 En 1986, vaccins obtenus par génie génétique en faisant
produire par :
- des cellules de mammifères (CHO)
- des levures Saccharomyces cerevisiae
l’antigène recombinant sous forme de billes.

6. VACCIN HEPATITE B
Le vaccin est immunogène dès l’enfance,
y compris chez le nouveau-né
Barin F, Goudeau A, Denis F et al:Immune response
in neonates to hepatitis B vaccine
Lancet 1982, i, 251-3
Réponse obtenue chez 90 à 95 % des nouveau-nés

7. VACCIN HEPATITE B
Corrélation immunogénicité – protection
AC anti- HBs ≥ 10 UI / l
Soulier JP et al, Am J Dis Child 1972, 123, 429
Krugman S et al, JAMA 1971, 218, 1665-70
Maupas P et al, Lancet 1976, i, 1367-70
Sznuvness W et al, N Engl J Med 1980, 303, 833-49

8. Induction d’une réponse anticorps par des antigènes
T-dépendant (proteines)
Moelle
Osseuse
FDC
Ag
T
DC
Sang
IgG
IgG
IgG
B
Plasmablastes
Plasmocytes
Le taux d’anticorps IgG reflète le nombre
de plasmablastes (1) puis celui des
plasmocytes médullaires (2) qui sont
responsables de la persistance des Ac
1
2

9. VACCIN HEPATITE B
Protection
Persistance des anticorps
reflète la persistance des plasmocytes
durée proportionnelle au taux d’AC initial
•études de cohortes (10, 15 ans)
après vaccination des nourrissons
• modèles mathématiques

10. DUREE DE LA PROTECTION
POST VACCINALE
I. LIEE A LA PERSISTANCE
D’UN TAUX SERIQUE
D’ANTI HBs PROTECTEUR
Recul post vaccinal (ans)
Taux Ac
UI/L
5a
10a
15a
20a
30a
40a
100
500
1000
2000
<10
>10
>10
>10
>10
>10
>10
>10
>10
>10
<10
>10
>10
<10
>10
>10
La persistance à long terme des anticorps anti HBs post vaccinaux
dépend des taux atteints au pic après la vaccination

11. VACCIN HEPATITE B
Protection
Critères d’évaluation
Immunogénicité
Immunogénicité apres rappel
Études d’efficacité
Essais vaccinaux
Etudes de population (endemicité variable)
Échecs de vaccination

12. VACCIN HEPATITE B
Protection à long terme
Populations étudiées
Nouveau-nés
de mère Ag HBs positif
(Vaccination après exposition)
Ag HBS negatif
Nourrissons, enfants, adolescents

13. VACCIN HEPATITE B
Liao SS et al, Vaccine 1999, 17, 2661-2666
Cohorte vaccinée en 1982 : 649 enfants
Vaccin plasmatique 0, 1, 6 entre 3 et 36 mois (m 16 mois)
Évaluation régulière (6 m, 1, 2, 3, 5, 10, 12, 15)
AC anti-HBs
S/N ≥ 10
Contrôles
Ag HBs
Porteurs C
18/54 = 33,3 %
9/54 = 16,7 %
28
P<0,02
Vaccinés
26/52 = 50 %
1/52 = 1,9 %
Efficacité 96 % à 15 ans
P<0,00001
1

15. Induction de cellules B mémoire par la vaccination
Rate / ganglions
Cellules B mémoires
FDC
Ag
T
T Bm
IgG
DC
B
Moelle
osseuse
Sang
IgG
IgG
• les cellules B mémoires sont induites en parallèle aux
plasmablastes (voie de différenciation en partie distincte)

16. Induction de cellules B mémoire par la vaccination
Rate / ganglions
Bm
Bm
Ag
T
Cellules B mémoires
FDC
Moelle
osseuse
T Bm
IgG
Sang
IgG
DC
B
IgG
• les cellules B mémoires migrent vers les ganglions de drainage ET les
ganglions à distance
• elles y maturent pendant plusieurs mois (minimum 4 mois) pendant lesquels
l’affinité de leurs anticorps augmente
• elles y persistent pendant de nombreuses années (à vie ?), prêts à être
réactivés par l’exposition à l’antigène…

17. Induction de cellules B mémoire par la vaccination
Rate / ganglions
Cellules B mémoires
FDC
Bm
Ag
Ag
Bm
Moelle
osseuse
T Bm
IgG
Sang
IgG
IgG
Bm
B
B B
IgG
• dès que des lymphocytes B mémoires sont réexposés à
l’ antigène spécifique, ils se multiplient et se différencient
rapidement en plasmocytes produisant des grandes
quantités d’anticorps de haute qualité (affinité).

18. Immunité mémoire et hépatite B
Anticorps
neutralisants
< 10mIU/ml
exposition
Réplication
virale
Contrôle
infectieux
Infection
aiguë
Réactivation des
cellules mémoires
Infection
chronique
Santé
Cirrhose
CHC
• Anticorps < 10mIU/ml : n’empêche pas la réplication virale
initiale et une infection dans les 4-12 semaines suivantes
• Réactivation des cellules mémoire HBsAg-spécifiques en
4-7 jours
neutralisation de l’infection virale prévenant
l’évolution vers l’infection chronique

19. Facteurs impliqués dans la production
des antiHBs
. Age : nouveaux-nés- adolescents >> adultes
. Co-facteurs : HLA, obésité, tabac, sexe masculin,
maladies chroniques
. Schémas de Vaccination :
- Dose d’antigene ?
- Nombre de doses ?
- intervalle entre les doses : si l’ intervalle > 4-6 mois,
la 3eme dose est un « rappel » car elle réactive
les cellules B mémoire avec affinité accrue pour l’Ag

20. Cardell K et al JID 2008,198,299

21. Des vaccins qui ont fait la preuve
de leur efficacité
Une immunité protectrice facile à doser
Une prévention efficace
des hépatites aiguës (dont fulminantes)
des hépatites chroniques
des hépatocarcinomes

22. Efficacité vis-à-vis des hépatites B
professionnelles en France (AP Paris)
(cas)
700
500
100
1981 (vaccin)
Réf. : M. Domart. CH Raymond Poincaré 92
1992

23. Évolution aux US de l’incidence des
hépatites B aiguës entre 1990 et 2006
Depuis 1990, la baisse la plus importante
de l’incidence de l’hépatite B aiguë a été
observé dans le groupe de sujets de < 15
ans (98%) et dans la tranche d’âge 15-24
ans (93%).
La vaccination contre l’hépatite B a été mise en place chez les nourrissons à partir
de 1991 . La couverture vaccinale des enfants âgés de 19 à 35 mois a augmenté très
rapidement avec des taux de plus de 80 % dès 1996 pour atteindre 92,4 % en 2004.
Annemarie Wasley & al : Surveillance for Acute Viral Hepatitis - United States, 2006 : March 21, 2008 / 57(SS02);1-24

24. Efficacité vis à vis des hépatites B
chroniques même en zone hyper endémique
Prévalence de l ’AgHBs avant et après introduction de la vaccination
dans des populations à haut risque (d’après KANE. 2000)
16
14,6
14
12
10
12
Pré immunisation
Post immunisation
8,8
8
6
4
2
5,2
5,4
9,8
6,2
2
0
0,8
0,5
0,7
0,9
1,4
0
Alaska
Thaïlande Indonésie Shangaï
Taïwan
Gambie
Chine
rurale

25. Efficacité vis à vis de l'hépato-carcinome
démontrée à Taïwan (enfants de 6 à 14 ans)
% de la cohorte
12
10
8
10,5
6
6,3
4
2
0
1,7
1989
Réf : CHANG MH et al. N. Engl. J. Med.
1997;336:1855-9
1991
1993
Années

26. Vaccination contre l ’hépatite B chez l ’enfant
Efficacité et résultats à 10 ans en zone de faible endémie
(Zanetti et coll, Lancet 2005)
•En Italie
•Vaccination obligatoire nourrisson ou à
12 ans depuis 1991
*Hépatite aiguë B dans la population des
15-24 ans:
1990
17/100.000
2003
<1/100.000

27. Prévalence de l’AgHBs chez les enfants d’Alaska (âge < 20 ans) : 1988 à 2008.
(McMahon BJ, Hepatology 2011; vaccination généralisée depuis 1984)

28. Début de la vaccination généralisée
Incidence annuelle du cancer primitif du foie chez les enfants d’Alaska
(McMahon BJ, Hepatology 2011)

29. Bénéfices associés à la vaccination
Réduction du taux de carcinome hépatocellulaire (CHC)
1.6
Incidence CHC
Mortalité liée au CHC
Incidence tumeurs
cérébrales
1.4
1.2
1
Taux pour
100,000 0.8
0.6
0.4
0.2
0
<
1984
19851986
19871988
1989199119931990
1992
1994
Chang et al. N Engl J Med 1997; 336: 1855-9

30. Plan Hépatites
Les bénéfices de la vaccination contre
l'hépatite B apparaissent évidents
• Une simulation réalisée par l’InVS a permis
d’estimer que la vaccination des enfants de
11-16 ans effectuée depuis 1994 évite
actuellement chaque année :
 plus de 1.000 hépatites aiguës
 près de 3.000 infections
 plus de 100 infections chroniques
 et environ 5 hépatites fulminantes
DGS – R12 / 12 Janvier 2009 : Plan National de Lutte contre les Hépatites B & C : 2009-2012 – p 13 / 87

31. Plan Hépatites
Les bénéfices de la vaccination contre
l'hépatite B apparaissent évidents
•
La modélisation de l’InVS a permis également d’estimer que
depuis 1994, ont été évitées environ :




•
8.000 hépatites aiguës
20.000 infections
800 infections chroniques
et 40 hépatites fulminantes
Ces chiffres sous-estiment vraisemblablement l’impact des
stratégies vaccinales mises en œuvre depuis 1994. En effet,
cette simulation n’a pas pris en compte la diminution
d’incidence de l'hépatite B chez les sujets non vaccinés, du fait
de la diminution de la circulation du virus B induite par la
couverture vaccinale atteinte dans la population.
DGS – R12 / 12 Janvier 2009 : Plan National de Lutte contre les Hépatites B & C : 2009-2012 – p 13 / 87

33. Le vaccin contre l'hépatite B
très attaqué "par les médias"
1985
Origine plasmatique  infection par le VIH !
1994
Entraîne des poussées de SEP
2000
Entraîne des neuropathies dues au thiomersal
2001
Provoque des myofascïïtes à macrophages
dues à l’adjuvant (hydroxyde d’aluminium)
2002
Provoquerait des leucémies (simple poster
non publié)

34. Aucun de ces effets indésirables
n'a été prouvé
Le vaccin VHB (même plasmatique) n’a jamais transmis
le VIH.
« Aucune donnée ne permet d ’affirmer que la
vaccination contre le VHB augmente le risque de SEP ».
Rapports d’experts désignés par la DGS
Thiomersal retiré des vaccins
Beaucoup de vaccins contenant de l’hydroxyde
d’aluminium sont administrés depuis des années. D’autres
adjuvants sont recherchés.
Liens entre vaccin et myofascïïte ou leucémie,
méthodologie plus que discutable !

35. Securité du vaccin
• Douleur et induration pour 15% (3%-29%) des
vaccinés et fièvre > 37.7°c pour 1%-6%
• Fièvre, céphalées, myalgies, nausées, perte d ’appétit
fatigue rapportés avec la même fréquence qu ’un
placebo
• Anaphylaxie pour 1 / 600,000 doses
• Cas d ’arthrite rhumatoïde, thyroïdite, lupus, désordres
hématologiques et atteintes démyélinisantes du
système nerveux central (sclérose en plaque) notifiés
mais aucune relation causale n ’a été établie
• Pas d ’association avec le Syndrome de Guillain-Barré
• Pas d ’association avec le diabète
• Autres effets indésirables?

36. VACCINATION CONTRE
L ’HEPATITE B
ET
SCLEROSE EN PLAQUES

37. VACCINATION HEPATITE B EN FRANCE
Historique (1)
1976 1er vaccin mis au point. Ph Maupas
Vaccin d’origine plasmatique - AMM 1981
1982 DGS vaccination personnel de santé
1984 Remboursement SS
Élargissement des indications : populations à risque
1991 Vaccination obligatoire pour professionnels exposés
1992 Dépistage AgHBS 6eme mois de grossesse
1994 Remboursement généralisé
Schéma 0-1-6 - vaccin préado en 6e

38. VACCINATION HEPATITE B EN FRANCE
Historique (2)
1995 DGS : vaccination nourrissons et préado.
Très large diffusion au delà des cibles prévues
plus de 75 millions de doses vendues fin 1997 dont
53 entre 1994 et 1996.
Vaccination de plus de 20 millions de Français
nourrissons, enfants et adultes.
1996 Campagne d’information menée par le CFES
auprès des médecins et du grand public
1998 Suspension de la vaccination en milieu scolaire

39. Les risques de coïncidence
2 4 6
12 24mo 4-6a
11-15a
DTP
DTP
DTP
Polio
Polio
20-40a
dT
Polio
ROR
Hib
Hib
Hep B
Hep B
Hep B
Synd. néphrotique
Purpura thromb. idiopathique
Mort subites
Kawazaki
Diabète type I
Maladies
auto-immunes:
2 - 4%
de la population

40. VACCINATION HEPATITE B
Genèse du problème
Notification de cas d’épisodes démyélinisant
chez des sujets récemment vaccinés à
l’agence du médicament.
Enquête nationale de Pharmacovigilance
mise en place en 1994.
Études cas-témoins.

41. Sources des données de
tolérance
Autres pays
DECISION
OMS
ANMS
Comité Technique
de Pharmacovigilance
• Analyse des
informations
• Pré-enquête de
surveillance/enquête
Laboratoires
pharmaceutiques
Notification spontanée
des effets indésirables
Professionnels
de santé
Commission Nationale
de Pharmacovigilance
• Evaluation du risque
• Emission d’avis:
proposition de mesure(s)
CRPV
• Recueil des informations
• Imputabilité/archivage
• Formation/ Information

42. SYSTEME FRANCAIS DE PHARMACOVIGILANCE
Notification spontanée
Recueil passif
Sous notification
Favorise le recueil de rapports relevant
d’associations temporelles fortuites.
En général, il ne suffit pas à mettre en
évidence une relation causale.
Enquête nationale de Pharmacovigilance
mise en place en 1994.
Études cas-témoins.

43. Odds ratio : Cas-témoins
Enquête Cas-témoins
Cas
Malades
Témoins
non malades
Exposé +
a
b
Exposé -
c
d
Total
M1
M0
a/c
OR =
ad
=
b/d
bc
OR > 1 aggravation
OR < 1 protection
IC95% ne doit pas
contenir 1 pour etre
significatif

44. VACCIN HEPATITE B - SEP
Étude cas-témoins Salpetrière.
Touzé et al Rev neurol 2000, 156, 242-246.
Cas : 1er EAD
moins de 6 mois avant date consult ou hosp
Témoins hospitaliers
age, sexe, date consultation
Autoquestionnaire postal
Copies de certificat vaccination ou interrogatoire 1 an après
données vaccins
et appariement
vaccinés dans les 2 mois
160 cas
121
6
160 témoins
121
4
Âge moyen : 33 ans
OR ajusté 2 mois 1,7 IC 95 % (0,5-6,3)
OR 2 à 6 mois = 1,5 IC 95 % (0,5-5,3)

45. VACCIN HEPATITE B - SEP
Étude cas-témoins multicentrique française
Touzé et al Rev épidémiol 2002, 21, 180-6
17 centres de neurologie
Cas et témoins idem étude Salpetrière
Données sur les vaccinations : Tel + certificat
64 % des cas 71 % des témoins
402cas
validés
Non contactés
Refus parmi les contactés
Après appariement
722 témoins
17 %
5%
236 cas
30 %
8%
355 témoins
Ensemble des sujets OR ajusté 2 m = 1,8 IC 95 % (0,7-4,6)
Sujets avec certificat vaccin
152
9
253
12
OR ajusté 2 mois 1,4 IC 95 % (0,4-4,5)
OR ajusté 2-12 mois = 1

46. Vaccin Hépatite B - SEP
Synthèse des études (1)
Touze /
Alperovitch
121 cas / 121 témoins
< 2 mois OR = 1,7 (0,8 - 3,7)
Touze
402 cas / 722 témoins
0-2 mois OR = 1,8 (0,7 - 4,6)
2-12 mois OR = 0,9 (0,4 - 2,0)
Abenhaim
520 cas / 2505 témoins
> 2 mois OR = 1,4(0,8 - 2,4)
12 mois OR = 1,6(0,6 - 3,9)
Ascherio
192 cas / 645 témoins
OR = 0,9 (0,5 - 1,6)
< 2 ans OR = 0,7(0,3 - 1,8)
De Stefano
440 cas/950 témoins
OR = 0,9 (0,6 - 1,5)
< 1 an =0,8 (0,4 - 1,8)
1 - 5 ans =1,6 (0,8 - 3)
> 5 ans =0,6 (0,2 - 1,4)

47. Vaccin Hépatite B - SEP
Synthèse des études (2)
Zipp
Cohorte de 134 698
sujets
1 an RR = 1,0 (0,3 - 3,0)
2 ans RR = 1,0 (0,4 - 2,4)
3 ans RR = 0,9 (0,4 - 2,1)
Sadovnick
Cohorte d’enfants
9 cas / 288 657 versus
5 cas / 289 651
Confavreux
643 patients
étude cas crossover
RR = 0,71 (0,4 - 1,26)
Hernan
163 cas / 1604
témoins
OR = 3,1 (1,5 - 6,3)

48. 356 enfants,suivis en moyenne 5,8 ans
2ème épisode chez 146 enfants
HR=0,78 (0,32 – 1,89) dans les 3 ans
et 1,09 (0,53 – 2,24) qq soit la durée
Diapos préparées par R. COHEN
51

49. 143 Sep, 1122 temoins
Taux de vaccination chez Sep, et temoins:32%
1er episode OR=1,03 (0,62-1,69)
52

50. Troisième étude Neurology Oct 2008
• Reprise de la cohorte, complétée
• Étude portant dans les 3 ans et > 3 ans après
la vaccination
• Critère principal: la vaccination anti-VHB n’est
pas associée à un risque accru de survenue
d’un épisode de démyélinisation :OR: 0,74
• ( IC 0,54-1,02), quels que soient :
– La marque de vaccin
– Le nombre de doses
53
– Le délai entre vaccination et 1° signe neurologique

51. Hépatite B - SEP

52. Hépatite B - SEP

53. Politique vaccinale Hep B
• Vaccination
 Systématique de tous les enfants < 15 ans
– Privilégier les nourrissons
– Enfants et pré-adolescents: rattrapage
avant l’adolescence
 groupes à risques
• Schéma vaccinal à 3 injections : 0 – 1 – 6
Quel que soit l’âge, sauf 11-15ans: 0 - 6
(intervalle en mois)
• Pas de rappel systématique sauf dans situations
particulières (BEH N° 28-29/2004)

54. Vaccin Hepatite B

55. Vaccin Hepatite B
11 mois

57. Vaccin Hepatite B

58. Vaccination des groupes à risques
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NN de mère porteuse Ag HBs
Enfants en collectivité
– institutions pour l’enfance handicapée
– collectivités d’enfant en âge préscolaire
Enfants et adultes en institutions psychiatriques
Personnes susceptibles d’être exposées au sang et autres produits
biologiques
Patients susceptibles de recevoir des transfusions massives ou
itératives
Entourage d’un sujet infecté ou porteur chronique de l’Ag HBs
Partenaires sexuels d ’un sujet infecté ou porteur chronique de l’Ag
HBs
Personnes ayant des relations sexuelles avec des partenaires multiples
Toxicomanes utilisant de drogues parentérales
Voyageurs dans les pays de moyenne ou de forte endémie
Personnes amenées à résider en pays de moyenne ou de forte endémie

59. CS 24
Une augmentation régulière depuis 2004 chez les
nourrissons de 24 mois
,
2008 et 2009.
Ministère chargé de la Santé et INVS, dossier de presse du 22 avril 2011, Mobilisons nous pour la santé

60. Observatoire 2010 des couvertures vaccinales en France
Méthodologie:
• Relevé des carnets de santé auprès d’un échantillon représentatif de
10 000 mères, réparties en 3 strates d’âge :
- 6750 mères d’enfants de 0-35 mois (3 sous strates de 2250 mères d’enfants de 0-11
mois, de 2 250 mères d’enfants de 12-23 mois et de 2 250 mères d’enfants de 24-35
mois)
- 1 000 mères d’enfants de 6 ans
- 2250 mères d’adolescents de 14-16 ans (750 mères d’adolescents de 14 ans, 750
mères d’adolescents de 15 ans et 750 mères d’adolescents de 16 ans)
• Échantillon représentatif de la population interrogée
• Mode de recueil : Internet par questionnaire auto-administré
•Terrain : 16 Septembre au 10 Novembre 2010
•Recrutement de l’échantillon au sein du panel de l’Institut des Mamans et de fichiers de
partenaires

61. Hépatite B : Nette progression de la couverture vaccinale chez les
nourrissons depuis le remboursement d’Infanrixhexa®
Evolution des couvertures vaccinales
2008-2012 au moins une dose à l’âge de 6 mois et schéma complet à 24 mois :
Mars 2008:
Remboursement
Infanrixhexa®
Objectif HCSP
schéma complet à 24 mois : + 41 points
au moins 1 dose à 6 mois : + 31 points
Enfant de 6 à 8 mois : Base 2012 = 563 / Base 2011 = 250 / Base 2010 = 562 / Base 2009 = 250 / Base 2008 = 496
Enfant de 24 à 26 mois : Base 2012 = 563 / Base 2011 = 250 / Base 2010 = 562
Denis et Al., Evolution of Hepatitis B vaccine coverage rates in France between 2008 and 2011; Méd. Mal Infect, 2013,43,272-278
+ Données internes Rapport Vaccinoscopie Edition 2012

62. En 2012, quelles évolutions chez l’adolescent ?
Evolution de la couverture vaccinale (schéma complet) chez les adolescents de
14-16 ans dans l’étude Vaccinoscopie® entre 2009 et 2012
Gaudelus.J et al : Médecine et maladies infectieuses 43 (2013) 49–51 : Vaccination des ados : mission impossible ?

64. Couverture vaccinale
Adolescents
13 – 17 ans
U.S.A.
2009
2010
ROR ≥ 2 doses
89,1
90,5
Hep B ≥ 3 doses
89,9
91,6
Varicelle ≥ 2 doses
ou pathologie
75,7
76,8
06/02/2012
MMWR 2011, 60, n° 33

65. Couverture vaccinale
Adolescents
Belgique
14 ans
Hep B 3 doses = 75 %
ROR 2 doses = 74,6 %
06/02/2012

66. VACCIN HEPATITE B
Conclusion
La vaccination est le moyen de prevention le
plus efficace
Le vaccin a demontré sa bonne tolerance
Augmentation recente et encourageante du taux
de couverture vaccinal chez les nourrissons
Gros efforts à faire pour proteger les
adolescents
Continuer à vacciner les adultes à risque