Carcinogenèse hépatique d’origine virale         science et dépistage            Pr. Olivier Rosmorduc            Pr. Oliv...
Incidence Cancer primitif du foie en Europe                               en fonction de l’étiologie                      ...
Résultats du dépistage du CHC
Intérêt du dépistage du CHC:               étude randomisée-   Etude randomisée-   18816 patients VHB+ (sans cirrhose)-   ...
Périodicité optimale : 3 vs 6 mois ?• 1200 malades avec cirrhose Child A ou B    randomisés•   Echographie hépatique /6 mo...
Le dépistage semestriel améliore lasurvie par rapport au dépistage annuel                            Santi, J Hepatol 2010
Surveillance: Patients à risque                  EASL guidelines 20121. Cirrhotic patients, Child-Pugh stage A and B2. Cir...
Surveillance: EASL guidelines 2012• Groups at high risk (evidence 1B/3A; recommendation 1A/B)• Using abdominal ultrasound ...
VHB             VHB                    Alcool                                    Alcool            VHC                    ...
Virus de l’hépatite B
Organisation génétique du VHB
Evolution des infections chroniques                VHB     Ag HBe  +                   Anti HBe +     ADN VHB +           ...
Hépatocarcinome et VHB      CHC                    AgHBs +                   AgHBs -                          Asie     80 ...
Incidence du CHC en fonction du          status sérologique VHB Marqueurs                               Incidence         ...
Incidence du CHC en fonction de la               réplication virale BIncidence du CHC %           Copies/ml               ...
Incidence du CHC en fonction de l’évolution    de la virémie B et des transaminasesIncidence du CHC                    Inc...
Incidence du CHC chez les patients       poteur inactifs du VHB                               ADN VHB        Incidence    ...
Influence du génotype sur l’évolution            de l’hépatite                    Lin, J Gastroenterol Hepatol 2011
Influence de la vaccination sur l’incidence du carcinome hépatocellulaire chez les enfants           de 6 à 14 ans à Taiwa...
Prévention du CHC par l’interféronchez les patients cirrhotiques AgHBe +                                  nsIncidence du C...
Effet de la Lamivudine sur l’incidence du CHC           chez les patients AgHBe +     Placebo     Lamivudine              ...
Incidence du CHC chez les patients sous  analogues pour hépatite chronique B                      Papatheodoridis, J Hepat...
Carcinogénèse hépatique liée au VHB             CAH       Facteur de croissance (IGF-II)           Cirrhose    Oncogènes  ...
ADN du VHB dans le gène de la cycline A       VHB                      Cycline A    1840         1814       ATG-PréS22    ...
Multiples intégrations de l’ADN du VHB       dans le génome tumoral                                          hHERT        ...
Stress oxydatif et inhibition de la réparation        de l’ADN augmentent l’apoptose et le         nombre de sites intégra...
Altérations génétiques associées au                Carcinome Hépatocellulaire                  Mutations de l’axine1      ...
Classification des CHC par analyse          du transcriptome                        Boyault, Hepatology 2007
Modèles animaux de CHC : la marmotte • 100 % des animaux infectés à la naissance   développent un CHC • 50 % des tumeurs p...
+                    +       gènes viraux    HLA I, II                        HBxmolécule adhésion                        ...
Séquences transactivatrices               HBx et préS/S et CHC• 60 à 80 % des séquences VHB intégrées codant pour  HBx et/...
Effet des mutations du promoteur de capside (région HBx) sur la dégradation de p21 et sur la prolifération cellulaire     ...
Souris transgéniques et HBx• Développement d’adénomes et de carcinome  hépatocellulaire sans nécrose, ni inflammation.• In...
Effet mutagène de l’aflatoxine B1
VHB et carcinogènes chimiques•   Augmentation du nombre, de la taille ou de la vitesse    d’apparition des tumeurs chez le...
VHB, VHC,                      VHB, VHC,                     alcool                      alcool                      Infla...
Organisation génétique du VHC       C        E1     E2      NS2    NS3            NS4                NS55’                ...
Prévalence des anti-VHC et CHC Anti-VHC +        Patients CHC (%)   Population générale (%)     France            20 - 58 ...
Le traitement d’entretien par Interféron et           prévention du CHC                      HALT-C (suivi 7 ans)         ...
VHB             VHB                    Alcool                                    Alcool            VHC                    ...
Rôle direct du VHC        dans la carcinogénèse hépatique                                   TransactivationE1-E2 Stress du...
Oncogénique in vitro (3T3)                      Oncogénique in vitro (3T3)                        Coopération avec Ras    ...
Activation d’éléments de réponse enhancer          par les protéines du VHC                               Kato, Hepatology...
-                                     Domaine C terminal       PKR                                                        ...
Genèse d’un stress oxydatif du RE
Effet des protéines du VHC                sur la survie cellulaire           Expression des genes du VHC (réplicon)       ...
Stimulation de      Cox-2 par un répliconsubgénomique du       VHC Transfection transitoire Transfection stableWaris, J Vi...
CHCTransduction                      Stress oxydatif  du signal                       Inflammation               Stress ox...
Modèles animaux VHC• Souris transgéniques capside   – Stéatose   – Adénome   – Carcinome hépatocellulaire• Souris transgén...
Induction de                 Activation des MAPK et AP1      cytokines   TNFα et IL-1β                       Résistance à ...
Stress oxydatif dans le modèle de souristransgénique exprimant la protéine core du VHC                      lysosomes     ...
Stress oxydatif dans le modèle de souristransgénique exprimant la protéine core du VHC                                  + ...
Localisation mitochondriale de laprotéine core et inhibition du transport            des électrons                        ...
VHB, VHD et VHC   Kim, Hepatology 2004
Machida, PNAS 2004
Coinfections et CHC• Réplication faible du VHB et du VHC• Effet inhibiteur de la capside du VHC sur  l’encapsidation du VH...
Agression                 Agression                                                X                 tissulaire           ...
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Rosmorduc chc

  1. 1. Carcinogenèse hépatique d’origine virale science et dépistage Pr. Olivier Rosmorduc Pr. Olivier Rosmorduc Service d’Hépatologie Service d’Hépatologie Pôle d’Hépato-Gastroentérologie Pôle d’Hépato-Gastroentérologie UMR_S 938 CDR St-Antoine UMR_S 938 CDR St-Antoine Hôpital Saint-Antoine Hôpital Saint-Antoine Paris Paris
  2. 2. Incidence Cancer primitif du foie en Europe en fonction de l’étiologie 40 40 HCV (Japon) Hémochromatose HCV (Europe and US) % AlcoolIncidence du CHC (%) HBV ( Taiwan et Singapour) CBP 30 30 HBV (Europe) 20 20 10 10 0 0 0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5 années années
  3. 3. Résultats du dépistage du CHC
  4. 4. Intérêt du dépistage du CHC: étude randomisée- Etude randomisée- 18816 patients VHB+ (sans cirrhose)- échographie + αFP / 6 mois pendant 5 ans- Compliance = 60 %- Baisse de la mortalité par CHC de 37 % Zhang, J Cancer Res Clin Oncol 2004
  5. 5. Périodicité optimale : 3 vs 6 mois ?• 1200 malades avec cirrhose Child A ou B randomisés• Echographie hépatique /6 mois ou /3 mois• Détection de lésions dans le groupe 3 mois: 41 vs 36 %• Incidence des CHC à 5 ans : 6.7 vs 7.8 % (p = 0.74)• Survie identique à 5 ans Trinchet, Hepatology 2011
  6. 6. Le dépistage semestriel améliore lasurvie par rapport au dépistage annuel Santi, J Hepatol 2010
  7. 7. Surveillance: Patients à risque EASL guidelines 20121. Cirrhotic patients, Child-Pugh stage A and B2. Cirrhotic patients, Child-Pugh stage C awaiting liver transplantation Non-cirrhotic HBV carriers with active hepatitis or family history of3. HCC Non-cirrhotic patients with chronic hepatitis C and advanced liver4. fibrosis F3
  8. 8. Surveillance: EASL guidelines 2012• Groups at high risk (evidence 1B/3A; recommendation 1A/B)• Using abdominal ultrasound every 6 months (evidence 2D; recommendation 1B)• Shorter follow-up interval (every 3-4 months) recommended – Where a nodule of less than 1 cm has been detected – In the follow-up strategy after resection or loco-regional therapies (evidence 3D; recommendation 2B)• Patients on the waiting list for liver transplantation should be screened for HCC in order to detect and manage tumor progression and to help define priority policies
  9. 9. VHB VHB Alcool Alcool VHC VHC Hépatite chronique Cirrhose Cancer du foiePrédisposition Facteurs génétique métaboliqueshémochromatose Carcinogènes Facteurs obésité tyrosinémie chimiques hormonaux diabète aflatoxine B1 œstrogènes nitrosamine androgènes
  10. 10. Virus de l’hépatite B
  11. 11. Organisation génétique du VHB
  12. 12. Evolution des infections chroniques VHB Ag HBe + Anti HBe + ADN VHB + ADN VHB — VHB libre VHB intégré + intégré HCA Cirrhose CHC
  13. 13. Hépatocarcinome et VHB CHC AgHBs + AgHBs - Asie 80 % Asie 20 % Prévalence Afrique 60 % Afrique 20 % Europe/USA 10-20 % Europe/USA 80-90 % ADN du VHB 90 % 50 - 60 %dans les tumeurs 1-10 copies/cell. 1 copie/10-100 cell. Association au VHC faible 10 % forte 40 - 90 %
  14. 14. Incidence du CHC en fonction du status sérologique VHB Marqueurs Incidence Sujets CHC VHB (cas/105-an)AgHBs négatif 39,1 9532 29AgHBe négatif (26,2-56,1)AgHBs positif 324.3 1991 50AgHBe négatif (240,7-427,5)AgHBs positif 1169,4 370 32AgHBe positif (799,9-1650,9) Yang, N Engl J Med, 2002
  15. 15. Incidence du CHC en fonction de la réplication virale BIncidence du CHC % Copies/ml >106 2925 patients Ag HBe- 3653 patients Ag HBs + 105-106 Alat N Absence de cirrhose (6 mois) 104-105 300-104 < 300 Années Chen, JAMA 2006
  16. 16. Incidence du CHC en fonction de l’évolution de la virémie B et des transaminasesIncidence du CHC Incidence du CHC Diminution Diminution à 1066 -- 1077 à 10 10 Elevées Elevées Diminution Diminution à 1055 -- 1066 à 10 10 Fluctuantes Fluctuantes Persistance Persistance à > 1077 à > 10 Normales Ht Normales Ht Diminution Diminution Normales Bas Normales Bas < 1044 ou < 10 ou Persistance Persistance à 1044 – 1055 à 10 – 10 Chen, Gastroenterology 2011
  17. 17. Incidence du CHC chez les patients poteur inactifs du VHB ADN VHB Incidence 105 par an Porteurs inactifs 0.06 % / an < 300 56 copies/ml Contrôles 0.02 % / an 300-104 71 Copies/ml Chen, Gastroenterology 2010
  18. 18. Influence du génotype sur l’évolution de l’hépatite Lin, J Gastroenterol Hepatol 2011
  19. 19. Influence de la vaccination sur l’incidence du carcinome hépatocellulaire chez les enfants de 6 à 14 ans à Taiwan Année du Incidence Incidence Incidence diagnostic globale garçons fille 1981-1984* 0,67 1,08 0,24 1984-1990 0,61 0,87 0,32 1990-1996 0,26 0,49 0,26* Campagne massive de vaccination des nouveau-nés partir de 1984 Chang, JAMA 2000
  20. 20. Prévention du CHC par l’interféronchez les patients cirrhotiques AgHBe + nsIncidence du CHC: 12,5 vs 2,7 % Lin, J Hepatol 2007
  21. 21. Effet de la Lamivudine sur l’incidence du CHC chez les patients AgHBe + Placebo Lamivudine Liaw, N Engl J Med, 2004
  22. 22. Incidence du CHC chez les patients sous analogues pour hépatite chronique B Papatheodoridis, J Hepato 2010
  23. 23. Carcinogénèse hépatique liée au VHB CAH Facteur de croissance (IGF-II) Cirrhose Oncogènes Réarrangements chromosomiquesVHBVHB Effets directs 1) Mutagenèse insertionnelle CANCER CANCER VHB Oncogène DU FOIE DU FOIE ADN cellulaire 2) Transactivation ADN VHB PreS2/S délétée X Protéine X ADN cellulaire 3) Réarrangements chromosomiques (11p, 4q, 17p, 1)
  24. 24. ADN du VHB dans le gène de la cycline A VHB Cycline A 1840 1814 ATG-PréS22 3 4 5 6 7 8 C pré S/S X Promoteur S1,7 kb AAA2,7 kb AAA D’après Wang, Nature, 1990
  25. 25. Multiples intégrations de l’ADN du VHB dans le génome tumoral hHERT IRF2 MUC16 PDGFRB MGMT MLL2 SERCA1 … Murakami, Gut 2005
  26. 26. Stress oxydatif et inhibition de la réparation de l’ADN augmentent l’apoptose et le nombre de sites intégration du VHB H2O2Témoins 3AB Apoptose Apoptose Sites d’intégration VHB sous H2O2 et 3AB Sites d’intégration VHB sous H2O2 et 3AB Dandri, Hepatology 2002
  27. 27. Altérations génétiques associées au Carcinome Hépatocellulaire Mutations de l’axine1 Infection VHB LOH 1p, 4q, 16p, 16q Instabilité Mutation de P53chromosomique Peu différentié LOH 13q LOH 9p, 6q Mauvais pronostic Aucune LOH spécifique Pas d’infection VHB Stabilitéchromosomique Mutation de la β-caténine Volumineuse tumeur LOH 8p Laurent-Puig, Gastroenterology 2001
  28. 28. Classification des CHC par analyse du transcriptome Boyault, Hepatology 2007
  29. 29. Modèles animaux de CHC : la marmotte • 100 % des animaux infectés à la naissance développent un CHC • 50 % des tumeurs présentent une insertion virale dans la famille myc • 100 % des souris transgéniques exprimant myc sous contrôle du WHV développent un CHC Fourel, Nature, 1990 Etiemble, Oncogene, 1994
  30. 30. + + gènes viraux HLA I, II HBxmolécule adhésion (VHB/VIH) — réplication + + p53 gènes associés à Apoptose la prolifération cellulaire — inactivation (ras, raf, MAP K, PKC) Gène + + réparation + ADN (THIIF) Mutation Avantage de génome cellulaire croissance CHC
  31. 31. Séquences transactivatrices HBx et préS/S et CHC• 60 à 80 % des séquences VHB intégrées codant pour HBx et/ou préS/S.• Accumulation sélective des transcrits codant pour HBx dans les CHC.• Séquences intégrées codant pour HBx fréquemment tronquées ou mutées dans les CHC.• Rôle de ces mutations HBx dans la transformation ? Schluter, Oncogene, 1994 Paterlini, Hepatology, 1995 Hsia, BBRC, 1997
  32. 32. Effet des mutations du promoteur de capside (région HBx) sur la dégradation de p21 et sur la prolifération cellulaire A1762T/G1764A Combo TA WT Huang, Gastroenterology 2011
  33. 33. Souris transgéniques et HBx• Développement d’adénomes et de carcinome hépatocellulaire sans nécrose, ni inflammation.• Inactivation fonctionnelle de p53 in vivo.• Augmentation de la sensibilité à des carcinogènes chimiques. Kim, Nature, 1991 Koike, Hepatology, 1994 Ueda, Nature Genet, 1995 Slagle, Mol. Carcinog., 1996
  34. 34. Effet mutagène de l’aflatoxine B1
  35. 35. VHB et carcinogènes chimiques• Augmentation du nombre, de la taille ou de la vitesse d’apparition des tumeurs chez les souris transgéniques préS/S ou HBx traitées par DEN ou Aflatoxine B1.• Anomalies de la réparation de l’ADN cellulaire au cours des cirrhoses B : – Séquestration de l’alkyl-guanine-ADN-alkyltransférase – Diminution de O6 méthyl-guanine-ADN-méthyltransférase Sell, Cancer Res, 1991 Slagle, Mol. Carcinog., 1996 Lee, Hepatology, 1996 Collier, J. Hepatol, 1996
  36. 36. VHB, VHC, VHB, VHC, alcool alcool Inflammation, nécrose RégénérationVHBVHB Carcinogènes prolifération chimiques- X / p53 cellulaire- cis activation (Aflatoxine B1)- trans activation- réarrangements Mutagénèse de chromosomiques Facteurs l’ADN cellulaire génétiques - p53 - Rb Cancer du Cancer du foie foie
  37. 37. Organisation génétique du VHC C E1 E2 NS2 NS3 NS4 NS55’ 3’ Signal peptidase Sérine protéase gp p22 gp 70 p21 p70 p4 p27 p56 p66 35 C E1 E2 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B Enve lo ppe Sé rine - Pro té ase C apside ARN po lymé rase E1 - E2 hélic ase C NS5B P7 NS3
  38. 38. Prévalence des anti-VHC et CHC Anti-VHC + Patients CHC (%) Population générale (%) France 20 - 58 0,3 - 0,5 Italie 58 - 76 0,8 - 1 Espagne 6 - 75 0,8 - 1 Portugal 42 0,5 - 1 Etats-Unis 29 - 50 0,5 - 1 Japon 70 - 80 1,5 Asie du SE 6 - 55 ND Mozambique 10 1Afrique du Sud 30 1
  39. 39. Le traitement d’entretien par Interféron et prévention du CHC HALT-C (suivi 7 ans) Incidence CHC: Etude HALT-C Fibrose: 8.3 vs 6.8 % (HR: 1.44) Cirrhose: 7.8 vs 24.2 % (HR: 0.45) Lok, Gastroenterology, 2008 et 2011 Fartoux, Clin Gastroenterol Hepatol, 2007 Cardosa, EASL 2010
  40. 40. VHB VHB Alcool Alcool VHC VHC Hépatite chronique Cirrhose Cancer du foiePrédisposition Facteurs génétique métaboliqueshémochromatose Carcinogènes Facteurs obésité tyrosinémie chimiques hormonaux diabète aflatoxine B1 œstrogènes nitrosamine androgènes
  41. 41. Rôle direct du VHC dans la carcinogénèse hépatique TransactivationE1-E2 Stress du reticulum (fos, myc, INFβ) endoplasmique Trans- Capside suppression (p53) Transformation Apoptose ROS Transformation CHC CHC NS3 Phosphorylation histones Transduction du signal Domaine transactivateur PKR Réseau membranaire NS5A Apoptose; ROSNS4B (Rafts) Transformation
  42. 42. Oncogénique in vitro (3T3) Oncogénique in vitro (3T3) Coopération avec Ras Coopération avec Ras Transactivation Transactivation Oncogénique in vivp Oncogénique in vivp Fas/Myc/INFβ Fas/Myc/INFβ Stéatose Stéatose VHB VHB Adénome Adénome Hépatocarcinome Hépatocarcinome Apoptose: Apoptose: Fas-dépendante + Liaison lipoprotéines Liaison lipoprotéines Fas-dépendante Stress oxidatif Stress oxidatif CORE CORE - Récepteur TNF Récepteur TNFMitochondrial et REMitochondrial et RE - Récepteur lymphotox.B Récepteur lymphotox.B - + p53 p53 Activation voies transduction Activation voies transduction P21/WAF P21/WAF [NFκ B-AP-1-SRE] [NFκ B-AP-1-SRE] Smad3/TGF Smad3/TGF ββ Fonction p53 Fonction p53 Mismatch Mismatch - -DNA binding DNA binding repair genes repair genes -Activité transcription Activité transcription Apoptose (TNF) Apoptose (TNF) Moriya, Nat. Med., 1998; Kato, Hepatology, 2000 Tai, Hepatology, 2000; Otsuda, J. Biol. Chem., 2000 Korenaga, J Biol Chem 2005; Pavio, Oncogene 2005
  43. 43. Activation d’éléments de réponse enhancer par les protéines du VHC Kato, Hepatology, 2000
  44. 44. - Domaine C terminal PKR transactivateur - P eIF2 α 2 NS5A NS5A - -Blocage traduction Apoptose induite par TNF α Résistance interféron Persistance virale (échappement apoptose induite par ds RNA Transformation (perte du contrôle du cycle cellulaire) Chung, Mol Cells, 1997 Gale, J. Virol., 1999 Ghosh, Virus Res., 2000
  45. 45. Genèse d’un stress oxydatif du RE
  46. 46. Effet des protéines du VHC sur la survie cellulaire Expression des genes du VHC (réplicon) Stress oxidatif / ROS (mitochondrie) Activation de NF-kBRéplication VHC COX-2 / PGE2 celecoxib PG récepteur couplé à une Protéine G PI-3 kinase / phosphorylation de Akt Survie cellulaire Waris, J Virol 2005
  47. 47. Stimulation de Cox-2 par un répliconsubgénomique du VHC Transfection transitoire Transfection stableWaris, J Virol 2005
  48. 48. CHCTransduction Stress oxydatif du signal Inflammation Stress oxydatifCore etCore et Réaction immuneNS5ANS5A VHC
  49. 49. Modèles animaux VHC• Souris transgéniques capside – Stéatose – Adénome – Carcinome hépatocellulaire• Souris transgéniques capside et E1-E2 – Aucune lésion histologique – Hepatite• Souris transgéniques NS5A – Aucune lésion histologique Moriya, Nat. Med., 1998 Moriya, Cancer Res 2001 Kawamura, Hepatology 1997 Majumder, Febs Letter 2003
  50. 50. Induction de Activation des MAPK et AP1 cytokines TNFα et IL-1β Résistance à l’insulineStress oxydatif Interaction ROS sans coreinflammation RXR et PPARα Core Stéatose par inhibition de MTTPSynergie core et alcool Inhibition des SOCS-1 Interaction avec l’activateur du protéasome PA28γ
  51. 51. Stress oxydatif dans le modèle de souristransgénique exprimant la protéine core du VHC lysosomes lipofuschine Témoins Transgénique Transgénique Moriya, Cancer Research 2001
  52. 52. Stress oxydatif dans le modèle de souristransgénique exprimant la protéine core du VHC + Alcool CCl4 Moriya, Cancer Research 2001
  53. 53. Localisation mitochondriale de laprotéine core et inhibition du transport des électrons Korenaga, J Biol Chem 2005
  54. 54. VHB, VHD et VHC Kim, Hepatology 2004
  55. 55. Machida, PNAS 2004
  56. 56. Coinfections et CHC• Réplication faible du VHB et du VHC• Effet inhibiteur de la capside du VHC sur l’encapsidation du VHB• Effet synergique sur la carcinogénèse hépatique des coinfections (VHB, VHC, VHD, VIH) Pontisso, Gastroenterology, 1993 Shih, J. Virol., 1993 Tsai, Br J. Cancer, 1997 Donato, Int. J. Cancer, 1998
  57. 57. Agression Agression X tissulaire tissulaire (Virus, alcool, fer) VHC VHC Inflammation nécrose Régénération X (COX2, NFκ B, TNFa, Radicaux libres) Fer Fer prolifération X cellulaire VHB VHB (EGF, TGFα , IL 6, TNFα ) Mutagénèse de l’ADN cellulaireCarcinogènes Carcinogèneschimiques chimiques X (p53, Rb, β -caténine) Cancer Cancer

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