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LE SYSTEME
DU COMPLEMENT
4eme année Pharmacie
LE SYSTEME
DU COMPLEMENT
KERBOUA K.
Unit of Immunology, XXXXXXXXXX
Corresponding: K.K.Eddine@gmail.com
Je ………………donc je ………………. !!
Le système du Complément
I. Fonctions Biologiques
II. Pathologies liées au complément
III. Evaluation du complément
Le système du Complément
I. Fonctions Biologiques
II. Pathologies liées au complément
III. Evaluation du complément
Elie Metchnikoff
Ses dessins de phagocytose bactérienne par les macrophages et les maicrophage
Fondation de l'immunologie: le 108e anniversaire
11 Décembre 1908
La mission de Bordet était de relier les composantes humorale et cellulaire de la théorie du
système immunitaire.
Elie Metchnikoff
Ses dessins de phagocytose bactérienne par les macrophages et les maicrophage
Paul Ehrlich
1919
Jules Bordet
alexine (ou complément)Ses dessins de la formation et des fonctions effectrices des anticorps selon la
théorie des chaînes latérales
I- BIOLOGIE DU COMPLEMENT
INTRODUCTION
LE SYSTEME
DU COMPLEMENT
Le système du complément est constitué d'un ensemble de protéines plasmatiques ("facteurs
du complément") s'activant en CASCADE en présence de microorganismes ou de cellules
altérées.
Il est fait partie de l'immunité innée.
A. L'activation conduit à la formation à la production des ANAPHYLATOXINES :
•C4a et C3a qui RECRUTENT des polynucleaires neutrophiles et des macrophages au site
d’agréssion= chimiotactisme=> INFLAMMATION.
•C3b qui se fixe sur les bactéries pour faciliter leur PHAGOCYTOSE = OPSONISATION
1. L’activation du complement
50 proteines= Activatreurs+Regulatreurs+Recepteurs
Le système du complément est constitué d'un ensemble de protéines
(1)
C. L'activation se fait par clivages successifs des facteurs, ce qui entraîne la formation de
fragments de facteur capables d'interagir avec les cellules du de l’Immunité adaptative:
Lymphocytes B
=> Troisième fonction du complément = RÉGULATION DE LA RÉPONSE ADAPTATIVE
A. L'activation conduit à la formation à la production des ANAPHYLATOXINES :
•C4a et C3a qui RECRUTENT des polynucleaires neutrophiles et des macrophages au site
d’agréssion= chimiotactisme=> INFLAMMATION.
•C3b qui se fixe sur les bactéries pour faciliter leur PHAGOCYTOSE = OPSONISATION
B. L'activation conduit à la formation de trous ("complexe d'attaque membranaire") dans la
membrane externe du microorganisme, conduisant à sa destruction
=> Deuxième fonction du complément (Première fonction Historique) = LYSE CELLULAIRE.
(2)
(3)
Les proteines du complement sont synthetisées principalement par
1. les hépatocytes (90% des proteines solubles SAUF le C1q, fD, C7 et le facteur P)
2. La ligné myéloide: Les monocytes/Les macrophages (Le C1q)
3. Les neutrophiles et la cellules endotheliales (Le facteur P properdine)
4. Les adipocytes pour le Facteur D.
1. L’activation du complement
• Circulent dans le serum sous forme INACTIVE comme pro-enzymes (Zymogenes)
• Designés par numéros, lettres, ou noms composés
• les fragements peptidiques formés par l’activation d’un composant:
Les grands fragments: se fixent proche du site d’activation pour continuer la cascade
enzymatique du systeme du complément
Les petits fragments: induisent une inflammation locale
C3
C3a C3b
1.Le zymosan (Levures)
2.le LPS (Bacteries gram négatif)
3.L’acid teichoique (Bacteries gram pos)
mannose
1. CRP liant le soi ou le non soi
2. Complexe une IgM ou deux IgG
avec un Antigen
C3 convertase
Faciliter la phagocytose: Opsonine C3b
C3a C3b
Contraction de muscles lisses
Dégranulation des mastocytes: (histamine, leukotrienes)
Modifications vasculaires: dilation, augmentation de la
perméabilité (OEDEMES)
Inflammation
Recrutement: Anaphylatoxine C3a
Neutrophiles Macrophages Mastocytes
Surfaces cellulaires
etrangeres
Pauvres en charges negatives
Tres Importante lors
de la perte de
l’Immunite passive en
neonat
C1
C2
C2a
C4
C4b
C3
H2O
FB
CRP
Ac
FD
C2b
C2a C4b
C4a
C2aC4b
C3 convertase CLASSIQUE
Bb
Ba
Bb
C3
C3 convertase ALTERNE
Properdine (FP)
Effets biologiques
de cette étape (clivage du C3)
C3a: chimiotactisme + Inflammation
C3b: -opsonisation (phagocytose)
-Elimination des complexes immuns
Surfaces cellulaires
etrangeres Pauvres en
charges negatives
Tres Importante lors de la perte
de l’Immunite passive en neonat
C2aC4b
BbC3
C3b
C3b
C5 convertase classique
C5 convertase alterne
Effets biologiques
de cette étape (clivage du C5)
C5a: chimiotactisme + Inflammation
C5b: lyse cellulaire (CAM ancré dans la menbrane)
Mort cellulaire par apoptose (CAM soluble)
C7
C8
C6
Beaucoup deC9
Effets biologiques
de cette étape (clivage du C5)
C5a: chimiotactisme + Inflammation
C5b: lyse cellulaire (CAM ancré dans la menbrane)
Mort cellulaire par apoptose (CAM soluble)
C3bC3
C3a
-
C3b
C3f
C3bi
C3c
C3dg
C3g
C3d
La protéine la plus concentré
dans le plasma = 1-1,5g/l
Les C3 convertases Facteur I
+ Cofacteur (FH ou CD46)
Facteur I
+ Cofacteur membranaire
(CR1)
Protéases
Lymphocyte B
Immunité Innée: Chimiotactisme, Opsonisation, CAM Immunité Adaptative
C3 convertase
classique
C3 convertase alterne
C5 convertase alterne
C5 convertase classique
C3 convertase
classique
A. Inactivation Spontanée
2. La Regulation du complement
B. Regulation Proteique de l’activation du Complement
iC3b
1. Regulation Par Inactivation des facteurs de complement
Plusieurs proteines regulatrices don’t la plupart sont codees dans le cluster genique RCA (Regulators of Complement
Activation) sur le chromosome 1 chez les humains
C1s
2. Regulation par dissociation des facteurs/enzymes de complement : Les C3 et C5 convertases
CD55
CD59
C. Regulation de la formation du complexe d’attaque membranaire (CAM)
la formation du MAC.
– mutation entraînant un déficit en glycosyl phosphatidylinositol (GPI)
–GPI sert de glycolipide d'ancrage à différents récepteurs cellulaires dont CD55 et CD59
La principale protéine régulatrice qui bloque l’insertion du complexe d’attaque membranaire
issu de la voie terminale de la cascade du complément est la protéine CD59
3. INFLAMMATION
Via les anaphylatoxines C3a et C5a
Les mastocytes, les polynucléaires basophiles et neutrophiles expriment à leur surfaces les
récepteurs au C3a et C5a (CD88).
La liaison de C3a et C5a à ces récepteurs entraîne:
=> la libération d'histamine, d'héparine, de tryptase, de kallikréine, ECF (eosinophilic
chemotactic factor) et la synthèse de prostaglandines et de leucotriènes par les mastocytes
/ basophiles
=> un effet chimiotactique sur les polynucléaires neutrophiles
3. EFFETS BIOLOGIQUES DU COMPLEMENT
Via les anaphylatoxines C3a et C5a
Les mastocytes, les polynucléaires basophiles et neutrophiles expriment à leur surfaces les
récepteurs au C3a et C5a (CD88).
La liaison de C3a et C5a à ces récepteurs entraîne:
=> la libération d'histamine, d'héparine, de tryptase, de kallikréine, ECF (eosinophilic
chemotactic factor) et la synthèse de prostaglandines et de leucotriènes par les mastocytes
/ basophiles
=> un effet chimiotactique sur les polynucléaires neutrophiles
PHAGOCYTOSE
10% 30% 30% 90%
1. Rôle de défense anti infectieux
3. EFFETS BIOLOGIQUES DU COMPLEMENT
10% 30% 30% 90%
ADHERENCE IMMUNE - OPSONISATION
•Dépôt de iC3b sur les particules étrangères (Opsonins: C3b, C4b, iC3b)
•CR3 et CR4 (CD11b et CD11c) = récepteurs au iC3b exprimés sur les phagocytes
•CR1= récepteur de C3b (CR1: 5 000 par phagocyte au repos et 50 000 par phagocyte activee)
LYSE CELLULAIRE
3. EFFETS BIOLOGIQUES DU COMPLEMENT
BACTÉRIOLYSE
Transport jusqu'au foie et la rate via les récepteurs CR1 (CD35) exprimés à la surface des
érythrocytes (90% de CR1 du sang) (~ 5 x 102/RBC).
Elimination par phagocytose via la liaison des IgG aux récepteurs FcγRI (CD64) et des fragments
du complément (iC3b) aux récepteurs CR3 et CR4 (CD11b et CD11c)
2. ELIMINATION DES COMPLEXES IMMUNS
CR3
CR4
CR1
CR3
CR4
4. Présentation de l’Ag (soluble) aux LB par les cellules dendritiques folliculaires grâce aux CR1
et CR3
5. Elimination des cellules apoptotiques par fixation de la CRP
C3d
II
PATHOLOGIES ASSOCIEES AU
COMPLEMENT
II
PATHOLOGIES ASSOCIEES AU
COMPLEMENT
DÉFICITS DU COMPLEMENT
3.Défaut de synthèse
A. Insuffisance hépatique grave
1.Déperdition protéique massive (syndrome néphrotique)
2.Consommation exagérée qui peut être
1. Momentanée : infections aiguës
2. Chronique : maladies à complexes immuns
3. Déficit congénital d'une protéine régulatrice (Facteur I, Facteur H)
4. Cryoglobulinémie
B. Déficits congénitauxB. Déficits congénitaux
I. Maladies par Défaut de Régulation
II. Maladies par Défaut d’Activation
1. Les maladies à complexes immuns
2. Les infections à repetitions
1. Pathologies rénales liées aux deficits en Proteines régulatrices
2. L’angiooedeme héréditaire
3. L’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN)
DEFICITS CONGENITAUX
Les activateursLes regulateurs
Complement ActivationComplement Regulation
Tous les déficits en protéines du complément sont à
transmission autosomique récessif sauf:
1. Le C1 inhibiteur: autosomique DOMINANTE
2. Properdine (Facteur P): liée à l’X
Angiœdème héréditaire à bradykinines
Déficit héréditaire ou acquis en C1 inhibiteur provoque des Œdèmes récidivants et
transitoires, non inflammatoires, affectant la peau, les muqueuses gastrointestinales, et
les muqueuses des voies respiratoires supérieures.
1=> type I (quantitatif: absence d la molécule) (85 % des cas) : déficit de synthèse
2=> type II (Fonctionnel; le C1 inh est présent mais non fonctionnel) (15 % des cas) :
synthèse normale ou même augmentée d’une protéine non fonctionnelle (mutations
affectant le site actif de la protéine)
Transmission autosomique dominante donc elle est transmise à 50% de la progéniture
Cette pathologie touche entre 1 patient pour 50.000 à 100.000 habitant
A. Déficits héréditaires
Transmission autosomique dominante donc elle est transmise à 50% de la progéniture
Cette pathologie touche entre 1 patient pour 50.000 à 100.000 habitant
B. Déficit acquis
•symptômes plus tardifs (> 40 ans)
•absence d’angioœdème dans la famille
•déficit secondaire à une consommation excessive du C1-INH
•le plus souvent associés à des désordres lymphoprolifératifs, et plus rarement à d’autres
processus tumoraux, à des maladies autoimmunes, à des infections
Pathologie Rénales
1. Soit un syndrome hémolytique et urémique atypique
2. Soit La maladie à dépôts denses de C3
3. Soit une glomérulonéphrite à C3
Elles sot gééralement dues à l’hyperactivation de la voie alterne suite à un déficit dans l’une des
protéines régulatrices de cette voie alterne à savoir le facteur H ou le facteur I ou la protéine
membranaire CD46.
Cette hyperactivation peut survenir meme en presence des protéines régulatrices qui n’arrivent
pas à bloquer cette hyperactivation de la voie alterne vue la présence d’autoanticorps.
les dommages tissulaires qui en résultent donne
1. Soit un syndrome hémolytique et urémique atypique
2. Soit La maladie à dépôts denses de C3
3. Soit une glomérulonéphrite à C3
Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN)
– mutation entraînant un déficit en glycosyl phosphatidylinositol (GPI)
–GPI sert de glycolipide d'ancrage à différents récepteurs cellulaires dont CD55 et CD59
=> DÉFAUT d'expression de CD55 et CD59 => activation incontrôlée du complément => hémolyse
=> Hémoglobinurie paroxystique nocturne
Elle résulte d’une mutation somatique touchant une la molécule d’ancrage GPI
C’est la maladie des urines rouges le matin qui s’’éclaircissent dans les heures qui suivent. Cette
hémolyse résulte de l’activation incontrôlée de la voie alterne pendant la nuit
CD55 (Decay Accelerating Factor) et CD59 (Membrane Inhibitor of Reactive Lysis)
III. EvaluationIII. Evaluation
Exploration du système du complément au laboratoire
En premier lieu: Tests de screening :
LA TRIADE CH50, C3, C4
Ensuite: Les autres tests en fonction de la clinique :
1. Dans un contexte d'infections récurrentes: Dosage de la Voie alterne (AP50) et MBL si un
déficit est suspecté
2. Dans un contexte de micro-angio-pathie Thrombotique (MAT= insuffisance rénale aigue
avec hypertension ): Dosage de la Voie alterne, Facteur H (concentration et activité), Facteur
I, CD46!! avant plasmathérapie
3. En cas de glomerulo-nephrite membrano-proliferative (GNMP) de type II associée à une
lipodystrophie (! C3 ↓↓): Dosage des Facteurs néphritiques (C3Nef/C4Nef)
3. En cas de glomerulo-nephrite membrano-proliferative (GNMP) de type II associée à une
lipodystrophie (! C3 ↓↓): Dosage des Facteurs néphritiques (C3Nef/C4Nef)
4. Dans un contexte d'angiœdème: Dosage du C1-INH (concentration et activité) et C1q
1) Variations physiologiques (Nouveau-Né, allèles de C4)
2) Variations pathologiques
Une augmentation de la synthése ( syndromes inflammatoires)
Une diminution est observée dans les trois conditions que nous avons vue dans le chapitre
déficits de proteines de complémet
PROTEINES DU COMPLEMENT
A. dosage pondéral séparé des différents facteurs en fonction des résultats des tests
hémolytiques
B. dosage Fonctionnel en utilisant les techniques hémolytique CH50 (voie classqiue) ou l’AH50
pour la voie alterne
la technique CH50
permet de doser la
Voie classique
La technique AP50
permet le dosage de
laVoie alterne
)
Si CH50 et AP50↓,
déficit probable en C3, C5 à C8 (C9)
Les déficits de tous les composants en cascade conduisent à un CH50 de
0 ou proche de 0
À l'exception du déficit en C9
Les faibles niveaux de CH50 ou de AH50 devraient être répétés en raison
1. Une mauvaise manipulation du sérum est une
2. Activation par les complexes immuns circulants
3. Diminution de la production hépatique: maladie du foie, immaturité
de la production hépatique chez les jeunes enfants
4. Moins fréquentes: défauts de protéine régulateurs conduisant à la
consommation de C3 tels que facteur D, facteur H et déficit en
facteur I
Les déficits de tous les composants en cascade conduisent à un CH50 de
0 ou proche de 0
À l'exception du déficit en C9
Les faibles niveaux de CH50 ou de AH50 devraient être répétés en raison
1. Une mauvaise manipulation du sérum est une
2. Activation par les complexes immuns circulants
3. Diminution de la production hépatique: maladie du foie, immaturité
de la production hépatique chez les jeunes enfants
4. Moins fréquentes: défauts de protéine régulateurs conduisant à la
consommation de C3 tels que facteur D, facteur H et déficit en
facteur I
Anormal CH50 ou AH50 a été confirmé niveaux sériques de certains composants (C3 et C4
principalement)
1. Taux élevé = inflammation
2. Taux abaissé =
déficit congénital
ou
déficit acquis (consommation)
3. Cas particulier du déficit en C1Inh
Dosages "courants"
La triade CH50, C3, C4, (+/-FB)
Pour consulter le cours du complément !!!!!!
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Cours complement pharmacie 2016

  • 1. LE SYSTEME DU COMPLEMENT 4eme année Pharmacie LE SYSTEME DU COMPLEMENT KERBOUA K. Unit of Immunology, XXXXXXXXXX Corresponding: K.K.Eddine@gmail.com
  • 2.
  • 3. Je ………………donc je ………………. !! Le système du Complément I. Fonctions Biologiques II. Pathologies liées au complément III. Evaluation du complément Le système du Complément I. Fonctions Biologiques II. Pathologies liées au complément III. Evaluation du complément
  • 4. Elie Metchnikoff Ses dessins de phagocytose bactérienne par les macrophages et les maicrophage Fondation de l'immunologie: le 108e anniversaire 11 Décembre 1908 La mission de Bordet était de relier les composantes humorale et cellulaire de la théorie du système immunitaire. Elie Metchnikoff Ses dessins de phagocytose bactérienne par les macrophages et les maicrophage Paul Ehrlich 1919 Jules Bordet alexine (ou complément)Ses dessins de la formation et des fonctions effectrices des anticorps selon la théorie des chaînes latérales
  • 5. I- BIOLOGIE DU COMPLEMENT
  • 7. Le système du complément est constitué d'un ensemble de protéines plasmatiques ("facteurs du complément") s'activant en CASCADE en présence de microorganismes ou de cellules altérées. Il est fait partie de l'immunité innée. A. L'activation conduit à la formation à la production des ANAPHYLATOXINES : •C4a et C3a qui RECRUTENT des polynucleaires neutrophiles et des macrophages au site d’agréssion= chimiotactisme=> INFLAMMATION. •C3b qui se fixe sur les bactéries pour faciliter leur PHAGOCYTOSE = OPSONISATION 1. L’activation du complement 50 proteines= Activatreurs+Regulatreurs+Recepteurs Le système du complément est constitué d'un ensemble de protéines (1) C. L'activation se fait par clivages successifs des facteurs, ce qui entraîne la formation de fragments de facteur capables d'interagir avec les cellules du de l’Immunité adaptative: Lymphocytes B => Troisième fonction du complément = RÉGULATION DE LA RÉPONSE ADAPTATIVE A. L'activation conduit à la formation à la production des ANAPHYLATOXINES : •C4a et C3a qui RECRUTENT des polynucleaires neutrophiles et des macrophages au site d’agréssion= chimiotactisme=> INFLAMMATION. •C3b qui se fixe sur les bactéries pour faciliter leur PHAGOCYTOSE = OPSONISATION B. L'activation conduit à la formation de trous ("complexe d'attaque membranaire") dans la membrane externe du microorganisme, conduisant à sa destruction => Deuxième fonction du complément (Première fonction Historique) = LYSE CELLULAIRE. (2) (3)
  • 8. Les proteines du complement sont synthetisées principalement par 1. les hépatocytes (90% des proteines solubles SAUF le C1q, fD, C7 et le facteur P) 2. La ligné myéloide: Les monocytes/Les macrophages (Le C1q) 3. Les neutrophiles et la cellules endotheliales (Le facteur P properdine) 4. Les adipocytes pour le Facteur D. 1. L’activation du complement • Circulent dans le serum sous forme INACTIVE comme pro-enzymes (Zymogenes) • Designés par numéros, lettres, ou noms composés • les fragements peptidiques formés par l’activation d’un composant: Les grands fragments: se fixent proche du site d’activation pour continuer la cascade enzymatique du systeme du complément Les petits fragments: induisent une inflammation locale
  • 9. C3 C3a C3b 1.Le zymosan (Levures) 2.le LPS (Bacteries gram négatif) 3.L’acid teichoique (Bacteries gram pos) mannose 1. CRP liant le soi ou le non soi 2. Complexe une IgM ou deux IgG avec un Antigen C3 convertase Faciliter la phagocytose: Opsonine C3b C3a C3b Contraction de muscles lisses Dégranulation des mastocytes: (histamine, leukotrienes) Modifications vasculaires: dilation, augmentation de la perméabilité (OEDEMES) Inflammation Recrutement: Anaphylatoxine C3a Neutrophiles Macrophages Mastocytes
  • 10. Surfaces cellulaires etrangeres Pauvres en charges negatives Tres Importante lors de la perte de l’Immunite passive en neonat C1 C2 C2a C4 C4b C3 H2O FB CRP Ac FD C2b C2a C4b C4a C2aC4b C3 convertase CLASSIQUE Bb Ba Bb C3 C3 convertase ALTERNE Properdine (FP) Effets biologiques de cette étape (clivage du C3) C3a: chimiotactisme + Inflammation C3b: -opsonisation (phagocytose) -Elimination des complexes immuns
  • 11. Surfaces cellulaires etrangeres Pauvres en charges negatives Tres Importante lors de la perte de l’Immunite passive en neonat C2aC4b BbC3 C3b C3b C5 convertase classique C5 convertase alterne Effets biologiques de cette étape (clivage du C5) C5a: chimiotactisme + Inflammation C5b: lyse cellulaire (CAM ancré dans la menbrane) Mort cellulaire par apoptose (CAM soluble) C7 C8 C6 Beaucoup deC9 Effets biologiques de cette étape (clivage du C5) C5a: chimiotactisme + Inflammation C5b: lyse cellulaire (CAM ancré dans la menbrane) Mort cellulaire par apoptose (CAM soluble)
  • 12. C3bC3 C3a - C3b C3f C3bi C3c C3dg C3g C3d La protéine la plus concentré dans le plasma = 1-1,5g/l Les C3 convertases Facteur I + Cofacteur (FH ou CD46) Facteur I + Cofacteur membranaire (CR1) Protéases Lymphocyte B Immunité Innée: Chimiotactisme, Opsonisation, CAM Immunité Adaptative
  • 13. C3 convertase classique C3 convertase alterne C5 convertase alterne C5 convertase classique C3 convertase classique
  • 14. A. Inactivation Spontanée 2. La Regulation du complement B. Regulation Proteique de l’activation du Complement iC3b 1. Regulation Par Inactivation des facteurs de complement Plusieurs proteines regulatrices don’t la plupart sont codees dans le cluster genique RCA (Regulators of Complement Activation) sur le chromosome 1 chez les humains C1s 2. Regulation par dissociation des facteurs/enzymes de complement : Les C3 et C5 convertases CD55 CD59
  • 15. C. Regulation de la formation du complexe d’attaque membranaire (CAM) la formation du MAC. – mutation entraînant un déficit en glycosyl phosphatidylinositol (GPI) –GPI sert de glycolipide d'ancrage à différents récepteurs cellulaires dont CD55 et CD59 La principale protéine régulatrice qui bloque l’insertion du complexe d’attaque membranaire issu de la voie terminale de la cascade du complément est la protéine CD59
  • 16. 3. INFLAMMATION Via les anaphylatoxines C3a et C5a Les mastocytes, les polynucléaires basophiles et neutrophiles expriment à leur surfaces les récepteurs au C3a et C5a (CD88). La liaison de C3a et C5a à ces récepteurs entraîne: => la libération d'histamine, d'héparine, de tryptase, de kallikréine, ECF (eosinophilic chemotactic factor) et la synthèse de prostaglandines et de leucotriènes par les mastocytes / basophiles => un effet chimiotactique sur les polynucléaires neutrophiles 3. EFFETS BIOLOGIQUES DU COMPLEMENT Via les anaphylatoxines C3a et C5a Les mastocytes, les polynucléaires basophiles et neutrophiles expriment à leur surfaces les récepteurs au C3a et C5a (CD88). La liaison de C3a et C5a à ces récepteurs entraîne: => la libération d'histamine, d'héparine, de tryptase, de kallikréine, ECF (eosinophilic chemotactic factor) et la synthèse de prostaglandines et de leucotriènes par les mastocytes / basophiles => un effet chimiotactique sur les polynucléaires neutrophiles
  • 17. PHAGOCYTOSE 10% 30% 30% 90% 1. Rôle de défense anti infectieux 3. EFFETS BIOLOGIQUES DU COMPLEMENT 10% 30% 30% 90% ADHERENCE IMMUNE - OPSONISATION •Dépôt de iC3b sur les particules étrangères (Opsonins: C3b, C4b, iC3b) •CR3 et CR4 (CD11b et CD11c) = récepteurs au iC3b exprimés sur les phagocytes •CR1= récepteur de C3b (CR1: 5 000 par phagocyte au repos et 50 000 par phagocyte activee)
  • 18. LYSE CELLULAIRE 3. EFFETS BIOLOGIQUES DU COMPLEMENT BACTÉRIOLYSE
  • 19. Transport jusqu'au foie et la rate via les récepteurs CR1 (CD35) exprimés à la surface des érythrocytes (90% de CR1 du sang) (~ 5 x 102/RBC). Elimination par phagocytose via la liaison des IgG aux récepteurs FcγRI (CD64) et des fragments du complément (iC3b) aux récepteurs CR3 et CR4 (CD11b et CD11c) 2. ELIMINATION DES COMPLEXES IMMUNS CR3 CR4 CR1 CR3 CR4 4. Présentation de l’Ag (soluble) aux LB par les cellules dendritiques folliculaires grâce aux CR1 et CR3 5. Elimination des cellules apoptotiques par fixation de la CRP C3d
  • 21. DÉFICITS DU COMPLEMENT 3.Défaut de synthèse A. Insuffisance hépatique grave 1.Déperdition protéique massive (syndrome néphrotique) 2.Consommation exagérée qui peut être 1. Momentanée : infections aiguës 2. Chronique : maladies à complexes immuns 3. Déficit congénital d'une protéine régulatrice (Facteur I, Facteur H) 4. Cryoglobulinémie B. Déficits congénitauxB. Déficits congénitaux I. Maladies par Défaut de Régulation II. Maladies par Défaut d’Activation 1. Les maladies à complexes immuns 2. Les infections à repetitions 1. Pathologies rénales liées aux deficits en Proteines régulatrices 2. L’angiooedeme héréditaire 3. L’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN)
  • 22. DEFICITS CONGENITAUX Les activateursLes regulateurs Complement ActivationComplement Regulation Tous les déficits en protéines du complément sont à transmission autosomique récessif sauf: 1. Le C1 inhibiteur: autosomique DOMINANTE 2. Properdine (Facteur P): liée à l’X
  • 23. Angiœdème héréditaire à bradykinines Déficit héréditaire ou acquis en C1 inhibiteur provoque des Œdèmes récidivants et transitoires, non inflammatoires, affectant la peau, les muqueuses gastrointestinales, et les muqueuses des voies respiratoires supérieures. 1=> type I (quantitatif: absence d la molécule) (85 % des cas) : déficit de synthèse 2=> type II (Fonctionnel; le C1 inh est présent mais non fonctionnel) (15 % des cas) : synthèse normale ou même augmentée d’une protéine non fonctionnelle (mutations affectant le site actif de la protéine) Transmission autosomique dominante donc elle est transmise à 50% de la progéniture Cette pathologie touche entre 1 patient pour 50.000 à 100.000 habitant A. Déficits héréditaires Transmission autosomique dominante donc elle est transmise à 50% de la progéniture Cette pathologie touche entre 1 patient pour 50.000 à 100.000 habitant B. Déficit acquis •symptômes plus tardifs (> 40 ans) •absence d’angioœdème dans la famille •déficit secondaire à une consommation excessive du C1-INH •le plus souvent associés à des désordres lymphoprolifératifs, et plus rarement à d’autres processus tumoraux, à des maladies autoimmunes, à des infections
  • 24. Pathologie Rénales 1. Soit un syndrome hémolytique et urémique atypique 2. Soit La maladie à dépôts denses de C3 3. Soit une glomérulonéphrite à C3 Elles sot gééralement dues à l’hyperactivation de la voie alterne suite à un déficit dans l’une des protéines régulatrices de cette voie alterne à savoir le facteur H ou le facteur I ou la protéine membranaire CD46. Cette hyperactivation peut survenir meme en presence des protéines régulatrices qui n’arrivent pas à bloquer cette hyperactivation de la voie alterne vue la présence d’autoanticorps. les dommages tissulaires qui en résultent donne 1. Soit un syndrome hémolytique et urémique atypique 2. Soit La maladie à dépôts denses de C3 3. Soit une glomérulonéphrite à C3
  • 25. Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) – mutation entraînant un déficit en glycosyl phosphatidylinositol (GPI) –GPI sert de glycolipide d'ancrage à différents récepteurs cellulaires dont CD55 et CD59 => DÉFAUT d'expression de CD55 et CD59 => activation incontrôlée du complément => hémolyse => Hémoglobinurie paroxystique nocturne Elle résulte d’une mutation somatique touchant une la molécule d’ancrage GPI C’est la maladie des urines rouges le matin qui s’’éclaircissent dans les heures qui suivent. Cette hémolyse résulte de l’activation incontrôlée de la voie alterne pendant la nuit CD55 (Decay Accelerating Factor) et CD59 (Membrane Inhibitor of Reactive Lysis)
  • 27. Exploration du système du complément au laboratoire En premier lieu: Tests de screening : LA TRIADE CH50, C3, C4 Ensuite: Les autres tests en fonction de la clinique : 1. Dans un contexte d'infections récurrentes: Dosage de la Voie alterne (AP50) et MBL si un déficit est suspecté 2. Dans un contexte de micro-angio-pathie Thrombotique (MAT= insuffisance rénale aigue avec hypertension ): Dosage de la Voie alterne, Facteur H (concentration et activité), Facteur I, CD46!! avant plasmathérapie 3. En cas de glomerulo-nephrite membrano-proliferative (GNMP) de type II associée à une lipodystrophie (! C3 ↓↓): Dosage des Facteurs néphritiques (C3Nef/C4Nef) 3. En cas de glomerulo-nephrite membrano-proliferative (GNMP) de type II associée à une lipodystrophie (! C3 ↓↓): Dosage des Facteurs néphritiques (C3Nef/C4Nef) 4. Dans un contexte d'angiœdème: Dosage du C1-INH (concentration et activité) et C1q 1) Variations physiologiques (Nouveau-Né, allèles de C4) 2) Variations pathologiques Une augmentation de la synthése ( syndromes inflammatoires) Une diminution est observée dans les trois conditions que nous avons vue dans le chapitre déficits de proteines de complémet PROTEINES DU COMPLEMENT
  • 28. A. dosage pondéral séparé des différents facteurs en fonction des résultats des tests hémolytiques B. dosage Fonctionnel en utilisant les techniques hémolytique CH50 (voie classqiue) ou l’AH50 pour la voie alterne la technique CH50 permet de doser la Voie classique La technique AP50 permet le dosage de laVoie alterne ) Si CH50 et AP50↓, déficit probable en C3, C5 à C8 (C9)
  • 29. Les déficits de tous les composants en cascade conduisent à un CH50 de 0 ou proche de 0 À l'exception du déficit en C9 Les faibles niveaux de CH50 ou de AH50 devraient être répétés en raison 1. Une mauvaise manipulation du sérum est une 2. Activation par les complexes immuns circulants 3. Diminution de la production hépatique: maladie du foie, immaturité de la production hépatique chez les jeunes enfants 4. Moins fréquentes: défauts de protéine régulateurs conduisant à la consommation de C3 tels que facteur D, facteur H et déficit en facteur I Les déficits de tous les composants en cascade conduisent à un CH50 de 0 ou proche de 0 À l'exception du déficit en C9 Les faibles niveaux de CH50 ou de AH50 devraient être répétés en raison 1. Une mauvaise manipulation du sérum est une 2. Activation par les complexes immuns circulants 3. Diminution de la production hépatique: maladie du foie, immaturité de la production hépatique chez les jeunes enfants 4. Moins fréquentes: défauts de protéine régulateurs conduisant à la consommation de C3 tels que facteur D, facteur H et déficit en facteur I Anormal CH50 ou AH50 a été confirmé niveaux sériques de certains composants (C3 et C4 principalement)
  • 30. 1. Taux élevé = inflammation 2. Taux abaissé = déficit congénital ou déficit acquis (consommation) 3. Cas particulier du déficit en C1Inh Dosages "courants" La triade CH50, C3, C4, (+/-FB)
  • 31. Pour consulter le cours du complément !!!!!!