Porphyries hépatiques. L'essentiel. Classification, signes cliniques, biologie, diagnostic, pronostic, traitement (symptomatique, hémine, transplantation...)

1. PORPHYRIES
HÉPATIQUES
L'essentiel
!1Claude EUGÈNE

2. PORPHYRIES HÉPATIQUES
!2Claude EUGÈNE
Signes
Digestifs / Neurologiques
Cutanés
Inexpliqués
Porphyrie ?

3. PORPHYRIES HÉPATIQUES
!3Claude EUGÈNE
Douleurs abdominales inexpliquées
BB
Biologie
Gastroscopie
Coloscopie
Imagerie
=> Normales
BB Porphyrie ?

4. PORPHYRIES HÉPATIQUES
Définition
(1/2)
Production accrue des précurseurs des porphyrines
(acide delta-aminolevulinique et porphobilinogène)
et accumulation dans le foie
en rapport avec des
déficits enzymatiques héréditaires
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5. PORPHYRIES HÉPATIQUES
Définition
(2/2)
Anomalie d'une des 8 enzymes de la biosynthèse de l’hème
a) au niveau du foie
Porphyries hépatiques
ou
b) de la moelle osseuse
Porphyries érythropoïétiques
...................................................................................................
Tableau des porphyries en fin de topo
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6. PORPHYRIES HÉPATIQUES
Classification
Selon :
a) Le site de production
excessive de métabolites précurseurs
Foie
Moelle osseuse
b) L'aspect clinique
Manifestations neuro-viscérales aiguës
Manifestations cutanées
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7. PORPHYRIES HÉPATIQUES
Un mot de physiopathologie
Biosynthèse de l’hème, ubiquitaire,
mais :
érytrhoblastes 80%, hépatocytes 15%
Porphyrie hépatique
accumulation des précurseurs de l'hème
au niveau des hépatocytes
!7Claude EUGÈNE

8. PORPHYRIES HÉPATIQUES
!8Claude EUGÈNE
AIGUËS CHRONIQUES
Crises neuro-viscérales
aiguës
+/- Signes cutanés 1)
Photodermatose bulleuse
- Porphyrie aiguë intermittente 2)
(la + fréquente)
- Porphyrie variegata 2) 3)
- Coproporphyrie héréditaire 2)
- ALA dehydratase porphyria 4)
- Porphyrie cutanée tardive
(la + fréquente)
- Porphyrie hépato-érythropoÏétique
1) Signes cutanés (lésions bulleuses sur zones exposées au soleil) chez environ 1/3 des
coproporphyries héréditaires et 2/3 des porphyries variegata.
2) Augmentation de l'ALA (acide delta amino-levulinique) et du PBG (porphobilinogène) au
cours de ces 3 porphyries hépatiques aiguës.
3) Porphyrie variegata : souvent seulement des manifestations cutanées
4) Rarissime (8 cas certains cités en 2019)
4)

9. PORPHYRIES HÉPATIQUES
Porphyries hépatiques aiguës (PHA)
• Porphyrie aiguë intermittente (PAI) (+++)
• Coproporphyrie héréditaire (CH)
• Porphyrie variegata (PV)
• et une forme excessivement rare (Cf b) en bas de page)
..................................................................................................................
La majorité des PHA sont dues à une mutation dominante entraînant une perte de
fonction enzymatique, par exemple 3ème, 6ème et 7ème enzyme de la biosynthèse de
l'hème. La pénétrance est très faible.
Il y a aussi :
a) De très rares cas homozygotes touchant les enfants de façon sévère
b) Un rarissime déficit autosomique récessif en ALA dehydratase (ALA =acide
delta amino-levulinique).
Prévalences (par million) : PAI # 6; CH #3; PV < 1; ensemble des porphyries
hépatiques # 5/100000.
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10. PORPHYRIES HÉPATIQUES
Porphyries hépatiques aiguës
4 présentations possibles
1) Latence
Mutation asymptomatique et biologiquement inactive
(Taux normaux des précurseurs des porphyrines, ALA 1) et PBG 2))
2) Excréteurs asymptomatiques 3)
Augmentation des taux urinaires d'ALA et PBG (> 4 N)
3) Attaques sporadiques 4)
(< 4 / an)
4) Attaques récurrentes 5)
(> 4 / an)
...............................................................................................................................
1) Acide delta aminolevulinique; 2) Porphobilinogène; 3) Environ 10% des cas. 4) Cas le
plus fréquent; 5) 3 à 5% des cas.
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11. PORPHYRIES HÉPATIQUES
Porphyries hépatiques aiguës
Mutations souvent non symptomatiques
Facteurs déclenchants possibles :
- Autres mutations génétiques associées
- Facteurs épigénétiques
- Médicaments 1)
- Alcool
- Hormones stéroïdiennes
- Infection
- Stress
- Dénutrition
....................................................................................................................................
1) Inducteurs du cytochrome P450 en particulier. Sites utiles aux médecins et aux
patients : porphyriafoundation.com/drug-database, drugs-porphyrias.org .
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12. PORPHYRIES HÉPATIQUES
Manifestations cliniques
Douleurs abdominales
+/-
Nausées, vomissements
Constipation
Tachycardie, hypertension
Anxiété
Insomnie
Formes sévères
Perte sensorielle
Neuropathie motrice (pouvant affecter la fonction respiratoire)
Convulsions
Hallucinations
Dépression
+/- lésions bulleuses (photosensibilité) 1)
...............................................................................................................................
1) Porphyrie variegata : 2/3 des cas, coproporphyrie héréditaire 1/3 des cas,
porphyrie aiguë intermittente : non
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13. PORPHYRIES HÉPATIQUES
Porphyrie aiguë intermittente
(1/3)
Autosomique dominante à très faible pénétrance
Terrain
Femme
18-45 ans
Signes cliniques
Digestifs (douleurs abdominales violentes...)
Neurologiques (myalgies, parésies, paralysies...)
Psychiques
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14. PORPHYRIES HÉPATIQUES
Porphyrie aiguë intermittente
(2/3)
Lésions cutanées ?
Non
Urines
Claires à l'émission
Rouges après exposition à la lumière
Diagnostic
Augmentation du PBG (porphobilinogène),
(urine ou sang)
Consultation et typage exact => centre de référence
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15. PORPHYRIES HÉPATIQUES
Porphyrie aiguë intermittente
(3/3)
Pronostic
Habituellement favorable
Rares cas d'évolution fatale
Risque de carcinome hépatocellulaire
Traitement
Supprimer facteurs déclenchants
Traitement symptomatique 1)
Injection hémine humaine si besoin 1)
Transplantation hépatique 2)
..................................................................................................
1) Détaillé + bas
2) La transplantation hépatique, réservée aux cas rebelles, guérit la maladie.
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16. PORPHYRIES HÉPATIQUES
Pronostic
- Habituellement favorable
Généralement seulement 1 à 3 crises sévères
- Mais
. De 3-5% à 10% des cas : crises sévères ou répétitives
. Issue fatale
. Complications chroniques possibles 1)
(douleurs chroniques, neuropathie périphérique, insuffisance rénale, hypertension artérielle)
. Carcinome hépatocellulaire
(risque x 30 à 60) 2)
..................................................................................................................................
1) Surtout au cours de la porphyrie aiguë intermittente.
2) Un dépistage semestriel ou annuel (imagerie) est recommandé chez les patients
symptomatiques à partir de 50 ans. Vacciner contre l'hépatite virale.
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17. PORPHYRIES HÉPATIQUES
Examen clinique
En particulier
- Neurologique
Déficit moteur ? Sensitif ? Paires crâniennes ?
- Dermatologique
Bulles ? Zones pigmentées, cicatricielles ?
(Zones exposées au soleil, face, dos des mains...)
!17Claude EUGÈNE

18. PORPHYRIES HÉPATIQUES
Biologie
a) Le diagnostic 1)
Porphyries aiguës classiques
• Porphyrie aiguë intermittente
• Coproporphyrie héréditaire
• Porphyrie variegata
=> Augmentation dans les urines de :
- Porphobilinogène
- Acide 5-aminolevulinique
Porphyrie aiguë exceptionnelle
• Déficience en acide amino-levulinique dehydratase
=> Augmentation dans les urines de :
- acide 5-aminolevulinique
.........................................................................................................................................................
1) Le diagnostic devra être confirmé par un test génétique au mieux dans le cadre d'un centre
de référence pour les porphyries.
!18Claude EUGÈNE

19. PORPHYRIES HÉPATIQUES
Biologie
a) Le bilan
NFS-plaquettes
Ferritinémie 1)
Ionogramme sanguin 2)
Clairance de la créatinine 3)
Bilan hépatique 4)
....................................................................................
1) Carence en fer fréquente chez les femmes jeunes, doit être traitée. Par ailleurs, risque de
surcharge en fer en cas de perfusions répétées d'hémine.
2) Hyponatrémie fréquente dans les cas symptomatiques (25% à 60%), doit se corriger après les
attaques.
3) Les porphyries hépatiques aiguës exposent à une atteinte rénale, typiquement une néphopathie
tubulo-interstitielle chronique ou une atrophie corticale focale. Rôle probable d'un gène particulier
(PEPT2, human peptide transporter 2). Il est également important de dépister et si besoin traiter une
hypertension artérielle concomitante.
4) Transaminases élevées dans environ 13% des cas au moment des crises. Si augmentation
persistante => chercher une autre cause.
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20. PORPHYRIES HÉPATIQUES
Traitement 1)
(1/5)
- Exclusion facteurs déclenchants
- Glucose
(G10) 200 à 300 g / 24h
- Douleur
Morphine (seringue électrique)
........................................................................................................................
1) Lecture particulièrement conseillée : Balwani M, Wang B, Anderson KE
et al. Acute hepatic porphyrias: recommendations for evaluation and long
term management. Hepatology 2017;66:1314-1322.
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21. PORPHYRIES HÉPATIQUES
Traitement
(2/5)
Si crise sévère 1)
ou pas d'amélioration après 24-48 h de traitement symptomatique
- Hémine intraveineuse 2) :
. Europe = NORMOSANG*
. USA = PANHEMATIN*
.............................................................................................................
1) Déficit neurologique, convulsions, hyponatrémie < 130 mmol/L
2) L'hémine rétablit le pool d'hème des hépatocytes => rétro-contrôle négatif et
inhibition de la delta-aminolevulinque synthase 1. Elle est plus efficace que le
glucose.
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22. PORPHYRIES HÉPATIQUES
Traitement
(3/5)
Hémine intra-veineuse
- Baisse ALA 1) et PBG 2) nette au 3ème jour 3)
- Régression douleurs et nausées, au 4ème jour
...................................................................
1) Acide delta aminolevulinique.
2) Porphobilinogène.
3) Habituellement après la 2ème ou 3ème injection quotidienne.
!22Claude EUGÈNE

23. PORPHYRIES HÉPATIQUES
Traitement
(4/5)
Transplantation hépatique
Parfois indiquée
en cas d'attaques sévères répétées
!23Claude EUGÈNE

24. PORPHYRIES HÉPATIQUES
Traitement
(5/5)
Consultation centre de référence
pour les porphyries 1)
www.porphyrie.net/
Tél. 01 47 60 63 34
...................................................................................................................
1) Education (facteurs déclenchants), enquête familiale, nouveaux
traitements possibles (ARN interférent, ARNsi, dirigé contre l'ALASS1 ?)
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25. PORPHYRIES : CLASSIFICATION
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Nom Signes
Origine
1)
Hérédité
2) Commentaires
P 3) Hépatiques Aiguës 4)
P aiguë intermittente Neuro-viscéraux aigus H AD
Augmentation ALA (Acide
Delta Amino-levulinique) et
PBG (porphobilinogène)
Coproporphyrie héréditaire
Neuro-viscéraux aigus
et/ou cutanés
H AD
P variegata
Neuro-viscéraux aigus
et/ou cutanés
H AD
P cutanées origine hépatique
P cutanée tardive Lésions bulleuses H AD *
Habituellement acquise
* 20% mutation gène UROD **
P érythro-hépatique
Lésions bulleuses
chroniques
E-H AR **
** Mutation URO
décarboxylazse
P cutanées
érythropoïétiques
Non traitées ici
1) H : hépatique; E : érythropoïétique. 2) AR : autosomique récessif, AD :dominant; X lié au sexe femme.
3) P : porphyrie. 4) Aussi la rarissisme ADP (ALA dehydratase porphyrie).

26. Pour en savoir plus...
Stölzel U, Doss MO, Schuppan D. Clinical guide and update on
porphyrias. Gastroenterology 2019;157:365-381.
Fontanellas A, Avila MA, Anderson KE et al. Current and
innovative emerging therapies for porphyrias with hepatic
involvement. J Hepatol 2019;71;422-433.
Costentin C. Douleurs abdominales rebelles: et si c'était une
porphyrie hépatique aiguë ? La Lettre de
l'hépatogastroentérologue 2018;21:284-287.
Balwani M, Wang B, Anderson KE et al. Acute hepatic porphyrias:
recommendations for evaluation and long term management.
Hepatology 2017;66:1314-1322.
!26Claude EUGÈNE