Développement nouveaux médicaments - Séances Pratiques de la 5e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - Pascal MILLET - Université Victor Segalen Bordeaux2, France - pascal.millet@u-bordeaux2.fr

1. Développement d’un nouveau
médicament
Combien de temps?
Combien d’argent?

2. 400
200
50
12
5
3
11
10
100
1000
validated
idea
lead
candidate
IN
D
/phase
I
phase
II
phase
III
N
D
A
103-105
molecules
screened
projet difficile et aléatoire
Risque élevé
Peu ou pas
De marché
Trop d’investissements
au départ

3. N
N
NH
Cl
Target
identification
& validation
Lead
identification
& optimisation
Transition
Phase 0
Development:
pharmaceutical,
non-clinical
clinical
(Phase I, II, III)
Post-
registration
Pré-dévelopment development
Early Mid LateIND
development
NDA
7-14 yrs (1960s-90s)

4. Ferroquine
(J.Brocard, O. Domarle, P. Millet)
• Couplage d’une molécule de chloroquine à une
molécule de ferrocène (fer organique)
• Récupération in vitro d’une activité importante sur
des souches de P. falciparum chloroquinorésistantes
• La ferroquine n’est pas expulsée de la vacuole des
parasites
• Tests chez la souris confirment l’efficacité

5. CQ4, forme di-tartrate
SYNTHESE DES RESULTATS IN VITRO
P. falciparum, souches de laboratoire
CI 50
Souche / statut CQ* CQ4 Laboratoire
_____________________________________________________________
HB3 / CQS* 25,9 (2,7)** 14,5 (2,1) INSERM
HB3 / CQS 32 (3) 34 (7) CIRMF
FG2 / CQS 31 (2) 31 (1) CIRMF
FCR3 / CQR* 184,5 (130,4) 22,8 (6,7) INSERM
Dd2 / CQ/Méflo R 136,5 (21,9) 23,2 (2,9) INSERM
FG1/ CQR 288 (22) 30 (1) CIRMF
FG3 / CQR 154 (65) 30 (5) CIRMF
FG4 / CQR 168 (93) 27 (4) CIRMF
* CQ = chloroquine, S = chimiosensible, R = chimiorésistante
** CI 50 (écart type), en nM

6. CQ4, forme di-tartrate
SYNTHESE DES RESULTATS IN VIVO
P. yoelii
administration sous cutanée vs per os
administration DE50* DE90*
CQ CQ4 CQ CQ4
_______________________________________________________
P. yoelii chloroquinosensible
sous cutanée 1,27 1,96 2,76 2,75
Per os 2,55 3,30 3,56 3,79
P. yoelii Chloroquinorésistant
sous cutanée 1,64 1,75 8,53 2,63
per os 2,51 2,87 6,68 3,87
* mg / Kg /jour sur 4 jours
INSERM U42

7. Environnement CQ4
Juridique - Fonctionnel 1999
CIRMFPr. Lebibi
co-Inventeur Madagascar
OMS
Institut Pasteur
de Lille - D. Dive
(Pr. Capron)
Université
de Mahidol P. Millet
pour PFM
CIRMF
(Gabon)
CDC Atlanta
USTLUSTL
Pr. BrocardPr. Brocard
PFMPFM
Rédaction protocole
Université Bordeaux II
Appels d'Offres
Relations Extérieures
Suivi coordination d'études terrain
CPS
CPS
Accord de Licence
Contrat de Coll.
de Recherche
CPSContrat de
Consultant
CPS : Contrat de Prestations de Services

8. 8
Projet CQ4 SWOT ANALYSIS
FORCES
– Efficacité sur des souches CQ résistantes in
vivo et SC (valider l'activité per os).
– Pas de résistances naturelles à ce jour (20
souches).
– Toxicité attendue moindre (Halfan,
Méfloquine).
– Activité schizonticide complète (pas de
recrudescence).
– Développement rapide avec possibilité
collaboration (économie budgétaire à
valider).
OPPORTUNITES
– Paludisme en progression avec peu de
réponses aux besoins thérapeutiques.
– Support et adhésion de l'OMS à priori
leader et Agence Européenne sur ce produit.
– Inclusion dans les recommandations et
support scientifique et financier par OMS /
CEE (orphan drug ?).
– "Evidence based medicine and customer
orientated" new image pour PFM.
– Coût commerciaux limités.
– Rentabilité à valider (NPV estimates).
FAIBLESSES
– Projet très tôt dans le développement.
– Enantiomères : coût pour la justification du
choix du racémate et risques de différences.
– Absence de données cinétiques ou
toxicologiques (mutagénèse, fertilité,
cardiotox...).
– Faisabilité galénique / stabilité.
– PRI à optimiser.
– Pas de données sur le potentiel
prophylactique (T1/2...).
MENACES
– Existence de souches terrain naturellement
résistantes (no go).
– Résistance croisée sur des souches terrains
d'autres antipaludiques.
– Statut Orphan Drug : contraintes CEE.
– Collaboration OMS : contraintes
commerciales et compétition avec leurs
propres produits.
– Indication prophylaxie bloquée par les
autorités de santé ?
– Autres projets soutenus par OMS
(concurrence) et armée US : Riamet,
Pyronaridine, WR 238605, Phospholipid
Inhibitors...

9. 9
CQ4CHOIX RACEMATE -
ENANTIOMERES
• Même si le choix est ici guidé par l'application thérapeutique et son environnement
économique vers le Racemate.
• Il faut prouver scientifiquement ce choix
1. Interconversion in vivo (peu probable) et activité comparable (probable)
2. "No or slow" interconversion : le choix devra être justifié sur :
• Chimie : faisabilité - PRI (favorisé si Orphan Drug).
• Propriétés pharmacologiques : activité in vitro, in vivo (per os) sur
souches CQ sensibles et résistantes.
• Propriétés pharmacocinétiques : interconversion ou non sur plasma puis
absorption, distribution (SNC...), cinétique des énantiomères lors des
expérimentations in vivo (animal et humaine).
• Safety pharmacology/ Toxicologie : On travaille uniquement sur le
racémate, si problème on explore les énantiomères pour justification dans
le dossier

10. 10
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004
O N D J F M A M J JU A S O N D J F M A M J Ju A S O N D T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 JA Dec JAN DEC
ETUDES LOTS ES2 LP1 OP1
Synthèse des sels ditartrate
(500mg)
CQ4 (+)/(-)/racémate /2g
ETUDES IN VITRO
Etude invitro sousches CQR+S sur les
3 R/+/-) - sels ditartrates
Etudes de la sensibilité (2) CQ4
Recherche R naturelle/croisée
Souches terrain Asie (Mahidol)
Souches terrain Afrique (Gabon)
(interim report every 6 months)
ETUDES IN VIVO
Souris P.Vinckei - Per os (suivi 40 j)
dose range avec dosage des énantiomères
Experimentation animale
Racémique/enantiomères
Décision / Justification
choix Racémate / Enantiomère
(interconversion, safety...)
Singe Saïmiri (CDC Atlanta)
act. per os Plasm.Falciparum
Emergence de resistance
(création souche R in vivo)
Gamétocidal/sporontocidal Activities
Activité sur les formes hépatiques
Potentiel Prophylactique
Mécanisme d'action
Budget annuel et cumulé 595 300
PHASE I / I I A PHASE I I / I I I
go/no go
per os act.
go/no go si R
naturelle si>5%??

11. 11
O N D J F M A M J J A S O N D J F M A M J J A S O N D J F M A M J J A S O N D
PHARMACEUTIQ UE Résumé
Evaluation / Faisabilité enatiomère
(justifier par synthèse /PRI)
Livraison ES1(31/10/98)-300g
Prise en main analytique
(méthodes, stress, stabilité...)
Choix du sel : DiChlorhydrate
Livraison ES2(31/3/99)- 1kg
Projet monographie provisoire (MP) ES2
(cahier des charges LP1)
Prédonnées pour synthèse LP1
Libération ES2 Pharmaco Toxico (31/7/99)
(tox prelim, safety...)
Livraison LP1 GMP-entre 10/20kg-2/11/99
(24sem après Mono Prov.)
Libération LP1 ( 2/12/99)
(tox reglementaire, safety pharmacology)
Lots OP1 (50kg) -libération le 30/4/2000
Lots OP2 (50 à 100kg)
GALENIQUE
Essai galénique sur LP1 si "libérée clinique"
T0 le 8/11/99
Compatibilité gélule (stab 3 mois)
(F2S, Stab13S, analyse 6s)
Compatibilité Binaire/Prototypes galéniques (stab 3 mois)
(PG13s, Fab2s, C ond1s,stab13s,anly 4s),
Forme Galénique provisoire
Stabilité en cours
(extension de la péremption)
Préparation/Libération lot clinique phase 1/2a ( 2m)
Gélules (remplissage manuel?)
Comprimé
Début Phase 1/2a si ut° ES2 pour GAL
au plus tot (15/7/2000)
au plus tard (15/9/2000) stab 3 mois
Liberation forme Phase III (6 mois de stab)
(52sem après lib Forme Provisoire)
Saison pour recrutement des patients avec paludisme
CQ4
pharmaceutique résumé
200019991998 2001
Mon. prov.
6m 12m

12. 12
Chloroquine-Ferrocène(CQ4)- PlanningTOXICOLOGIE/ SafetyPharmacologyrésumés -
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 Cout Etudes
N D J F M A M J JU A S O N D J F M A M J Ju A S O N D T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 JA Dec JAN DEC
ETUDES LOTS ES2 LP1
RAT
Tox. aigüe rat p.o.sur leRacémat ES1 30
ToxDR14j ES2 250
4 semaines rat p.o. LP1 900
(TK, staging)/reverse?
13semrat p.o.(TK) LP1 1400
Reverse
SINGE
DMTsingep.o. +14j àDMT ES2 800
13 semSINGE/reverse OP1 1800
Carcinogenese OP 12000
Mutagénèse
Ames ES1 20
µNoyau/Lymph TK ES2 160
Reproduction
- Segment I, II, III LP1 2100
SAFETYPharmacology
Cardio Vasc
QT/Purkinje(+/-/Racé) ES1 240
Chientélémétrie ES2 300
SNC
Irwin(+/-/racémate) ES1 80
Convulsions, neurotox ES2 150
Cardio Respiratoire(chienH ES2 100
Hématotox LP1 30
Photo-toxetsensibilité LP1 100
Tol.Dig/Diurèse LP1 50
Immunotox(step1) OP1 100
Budget annuel et cumulé 597 4110 2350 2000 4000 6000 20610
PHASE I /I I A PHASE II / I I I
go/no go
fertility
go/nogo
muta

13. 13
Chloroquine-Ferrocène(CQ4) - Planning Pharmacocinétique Préclinique
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 CoutEtudes
N D J F M A M J JU A S O N D J F M A M J Ju A S O N D T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 JA Dec JAN DEC
ETUDES LOTS
MéthodesBioanalyses ES1 210
faisab.puis validation(enantiosélective)
Interconversion in vitro ES1 80
(plasmahumain, souris, singe, lapin, rat chien)
Décision go/nogoactivitéper os
Radiomarquage 150
PKDUSouris ou rat ES2 100
PKDRSOURIS ou rat ES2 300
PKDUSingeet Distib.tissulaire 450
Mb 1-microsomesinteresp. ES2 60
IdentificationMétabolites 400
Distrib. tissulairesourisourat ES2 250
Proteinbinding ES2 50
Toxicocinétique
Rat 7/14jours 30
4semRAT 250
DMTSinge14j 300
13semRAT 400
13semSINGE 400
Segment I, II, IIIet prelim 700
Budget annuelet cumulé 755 2000 1350 4130
PHASE I / I I A PHASE I I /I I I

14. # 98 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005
PHARMACEUTIQUE ET PRODUCTION T3 T4 T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 T1
Choix des voies de synthèse / Faisabilité pilote (USTL / Gaillac)
Analytique (ES1 et ES2) et Essais galénique : monographie provis.
Fabrication lots cliniques : libération du lot thérapeutique
phase I/IIA et phase III /R2DACTIONpartie II
Synthèse enantiomères CQ4 (pour PD/PK)
PRECLINIQUE
Pharmacologie :Confirmation de l'activité in vivo : P.Vinckei
per os
Justification Racémate.Pharmaco Enantiom.avec PK et
interconversion plasmatique
Etude souches Terrains/Resist.Naturelle (GO/NO GO)
Pharmaco : Méca Act°? Gamétocytes., Formes hépat, Singe
(CIRMF), potentiel Prophylactique
Toxicologie :Mutag, toxaigue, DR 7/14j rat
Phase I/IIA : Singe, sub-aiguë 14 j DMT + 1 mois RATstaging
testiculaire+ TK, mutagénèse complète)
Safety Pharmaco : CV, RESPI, SNC, hematotox, photox et
sensibilité, diurèse
. Préclinique Ph IIb / III
Réitérées tox 3mois rat et singe + TK, reproduction S1/ S2 et S3.)
Safety : dig, immunotox
. Préclinique compléments AMM (cancero)
Méthode Dosage, stab. milieu biol., synthèse14C,
métabolisme in vitro, PK DU (souris, singe), distribution
(singe), dosage TK (14j), protein binding
Métabolisme in vitro, identification métabolites
Dosage TK souris, singe (3m), PK DR (souris singe)
Dossier Brochure Investigateur
PK Clinique Phase I/a/Ib
PK Clinique Phase IIa DR
PK Clinique Europe dosage PK - Phase III
CLINIQUE
Phase IIA : 2 ou 3 doses de CQ4 versus quinine (ou Halfan)
(France/Gabon) - Patients zone 2/3 Clairance parasitaire et
fever. Screening des souches traités. N=50/groupe - 30KF/p
Phase III Multicentrique Afrique (versus quinine ou PM/SD?)
n=150-200/groupe - 15KF/pat.
Phase III Multicentrique Asie (versus quinine ou
PM/SD?)n=150/200/groupe - 15KF/pat.
Phase III CQ4 versus Halfan et mefloquine - Europe_ Afrique
/Asie - n=50/groupe - 30KF/pat.
Potentiel prophylactique : consultation experts
Etude Amérique du Sud ??
DOSSIER D'AMM / NDA (?) : Tmt curatif
Coûts estimés (KF)
Frais liés et experts (10% honoraires) 23 578 1 042 820 925 980 490 600
Coûts externes (honoraires, ...) 225 5 780 10 415 8 200 9 250 9 800 4 900 6 000
Coûts internes (structures, personnel, dossier)
Coûts totaux annuels 248 6 358 11 457 9 020 10 175 10 780 5 390 6 600
Coûts total projet 248 6 606 18 062 27 082 37 257 48 037 53 427 60 027
Cancéro
ES1
Ferrocene-Chloroquine (CQ4) : Planning Développement
LP1
OP1
ES2
OP2
MP
option 17/10 phase I/IIa AMM dépotPhase III LAUNCH
OP3
Acti. per os
Rac/Ena

15. Choline
inhibitors
4(1H)
Pyridone
Up Stream Discovery Preclinical Clinical Development Regulatory Delivery
Transition Phase I Phase II Phase III NDA Phase IV
Portefeuille international de
projets antipaludiques
DHFR
FABI
Falcipains
Dicationic
molecules
Synthetic
trioxanes
OZ277
(+PPQ)
AS+
PRD
AS+MQ
AS+AQ
Fosmi+
clinda
Tafeno
quine
Short-chain
CQ (AQ-13)
Artemi
sone
i.v. AS
i.v. AS
(Guilin)
azitho+
CQ
Artekin
DHA+PPQ
Coartem
<5kg
CDA
Pyridone
Back-ups
Enantiom.
8AQ
Isoquine
AS rectocaps
Lapdap
trioxaquine
ferroquine
Sanofi-
aventis
MMV MMV +
GSK
MMV +
GSK+TDR
TDR DNDi
Uncertain
status
P. Olliaro