Zarski diu hépatites virales janvier 2015 jpz

1. Anti-viraux
Anti-viraux purs
Analogues de nucléos(t)ides
Anti-protéase
anti-NS5a
Anti-polymérase
Immunomodulateurs
Cytokines (IFNγ,IL)
Vaccination
Agonistes Toll-like récepteurs
Interférons:
Alfa
Lambda

2. Antiviraux
 Hépatite B
 Interféron α
 Analogues de:
 Nucléosides
 Nucléotides
 Nouvelles cibles
 Hépatite C
 Interféron α
 Autres interférons
 Ribavirine
 Anti-protéases
 Anti-polymérase: NS5B
 Nucléosidiques
 Non nucléosidiques
 Anti-NS5a
 Inhibiteurs d’entrée
 Agonistes Toll-like récepteurs

3. INTERFERONS
. Protéines ou glycoprotéines
. Spécifiques de l’espèce
. Agissant sur la cellule cible
(récepteur)
. Expression de certains gènes :
 synthèse des ARNm et protéines

4. INTERFERONS
Caractéristiques
IFN INF IFN
Cellules Leucocytaire
(lympho T et B
macrophage)
Fibroblastique Lympho T
Structure G20 Kda
165 AA
GP 20 Kda
165 AA
GP 17 Kda
146 AA
Chromosome
Inducteurs
9 p 21
virus,
polyribonucléotides
9 p 21
virus,
polyribonucléotides
12
Antigènes
Mitogènes des
lympho T

5. INTERFERONS
Récepteurs
. Spécifiques présent à la surface des
cellules
.  et  # 
. Haute constance d’affinité
. Nombre de sites récepteurs faible

7. INTERFERON 
Mécanisme d’action
P
STAT-1
P P
STAT
ISRE
48
P
STAT-1 STAT-1
STAT-2 STAT-2
Tyk-2
Jak-1
IFN
Tyk-2 et Jak-1 =Tyrosines kinases
STAT S = facteurs de transcription
ISRE = Interferon Sensitive Response Element

8. INTERFERONS
1°) Expression induite :
- 2 ’5 ’ OAS
- Protéine kinase, Mx
- CMH I et II
- Beta 2 microglobuline
- Xanthine oxydase
- Récepteur du TNF
2°) Expression inhibée
- c-myc, c-fos
- collagène

9. INTERFERON
Action des principales enzymes induites :
1°) 2’ 5’ oligoadénylate synthétase :
- catalyse synthèse d’oligomères d’adénine
- oligomères activent endonucléase
- destruction des ARN viraux
2°) Protéine kinase P1
- Sérine thréonine kinase
-  initiation de la synthèse protéique

10. INTERFERON ALPHA
Effet immunomodulateur
IFN
IFN
IFN
IFN
HLA II
Th0
Th2
Activation
Cellule B
Prolifération
Anticorps
IFN
Activation
IL12
rIL12
Th1
CTL NK
HLA I

11. CHARACTERISTIQUES DES IFN-PEG
 Taille: 40kDa
 Structure: branché
 Dose fixe
 Clairance hépatique
 Taille: 12kDa
 Structure: linéaire
 Dose adaptée au poids
 Clairance rénale
PEG-IFN 2a PEG-IFN 2b

12. Antiviraux
 Hépatite B
 Interféron α
 Analogues de:
 Nucléosides
 Nucléotides
 Hépatite C
 Interféron α
 Autres interférons
 Ribavirine
 Anti-protéases
 Anti-polymérase:
 Nucléosidiques
 Non nucléosidiques
 Inhibiteurs d’entrée
 Agonistes Toll-like récepteurs

13. Les sites d’action

14. ADN VHB sous IFN-PEG a2a
et séroconversion HBe
EASL 2006 – T. Piratvisuth, abstract 49
2,30 log10 cp/ml
Séroconversion HBe et HBs
à S72
(n = 8)
-3,8 log10 cp/ml
-5,84 log10 cp/ml
10 000 cp/ml
Pas de séroconversion
HBe à S72
(n = 184)
Séroconversion HBe
à S72
(n = 87)
12
10
8
6
4
2
0
ADNVHBmoyen(log10cp/ml)
0 12 24 36 48 60 72
Semaines
Traitement Suivi
33 % 29 % 38 %
Période de Survenue
séroconversion HBe

15. MOLECULES ANTIVIRALES
Analogues de nucléos(t)ides
Guanine
. Entécavir
Adénine
. Ara-MP
Analogues
fluorés
. FIAU
(Uracyl)
Phosphonates de nucléosides
acycliques
. Adéfovir, Ténofovir
Analogues de pyrophosphates
. Foscarnet
Analogues lévogyres de nucléosides
. Lamivudine (Cytidine)
. FTC ou Emtricitabine (Cytidine)
. L-dT (Telbivudine)
. LFD4C (Cytidine)

16. ANALOGUES DE NUCLEOSIDES
Efficacité
 Bonne captation cellulaire
 Phosphorylation par les kinases cellulaires (tri-
phosphate)
 Degré de compétition avec les nucléosides
naturels endo-cellulaires
 Efficacité de la liaison à la polymérase virale
et de son incorporation dans la chaine d ’ADN
naissante

17. INITIATION
Entécavir
3 ’
AAA
5 ’
A
A
T
G


18. TRANSLOCATION et ELONGATION
Lamivudine
Emtricitabine
Entécavir
3 ’
AAA
POL
5 ’
AATG
DR1
Adéfovir
Ténofovir

19. ENTECAVIR
 Analogue de la guanine
 Inhibiteur sélectif et puissant du
VHB
(EC50 = 4 nM, Ki = 1 nM)
 Agit à 3 niveaux de la polymérase:
Initiation
Synthèse ADN-dépendante
Reverse transcription
N
NH
N
N
OH
OH
O
CH2
NH2

20. 0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
0 1 2 3 4 6 8
Placebo
0.05 mg
0.1 mg
0.5 mg
1.0 mg
Dosing
Weeks
ENTECAVIR :ADN VHB

21. TENOFOVIR
 Analogue nucléotidique (monophosphorylé)
 Utilisé dans le VIH depuis 2000
 Inhibe l’ADN Polymérase
 Terminateur de chaine
 Plus efficace que l’Adéfovir
 Aucune mutation de résistance à 6 ans
 Tolérance rénale bonne mais:
 Clairance à surveiller
 Hypophosphorémie

22. Réduction de l’ADN du VHB après 1 an de Traitement
-8
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
ADV1
10 mg
ADV2
30 mg
LAM3 LdT3 ETV4 TDF5
-3,5
-4,8
-5,5
-6,5
-6,9
-6,4
*Données issues d’études indépendantes, ne permettant pas de comparaisons
(populations différentes, valeurs initiales de charges virales et méthodes de quantifications de l’ADN du VHB différentes)
Patients AgHBe-positifs
1Hepsera [RCP]; 2Marcellin et al., N Engl J Med 2003, 348: 808-16; 3Sebivio [RCP]; 4Baraclude [RCP]. 5Heathcote et al., AASLD 2007, abstract LB6; Fontana R.J.,
Gastroenterlogy 2009, 136(2):389-92.
Réductiondel’ADNduVHB
à1an(Log10)

23. 845 a.a.
Terminal
protein
spacer Pol/RT RNaseH
A B C ED
1 183 349 692
YMDD
V173L
L180M M204I/V
GVGLSPFLLA
I(G) II(F)
(rt1) (rt 344)
MUTATIONS DE RESISTANCE
LAM / FTC
ETV T184G S202I M250V
ADV A181V N236T
LdT M204I
Allen Hepatology 1998, Delaney J Virol 2003, Angus Gastroenterology 2003, Villeneuve J Hepatol 2003, Lai AASLD 2003,
Colonno HepDart 2003

24. LVD1
ETV*5,6
LdT†2,3
ADV‡1
TDF§4
Résistance à 6 ans
§ Patients avec ADN VHB ≥400 copies/mL à S72 peuvent ajouter FTC au TDF; ainsi la résistanceau TDF monotherapie après 72 semaines ne
peut pas être totallement certifiée5,6 * probabilité cumulée d’apparition de résistance; † AgHBe (+) naïf; ‡ AgHBe(-) Naïf; N/A non disponible
Année 3
1.2%
0%
55%
11%
Année 4
1.2%
–
0%
71%
18%
Année 2
<1%
0%§
46%
3%
25%
Année 1
<1%
0%
23%
0%
5%
Année 5
–
0%
80%
29%
1.2%
Année 6
0%
–
–
–
72
SEMAINES
1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-Lampart A, et al. AASLD Oct 31–Nov 4,
2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. Baraclude EU SmPC, February 2009. 6. Tenney et al. EASL April 22–26, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral
–
1.2%

25. TOLERANCE
Rash
Tenofovir
Adefovir
Lamivudine
Telbivudine
Entecavir
Amylase,lipase
Peripheral
neuropathy
Myalgia,
rhabdomyolyse
CPK
Pancreatite
Nécrose
tubulaire
ClCréatinine
Hypophosph
atemie
Acidose
lactique
Thrombocyto
penie
Dyspnée
Malaise
Céphalées
Gastrointesti
nal
Vertige
Très fréquent:
1/10
Rare:
1/1,000-1/10,000
fréquent:
1/100-1/1,000
Très rare:
>1/10,000
Expert Panel Italian Guidelines STI review 2009;2:14-27.

26. Les molécules du futur?
 Les inhibiteurs d’entrée:
 Peptide pré-S (myrcludex-B)
 Prévient l’infection
 La formation du ccc-DNA:
 2 composants récemment identifiés
 Modulation de l’activité transcriptionnelle:
 Protéines à doigt de zinc
 Acétylation ou méthylation des histones
 Les inhibiteurs de l’assemblage ou de la stabilité
 Les boosters de la réponse immune:
 Les agonistes des TL-récepteurs
 La restauration des fonctions cellulaires T (vaccins)

27. Antiviraux
 Hépatite B
 Interféron α
 Analogues de:
 Nucléosides
 Nucléotides
 Hépatite C
 Interféron α
 Autres interférons
 Ribavirine
 Anti-protéases
 Anti-polymérase:
 Nucléosidiques
 Non nucléosidiques
 Inhibiteurs d’entrée
 Agonistes Toll-like récepteurs

28. RIBAVIRINE
 Analogue nucléosidique de la purine
 Forme active: ribavirine triphosphate
 Effet anti-viral:
 Réplication virale: faible ( 0,3 Log)
 2 ’5 ’ OAS en synergie avec l ’interféron
 Inhibition de l ’IMPDH
 Réduction de synthèse de GTP
 Mutations possibles (NS5b)

29. MECANISME D’ACTION
DE LA RIBAVIRINE
Glutamine
PRA
IMP (Inosine monophosphate)
XMP (Acide xanthylique)
GMP, GDP, GTP
Ribavirine
Ribavirine - MP

30. RIBAVIRINE
Mécanismes d’action

31. Cinétique virale:
Apport de la ribavirine
Feld et al, Gastroenterology 2010

32. Organisation du génome VHC et maturation de la
polyprotéine
Asselah T et al. Liver International 2009;29(s1):57-67.
C E1 E2 p7 NS2 NS3 4A NS4B NS5A NS5B
NS2/3
protéase
Host signal
peptidase
Host signal peptide
peptidase
NS3/4A
protéase
Serine
protéase
Hélicase
CofacteurSeri
ne
protéase
ARN-polymérase
ARN-dépendanteProtéaseGlycoprotéines
d’enveloppe
Core
Protéines structurales Protéines non-structurales
Cadre de lecture
TRADUCTION
MATURATION
5’NCR
3’NCR
NCR : Non Coding Region

33. Cycle du VHC et cibles des anti-viraux

34. Les nouveaux anti-viraux

35. Les anti-viraux directs
I protéase Anti-NS5a I polymérase
nucléotidique
I Polymérase non
nucléotidique
Giléad GS-9451
GS-9857
Ledipasvir
GS-5816
Sofosbuvir GS-9669
Abbvie Paritaprévir/r Ombitasvir
ABT-530
Dasabuvir
Merck (MSD) Grazoprévir Elbasvir
MK-8408
Samatasvir
MK-3682
IDX-459
MK-8876
BMS Asunaprévir Daclatasvir Béclabuvir
Janssen (J&J) Siméprévir GSK-2336805 TMC-055/r
Achillion Sovaprévir ACH-3102 ACH-3422

36. Cibles Thérapeutiques NS3
Site de fixation du
substrat de la protéase
Site catalytique
de la protéase
Site de fixation du zinc
Site de fixation du
substrat de la protéase NS2/NS3
Site d’attachement à la membrane
de la protéase-hélicase
Site de fixation du
substrat de la protéase
Site de fixation de NS4A
Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007

37. Anti-protéase
Mécanismes
 Inhibe la sérine protéase NS3/NS4
responsable du développement de
la poly-protéine et de la production
de nouveaux virions
 G1a et 1b
 Faible barrière de résistance
 Effets II: anémie, prurit,
dysgueusie, rash, photosensibilité,
bilirubine
Molécules
 Siméprévir (Olysio®, Janssen)
 Bocéprévir, Télaprévir
 Asunaprévir (BMS)
 Paritaprevir/r (Abbvie)
 Grazoprevir (MSD)
 Sovaprevir (Achillion)
 GS-9451 (Gilead)
 GS-9857 (Gilead)

38. Anti-protéases: cinétique
virale

39. Les anti-protéases de 2ème génération sont plus
puissantes : comparaison des 2 molécules MSD
69
96
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Bocéprévir MK-5172
S 12
PCR (-) à S12

40. Les anti-NS5A
Mécanismes
 Inhibe la NS5A
 Modulation de la réplication
 Assemblage
 Régulation de la réponse
interféron endogène
 Tous génotypes
 Faible barrière de résistance
Molécules
 Daclatasvir (Daclinza®, BMS)
 Lédipasvir (Gilead)
 Ombitasvir (Abbott)
 Elbasvir (MSD)
 Samatasvir (MSD)
 ACH-3102 (Achillion)

41. Polymérase virale: cibles des molécules

42. Anti-polymérases
Nucléosidiques Non nucléosidiques

43. Inhibiteurs de la Polymérase
 Nucléosidiques:
 Analogues de substrats
naturels
 NS5B: très conservée
 Inhibition compétitive
 Liaison au site catalytique
 Tout génotype
 Haute barrière de résistance
 Non nucléosidiques
 Liaison à 1/5 sites allostériques
 Changement conformationnel du
site catalytique
 Génotype spécifique (1a et 1b)
 Faible barrière de résistance
 Sélection de mutants

44. Inhibiteurs de la Polymérase
 Analogues nucléosidiques:
 Sofosbuvir (Sovaldi®,Gilead)
 MK-3682 (MSD)
 IDX-459
 ACH-3422 (Achillion)
 Inhibiteurs non nucléosidiques
 Dasabuvir (Abbvie)
 Becabluvir (BMS)
 MK-8876 (MSD)
 TMC-055/r (Janssen)

45. Les associations sans interféron
 Bithérapie
 Trithérapie
 Quadrithérapie

46. Siméprévir+Sofosbuvir (Cosmos):
12 semaines
(N=27) (N=14) (N=27) (N=14)
Presse release

47. Réponse virologique
• Les 21 malades qui ont fait la visite de suivi semaine 24 ont tous un ARN VHC indétectable (RVS24)
** Pas de donnée pour 1 malade à la visite suivi semaine 12 : ARN VHC était indétectable aux visites
de suivi semaine 4 et semaine 24 (préliminaire)
Sofosbuvir + Daclatasvir (12 semaines)
91 %
100 % 100 % 100 % 100 %
80 %
95 % 100 % 100 % 95 %**
0
20
40
60
80
100
S2 S4 S24 RVS4 RVS12
DCV + SOF
DCV + SOF + RBV
Manquant
21 20 21 20 21 20 21 20 21 20n =
MaladesavecARNVHC<LDQ*(%)
*LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml Sulkowski M, USA, EASL 2013, Abs. 1417 actualisé

48. Sofosbuvir + daclatasvir 12 semaines
chez les patients de génotype 3
 152 patients G3
Nelson DR, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. LB-3 actualisé
91/101 11/19 44/51 32/34
90 %
80
100
91/101
Tous
Sans cirrhose
Echec de traitement
Cirrhose
Naïfs
73/75 11/19
97 %
58 %
86 %
94 %
69 %
44/51 32/34 9/13
60
40
20
0

49. Sofosbuvir+Lédipasvir
97.7 93.697.2 96.494
2
93.1
G1 naifs G1 prétraités
RVS 12 semaines
SOF/LDV SOF/LDV+RBV SOF/LDV SOF/LDV2
12 semaines 8 semaines
Presse release

50. Sofosbuvir/ledipasvir + RBV 12 sem. chez les patients
cirrhotiques G1 en échec de trithérapie avec IP
75/7774/77
LDV/SOF
24 sem.
LDV/SOF + RBV
12 sem.
3 rechutes 2 rechutes
Bourlière M , France, AASLD 2014, Abs. LB-6 actualisé
Réponse virologique soutenue

51. Ledipasvir/sofosbuvir chez les patients G4
**1 Retrait consentement +
1 patient n’ayant pas atteint 12 sem. post-traitement
Schéma de l’étude RVS12
Kapoor R, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. 240 actualisé
S6
LDV/SOF
(n = 21)
RVS12
S0 S12
Patients G4
• Naïfs : 62 % - Prétraités : 38 %
• Fibrose F3-F4 : 43 %
RVS12
95 %**
(19/20)
0
20
40
60
80
100

52. LDV/SOF + RBV chez des patients
ayant une cirrhose décompensée (4)
87 87 8689 89 90
0
20
40
60
80
100
Child Pugh B Child Pugh C
RVS12(%)
Tous
45/52 42/47
LDV/SOF + RBV 12 sem. LDV/SOF + RBV 24 sem.
3 rechutes
1 DC
1 rechute
2 DC
1 rechute
1 DC
1 Perdu Vue
1 rechute
1 DC
RVS12
Flamm SL, Etats Unis, AASLD 2014, Abs. 239 actualisé
6 sujets transplantés exclus de l’analyse
3 sujets n’ont pas atteints RVS12
26/30 19/22 18/2024/27

53. Sofosbuvir + GS-5816 + RBV pour 12 sem.
chez les patients en échec G1 ou 3
Réponse Virologique Soutenue RVS 12
85
96 100 100
0
20
40
60
80
100
4 rechutes 1 rechute
Génotype 3 en échec sans cirrhose
GS-5816, mg
RBV
22/26
25
‒
27/28 27/27 26/26
25
+
100
‒
100
+
Pianko S, Australie, AASLD 2014, Abs. 197 actualisé
RVS12(%)

54. Sofosbuvir + GS-5816 + RBV pour 12 sem.
chez les patients en échec G1 ou 3
Réponse Virologique Soutenue RVS 12
Génotype 3 en échec avec cirrhose
11 rechutes
3 rechutes
1 retrait consentement 3 rechutes 1 rechute
15/26
25
‒
21/25 23/26 25/26
25
+
100
‒
100
+
GS-5816, mg
RBV
Pianko S, Australie, AASLD 2014, Abs. 197 actualisé
RVS12(%)

55. 96 100 91 100 93 93
0
20
40
60
80
100
26/27 28/28 10/11 10/10 25/27 25/27
100 86 100 100 100
0
20
40
60
80
100
7/7 6*/7 1/1 4/4 5/5
RVS12(%)
RVS12(%)
G1 G2 G3 G4 G5 G6
SOF + GS-5816 25 mg SOF + GS-5816 100 mg
* 1 G4 perdu de vue
Sofosbuvir + GS-5816 + RBV pendant 8-12 sem. chez les patients
naïfs non cirrhotiques G1-6
Tran T, Etats Unis, AASLD 2014, Abs. 80 actualisé
RVS 12 avec le schéma de 12 semaines (sans RBV)

56. ABT-450/r/ombitasvir + dasabuvir + RBV chez les
patients G1 cirrhotiques
RVS 12 selon les sous types viraux et la charge virale
0
20
40
60
80
100
G1a G1b < 800 000 UI/ml > 800 000 UI/ml
160
174
149
153
115
121
124
140
RVS12(%)
51
51
67
68
17
19
31
34
12 semaines 24 semaines
88,6 95,0 100 91,2 89,5 92,0 97,498,5
Sous-type viral Charge virale initiale
Fried M, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. 81 actualisé

57. ABT-450/r/ombitasvir + dasabuvir + RBV chez les
patients G1 cirrhotiques
RVS 12 selon la réponse à PEG-IFN/RBV
0
20
40
60
80
100
Naïfs Rechuteurs Répondeurs partiels Répondeurs nuls
65
75
59
62
71
74
81
86
RVS12(%)
23
23
28
29
13
13
17
18
12 semaines 24 semaines
94,2 95,9 100 94,4 100 86,7 95,296,6
Fried M, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. 81 actualisé

58. MK-5172 (grazoprevir) + MK-8742 (elbasvir) + RBV pendant
12 à 18 sem. chez G1 naïfs cirrhotiques ou répondeurs nuls
Lawitz E, Etats-Unis, AASLD2014, Abs. 196 actualisé
RVS 12 en fonction des caractéristiques et des traitements
Naïfs Nuls Cirrhose Sans
cirrhose
G1bG1a
(%)
0
100
80
60
20
40
95 94 93 94 9599 95 95
+RBV No RBV
122/128 118/125 152/163 86/87 116/123 124/130 161/170 79/83

59. Sofosbuvir+ACH- 3102
 Essai de phase 2
 ACH-3102:anti-NS5a de 2ème génération
 6 semaines
 18 patients
 12 G1a, 2 G1b
 SVR4:100%
 Aucun effet secondaire
 En réserve: ACH-3422:anti-NS5b

60. Et les génotypes 2 et 3?

61. Comparaison des études sofosbuvir et RBV
chez les malades génotype 2 ou 3
Cirrhose G3
Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé
Jacobson IM, USA, EASL 2013, Abs. 61 actualisé
Nelson D, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé
POSITRON : SOF + RBV 12 semaines
FISSION : SOF + RBV 12 semaines
FISSION : PEG-IFNα-2a + RBV 24 semaines
FUSION : SOF + RBV 12 semaines
FUSION : SOF + RBV 16 semaines
RVS12(%)
21 34
30
19
61
0
20
40
60
80
100
13/38 11/373/14 5/26 14/23
POSITRON FISSION FUSION

62. Etude VALENCE : sofosbuvir chez G2/3
RVS12 chez patients G2
traités 12 semaines
RVS12 chez patients G3
traités 24 semaines
0
20
40
60
80
100
RVS12(%)
97
29/30
Non
cirrhotiques
naïfs
100
Cirrhotiques
naïfs
2/2
91
Non
cirrhotiques
déjà traités
30/33
Cirrhotiques
déjà traités
7/8
88
0
20
40
60
80
100
RVS12(%)
94
86/92
Non
cirrhotiques
naïfs
92
Cirrhotiques
naïfs
12/13
87
Non
cirrhotiques
déjà traités
87/100
60
Cirrhotiques
déjà traités
27/45
Zeuzem S, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1085, actualisé

63. Trithérapie courte Peg/RBV + sofosbuvir
chez les génotypes 2 et 3
 Résultats en intention de traiter (3 perdus de vus)
63
Pourcentage de réponse à S12
AASLD 2013 - D’après Lawitz E al., abstract LB4, actualisé
9/9 13/14 10/12 10/12
Absence de cirrhose
Cirrhose

64. Antiviraux
 Hépatite B
 Interféron α
 Analogues de:
 Nucléosides
 Nucléotides
 Hépatite C
 Interféron α
 Autres interférons
 Ribavirine
 Anti-protéases
 Anti-polymérase:
 Nucléosidiques
 Non nucléosidiques
 Inhibiteurs d’entrée
 Agonistes Toll-like récepteurs