Kevin DAKAN            Interne DESJournée DES Reims 2012
   Stéatose hépatique:    ◦   Maladie fréquente    ◦   Bénigne    ◦   Accumulation de triglycérides au sein des hépatocyt...
stéatose             fibroseNASH             cirrhose       CHC
•   Principales causes                           •   Médicaments     –   Alcool                                       –   ...
   Obésité centrale Tour de taille    ◦ européen : H≥ 94cm, F≥ 80 cm   + au moins 2 des critères suivants    ◦   Hypertr...
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Younossi, Clin GastroenterolHepatol2011
leptine                                             LeptinoAlimentation        Obésité   riche en                         ...
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Pariente A, Hepato Gastro 2011
   Le polymorphisme de l’adiponutrine 3 associé :    ◦ Existence d’une stéatose    ◦ Gravité des lésions élémentaires de ...
   Asymptomatique ou symptômes non    spécifiques (asthénie, gène en hypocondre    droit, somnolence diurne, hépatomégali...
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Stéatose               SteatohepatiteMacro vacuole                           +/- surcharge en fer hepatique
Kleiner DE et al. Hepatology 2005.Ratziu V et al. Gastroenterology 2005
   Cout   Morbi/mortalité   Faux négatifs (risque de sous-éstimation) :    ◦ Liés à l’observateur    ◦ Hétérogénéité de...
NASH TESTLe nash test combine:   lalpha2-macroglobuline,    l’haptoglobine,   l’apolipoproteine A1,    la bilirubine ...
   Obésité   Âge > 45 ans   Sexe féminin   Diabète de type II   HTA   Syndrome métabolique   Insulinorésistance   ...
QualitatifMarqueurs biologiques:ASAT, ALAT, glycémie, plaquettesVPP : 88%VPN : 92%                               Quantitatif
   Alpha 2 macroglobuline   Haptoglobine   Apolipoprotéine A1   Bilirubine totale   GGT                     VPN 90% e...
âge, hyperglycémie, BMI, plaquettes,albumine, AST/ALT.Seuil < -1,445 VPN 93%   fibrose ≥ F2BAAT SCOREBMI, âge, ALAT, Trigl...
Calès, J Hepatol2009
10% d’échec              Wong et al. Hepatology                  2010,51:454
Patients à risque                                                        Marqueurs de fibrose                  Marqueurs d...
1.   Rechercher un syndrome dysmétabolique2.   Eliminer une consommation excessive     d’alcool3.   Eliminer les causes de...
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Promrat & Al, Hepatology 2010
   Diminuer l’apport lipidique (AG saturés+++)   Privilégier les glucides à faible IG   Limiter la consommation de fruc...
Cadden IHS et al. APT 2007.Van Dam RM, Feskens EJ. Lancet 2002.Tuomilehto J et al. HEPATOLOGY 2008
Tillman, EASL 201110,98
P   6%réva   5%lenc   4%ede   3%la    2%stéa   1%tose   0%         Abstinents   Vin   Bière   Spiritueux   Mixte          ...
Insulinosensibilisants :                  Hépatoprotecteurs :- Glitazones                              -   AUDC (Delursan®...
   Diminue :    ◦ L’insulinorésistance    ◦ Les transaminases    ◦ La stéatose   Etudes contradictoires sur les lésions ...
   Essai randomisé multicentrique français contrôlé en double          aveugle de l’UDCA fortes doses pendant 12 mois VS ...
Ratziu, J Hepatology, 2011
Dufour, Clin GastroenterolHepatol 2006
   Aucun médicament spécifique de la    stéatopathie métabolique n’a à l’heure    actuelle démontré son intérêt au long  ...
   Aucune étude n’a formellement démontré    d’effet bénéfique des saignées en cas    d’hépatopathie stéatosique métaboli...
   Le FGNA est l’hépatopathie chronique la plus fréquente   Intimement lié à l’insulinoresistance, l’obésité et le    sy...
Avancees de la conaissance des maladies metaboliques du
Avancees de la conaissance des maladies metaboliques du
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Avancees de la conaissance des maladies metaboliques du

  1. 1. Kevin DAKAN Interne DESJournée DES Reims 2012
  2. 2.  Stéatose hépatique: ◦ Maladie fréquente ◦ Bénigne ◦ Accumulation de triglycérides au sein des hépatocytes (5 à 10%) ◦ +/- Elévation chronique des transaminases (ALAT>ASAT) : normale dans 80% des cas + Steatohepatite non alcoolique : ◦ Définition histologique ◦ Stéatose diffuse ou Centro lobulaire ◦ ballonisation ◦ Inflammation lobulaire ◦ Nécrose , corps de Mallory… ◦ +/- fibrose +/- surcharge en fer ◦ Alcool<30g/j chez l’homme; <20g/j chez la femme = maladie du foie steatosique (NAFLD)
  3. 3. stéatose fibroseNASH cirrhose CHC
  4. 4. • Principales causes • Médicaments – Alcool – Corticoïdes – Obésité – Tamoxifène – Diabète – Amiodarone – Hyperlipémie – Méthotrexate• Autres causes « nutritionnelles » – Antiprotéases (lipodystrophie) – Carence protéique – Leuproréline (hypoandrie) – Malnutrition – Cocaïne – Jeûne – Maléate de perhexiline (PL) – Court-circuit jéjuno-iléal • Toxiques – Gastroplastie – Huile toxique – Résection étendue du grêle – Diméthylformaldéhyde – Alimentation parentérale • Maladies génétiques – Pullulation microbienne intraluminale – Wilson• Maladies intestinales – Glycogénoses – Maladie coeliaque – Galactosémie – MICI – Fructosémie• Hépatopathies – Tyrosinémie – Hépatite C – Homocystinurie – Hépatite médicamenteuse – Abêtalipoprotéinémie – Hépatite aiguë toxique – Wolman (PL) – Foie cardiaque – Maladie des esters de cholestérol (PL) – etc…
  5. 5.  Obésité centrale Tour de taille ◦ européen : H≥ 94cm, F≥ 80 cm + au moins 2 des critères suivants ◦ Hypertriglycéridémie ≥ 1,5g/L ◦ Hypo HDL-cholestérol H < 0,4 g/L; /F < 0,5 g/L ◦ HTA Systolique ≥ 130 mmHg ou Diastolique ≥ 85 mmHg ◦ Hyperglycémie ≥ 1g/L à jeun IDF, 2009
  6. 6.  Prévalence mal connue Principale cause d’hépatopathie chronique dans les pays occidentaux 20% à 30% de la population dans les pays occidentaux 50% chez les diabétiques de type 2 Chez les obeses morbides : ◦ 85% de stéatose ◦ 50% ont une inflammation ◦ ¼ ont une fibrose ◦ 3% de cirrhose
  7. 7. Younossi, Clin GastroenterolHepatol2011
  8. 8. leptine LeptinoAlimentation Obésité riche en resistance (masse grasse graisse viscérale++) adiponectine oxydation AG stéatose Graisses insulinorésistance saturées flux AG lipolyse exportation AG (VLDL) synthèse de index hyper insulinémieglycémique novo
  9. 9.  Adiponutrine : famille enzymatique du métabolisme lipidique Localisation : tissus adipeux, foie++ Intervient dans la l’hydrolyse et la synthèse des triglycérides Stimulée par l’insuline et le glucose Pariente A, Hepato Gastro 2011
  10. 10.  590 malades ayant une stéatopathie métabolique ◦ 253 italiens ◦ 321 anglais Groupe contrôle : ◦ donneur de sang italiens sans stigmate de stéatopathie métabolique Recherche du polymorphisme génétique pour PNPLA3 ◦ Méthode par PCR Pariente A, Hepato Gastro 2011
  11. 11. Pariente A, Hepato Gastro 2011
  12. 12.  Le polymorphisme de l’adiponutrine 3 associé : ◦ Existence d’une stéatose ◦ Gravité des lésions élémentaires de stéatohépatite ◦ Gravité de la fibrose Homozygotie GG = risque multiplié par 3 Indépendamment des facteurs de risque métaboliques Pariente A, Hepato Gastro 2011
  13. 13.  Asymptomatique ou symptômes non spécifiques (asthénie, gène en hypocondre droit, somnolence diurne, hépatomégalie…) Stéatose échographique Elévation inexpliquée des transaminases ◦ Situation la plus fréquente ◦ ALAT>ASAT ◦ <2N; rarement >5N Elévation des GGT Hyperferritinémie (<1000 µg/l); CST < 45% ◦ Cytolyse hépatique ◦ Hépatosidérose dysmétabolique
  14. 14.  Echographie hépatique: stéatose>30% Scanner abdominal IRM hépatique ◦ Séquence en opposition de phase ◦ Surcharge en fer Spectroscopie de résonance magnétique ◦ Quantifier le contenu hépatique en graisse ◦ Détecte des stéatoses de 5% ◦ Non réalisée en routine Syndrome métabolique Score clinicobiologique (Stéatotest)
  15. 15. Stéatose SteatohepatiteMacro vacuole +/- surcharge en fer hepatique
  16. 16. Kleiner DE et al. Hepatology 2005.Ratziu V et al. Gastroenterology 2005
  17. 17.  Cout Morbi/mortalité Faux négatifs (risque de sous-éstimation) : ◦ Liés à l’observateur ◦ Hétérogénéité de répartition des lésions histologiques Ratziu & Al, Gastroenterology, 2005
  18. 18. NASH TESTLe nash test combine: lalpha2-macroglobuline, l’haptoglobine, l’apolipoproteine A1, la bilirubine totale, la ggt, la glycémie à jeun, les triglycérides, le cholestérol l’alat l’asat, paramètres ajustés sur l’age, le genre, le poids et la taille du patient. N0: Pas de Nash N1: Nash possible (borderline) N2: Nash VPP 91% VPN 71% pour le NASH
  19. 19.  Obésité Âge > 45 ans Sexe féminin Diabète de type II HTA Syndrome métabolique Insulinorésistance Plaquettes basses ASAT/ALAT > 1 Acide hyaluronique
  20. 20. QualitatifMarqueurs biologiques:ASAT, ALAT, glycémie, plaquettesVPP : 88%VPN : 92% Quantitatif
  21. 21.  Alpha 2 macroglobuline Haptoglobine Apolipoprotéine A1 Bilirubine totale GGT VPN 90% et VPP 73% pour fibrose avancée >F1
  22. 22. âge, hyperglycémie, BMI, plaquettes,albumine, AST/ALT.Seuil < -1,445 VPN 93% fibrose ≥ F2BAAT SCOREBMI, âge, ALAT, TriglycéridesSi <1, VPN 100% pour une fibrose ≥ F2BAARD SCOREBMI, ASAT/ALAT, diabètesi ≤1, VPN 93% fibrose ≥ F3 ANGULO ET AL. HEPATOLOGY, April 2007 RATZIU, Gastroenterology 2000 HARRISON S.A, GUT 2008
  23. 23. Calès, J Hepatol2009
  24. 24. 10% d’échec Wong et al. Hepatology 2010,51:454
  25. 25. Patients à risque Marqueurs de fibrose Marqueurs de stéatoseAbsence de foie Foie gras gras Marqueurs de NASH Stéatose isolée NASH Marqueurs de fibrose Absence de Fibrose fibrose
  26. 26. 1. Rechercher un syndrome dysmétabolique2. Eliminer une consommation excessive d’alcool3. Eliminer les causes de stéatose secondaire4. Rechercher et éliminer les autres causes d’hépatopathie chronique5. Evaluer la gravité6. Faire le bilan des comorbidités liées au terrain7. Traiter8. surveiller
  27. 27. ELEVATION INEXPLIQUEE DES TRANSAMINASE FACTEURS METABOLIQUES/ STEATOSE ECHOGRAPHIQUE OUI NON MARQUEURS DE FIBROSE PBH NON OUI NASH RHD + EXERCICE PHYSIQUE OUI NONNORMALISATION DES TRANSAMINASES ≤F2 >F2 OUI NON TRAITEMENTS/ SUIVI ETUDE Serfaty. L, EASL, 2009
  28. 28.  Traitement de l’obésité ◦ Exercice physique ◦ Prise en charge nutritionnelle ◦ +/- Chirurgie bariatrique Médicaments Traiter tous les composants du syndrome métabolique individuellement Traiter une éventuelle surcharge en fer associée (saignées) Supprimer les médicaments stéatogènes
  29. 29.  Diminue : ◦ L’insulinorésistance ◦ Le syndrome métabolique ◦ La stéatose ◦ Les transaminases Pas d’effets sur les lésions de stéatohépatite, ni sur la fibrose Activité physique modérément intense (au moins 150 min /sem) Au moins 75 min/sem d’activité physique intense (recommandation EASL) Activité aérobie ++ Lutter contre l’inactivité
  30. 30. Promrat & Al, Hepatology 2010
  31. 31.  Diminuer l’apport lipidique (AG saturés+++) Privilégier les glucides à faible IG Limiter la consommation de fructose et saccharose Consommer plus de fruits et légumes (riches en anti oxydants) Limiter ou arrêter la consommation d’alcool (pas + de 1 verre/j) Privilégier les régimes peu restrictifs ( moins de rechute) Régime hypocalorique Objectifs :  perte de poids de 7% à 10%  Perte de 0,5Kg/sem
  32. 32. Cadden IHS et al. APT 2007.Van Dam RM, Feskens EJ. Lancet 2002.Tuomilehto J et al. HEPATOLOGY 2008
  33. 33. Tillman, EASL 201110,98
  34. 34. P 6%réva 5%lenc 4%ede 3%la 2%stéa 1%tose 0% Abstinents Vin Bière Spiritueux Mixte Dunn & Al, Hepatology 2008
  35. 35. Insulinosensibilisants : Hépatoprotecteurs :- Glitazones - AUDC (Delursan®)- Metformine - Antioxydants- Inhibiteurs des CB1 (Rimonabant®) - Agents cytoprotecteurs - Agents anti apoptotiques - Agents anti inflammatoire ? Amélioration de l’insulinorésistance Amélioration de l’atteinte hépatique ? Ratziu, Clin Liv Dis 2009
  36. 36.  Diminue : ◦ L’insulinorésistance ◦ Les transaminases ◦ La stéatose Etudes contradictoires sur les lésions histologiques Aucune étude n’a montré d’effet bénéfique sur la fibrose Effets secondaires : prise de poids, complications cardio vasculaires, des fractures. Retrait du marcher : 2010 ROZIGLITAZONES 2011 PIOGLITAZONES Pais, Moraru, Ratziu, Therap Adv Gastroenterology, 2011.
  37. 37.  Essai randomisé multicentrique français contrôlé en double aveugle de l’UDCA fortes doses pendant 12 mois VS placebo  Critères d’inclusions : NASH confirmée histologiquement, ALAT>50 UI/l  192 patients préscreenés, 126 randomisés  Critères de jugement principal: baisse des ALAT Delursan ® (28-35 mg/Kg/j) n = 62126 randomisation Placebo n = 64 Ratziu V, EASL 2009
  38. 38. Ratziu, J Hepatology, 2011
  39. 39. Dufour, Clin GastroenterolHepatol 2006
  40. 40.  Aucun médicament spécifique de la stéatopathie métabolique n’a à l’heure actuelle démontré son intérêt au long cours…. Des nouvelles molécules prometteuses en cours d’evaluation. Ratziu & Al, J Hepatology, 2010
  41. 41.  Aucune étude n’a formellement démontré d’effet bénéfique des saignées en cas d’hépatopathie stéatosique métabolique… En cas d’hépatosidérose métabolique : ◦ amélioration de l’insulino-résistance ◦ Saignées : 300 à 450ml/15J objectif ferritinémie < 50-100µg/l
  42. 42.  Le FGNA est l’hépatopathie chronique la plus fréquente Intimement lié à l’insulinoresistance, l’obésité et le syndrome métabolique Stéatose pure = bon pronostic Stéatohépatite = histologique La fibrose définie le pronostic Intérêt des marqueurs de fibrose non invasifs en pratique courante La base du traitement repose sur celui de l’obésité et de l ’insulinoresistance L’utilité des traitements médicamenteux n’est pas clairement établie La prise en charge doit être multidisciplinaire

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