mars 2012

1. Kevin DAKAN
Interne DES
Journée DES Reims 2012

2.  Stéatose hépatique:
◦ Maladie fréquente
◦ Bénigne
◦ Accumulation de triglycérides au sein des hépatocytes (5 à 10%)
◦ +/- Elévation chronique des transaminases (ALAT>ASAT) :
normale dans 80% des cas
+
 Steatohepatite non alcoolique :
◦ Définition histologique
◦ Stéatose diffuse ou Centro lobulaire
◦ ballonisation
◦ Inflammation lobulaire
◦ Nécrose , corps de Mallory…
◦ +/- fibrose +/- surcharge en fer
◦ Alcool<30g/j chez l’homme; <20g/j chez la femme
= maladie du foie steatosique (NAFLD)

3. stéatose
fibrose
NASH
cirrhose
CHC

4. • Principales causes • Médicaments
– Alcool – Corticoïdes
– Obésité – Tamoxifène
– Diabète – Amiodarone
– Hyperlipémie – Méthotrexate
• Autres causes « nutritionnelles » – Antiprotéases (lipodystrophie)
– Carence protéique – Leuproréline (hypoandrie)
– Malnutrition – Cocaïne
– Jeûne – Maléate de perhexiline (PL)
– Court-circuit jéjuno-iléal • Toxiques
– Gastroplastie – Huile toxique
– Résection étendue du grêle – Diméthylformaldéhyde
– Alimentation parentérale • Maladies génétiques
– Pullulation microbienne intraluminale – Wilson
• Maladies intestinales – Glycogénoses
– Maladie coeliaque – Galactosémie
– MICI – Fructosémie
• Hépatopathies – Tyrosinémie
– Hépatite C – Homocystinurie
– Hépatite médicamenteuse – Abêtalipoprotéinémie
– Hépatite aiguë toxique – Wolman (PL)
– Foie cardiaque – Maladie des esters de cholestérol (PL)
– etc…

6.  Obésité centrale Tour de taille
◦ européen : H≥ 94cm, F≥ 80 cm
 + au moins 2 des critères suivants
◦ Hypertriglycéridémie ≥ 1,5g/L
◦ Hypo HDL-cholestérol H < 0,4 g/L; /F < 0,5 g/L
◦ HTA Systolique ≥ 130 mmHg ou Diastolique ≥ 85 mmHg
◦ Hyperglycémie ≥ 1g/L à jeun
IDF, 2009

7.  Prévalence mal connue
 Principale cause d’hépatopathie chronique
dans les pays occidentaux
 20% à 30% de la population dans les pays
occidentaux
 50% chez les diabétiques de type 2
 Chez les obeses morbides :
◦ 85% de stéatose
◦ 50% ont une inflammation
◦ ¼ ont une fibrose
◦ 3% de cirrhose

8. Younossi, Clin GastroenterolHepatol2011

11. leptine
Leptino
Alimentation Obésité
riche en resistance
(masse grasse
graisse
viscérale++)
adiponectine
oxydation
AG stéatose
Graisses insulinorésistance
saturées
flux AG
lipolyse
exportation AG
(VLDL)
synthèse de
index hyper insulinémie
glycémique novo

13.  Adiponutrine : famille enzymatique du
métabolisme lipidique
 Localisation : tissus adipeux, foie++
 Intervient dans la l’hydrolyse et la synthèse
des triglycérides
 Stimulée par l’insuline et le glucose
Pariente A, Hepato Gastro 2011

14.  590 malades ayant une stéatopathie
métabolique
◦ 253 italiens
◦ 321 anglais
 Groupe contrôle :
◦ donneur de sang italiens sans stigmate de
stéatopathie métabolique
 Recherche du polymorphisme génétique pour
PNPLA3
◦ Méthode par PCR
Pariente A, Hepato Gastro 2011

15. Pariente A, Hepato Gastro 2011

16.  Le polymorphisme de l’adiponutrine 3 associé :
◦ Existence d’une stéatose
◦ Gravité des lésions élémentaires de stéatohépatite
◦ Gravité de la fibrose
 Homozygotie GG = risque multiplié par 3
 Indépendamment des facteurs de risque
métaboliques
Pariente A, Hepato Gastro 2011

18.  Asymptomatique ou symptômes non
spécifiques (asthénie, gène en hypocondre
droit, somnolence diurne, hépatomégalie…)
 Stéatose échographique
 Elévation inexpliquée des transaminases
◦ Situation la plus fréquente
◦ ALAT>ASAT
◦ <2N; rarement >5N
 Elévation des GGT
 Hyperferritinémie (<1000 µg/l); CST < 45%
◦ Cytolyse hépatique
◦ Hépatosidérose dysmétabolique

19.  Echographie hépatique: stéatose>30%
 Scanner abdominal
 IRM hépatique
◦ Séquence en opposition de phase
◦ Surcharge en fer
 Spectroscopie de résonance magnétique
◦ Quantifier le contenu hépatique en graisse
◦ Détecte des stéatoses de 5%
◦ Non réalisée en routine
 Syndrome métabolique
 Score clinicobiologique (Stéatotest)

20. Stéatose Steatohepatite
Macro vacuole
+/- surcharge en fer hepatique

21. Kleiner DE et al. Hepatology 2005.
Ratziu V et al. Gastroenterology 2005

22.  Cout
 Morbi/mortalité
 Faux négatifs (risque de sous-éstimation) :
◦ Liés à l’observateur
◦ Hétérogénéité de répartition des lésions histologiques
Ratziu & Al, Gastroenterology, 2005

23. NASH TEST
Le nash test combine:
 l'alpha2-macroglobuline,
 l’haptoglobine,
 l’apolipoproteine A1,
 la bilirubine totale,
 la ggt,
 la glycémie à jeun,
 les triglycérides, le cholestérol
 l’alat
 l’asat,
 paramètres ajustés sur l’age, le genre, le poids et la taille du patient.
N0: Pas de Nash
N1: Nash possible (borderline)
N2: Nash
VPP 91% VPN 71% pour le NASH

24.  Obésité
 Âge > 45 ans
 Sexe féminin
 Diabète de type II
 HTA
 Syndrome métabolique
 Insulinorésistance
 Plaquettes basses
 ASAT/ALAT > 1
 Acide hyaluronique

26. Qualitatif
Marqueurs biologiques:
ASAT, ALAT, glycémie, plaqu
ettes
VPP : 88%
VPN : 92%
Quantitatif

27.  Alpha 2 macroglobuline
 Haptoglobine
 Apolipoprotéine A1
 Bilirubine totale
 GGT
VPN 90% et VPP 73% pour fibrose
avancée >F1

28. âge, hyperglycémie, BMI, plaquettes,
albumine, AST/ALT.
Seuil < -1,445 VPN 93% fibrose ≥ F2
BAAT SCORE
BMI, âge, ALAT, Triglycérides
Si <1, VPN 100% pour une fibrose ≥ F2
BAARD SCORE
BMI, ASAT/ALAT, diabète
si ≤1, VPN 93% fibrose ≥ F3
ANGULO ET AL. HEPATOLOGY, April 2007
RATZIU, Gastroenterology 2000
HARRISON S.A, GUT 2008

29. Calès, J Hepatol2009

30. 10% d’échec
Wong et al. Hepatology
2010,51:454

31. Patients à risque
Marqueurs de fibrose
Marqueurs de
stéatose
Absence de foie Foie gras
gras
Marqueurs de
NASH
Stéatose isolée NASH
Marqueurs de
fibrose
Absence de Fibrose
fibrose

32. 1. Rechercher un syndrome dysmétabolique
2. Eliminer une consommation excessive
d’alcool
3. Eliminer les causes de stéatose secondaire
4. Rechercher et éliminer les autres causes
d’hépatopathie chronique
5. Evaluer la gravité
6. Faire le bilan des comorbidités liées au
terrain
7. Traiter
8. surveiller

33. ELEVATION INEXPLIQUEE DES
TRANSAMINASE
FACTEURS METABOLIQUES/
STEATOSE ECHOGRAPHIQUE
OUI NON
MARQUEURS DE FIBROSE
PBH
NON OUI
NASH
RHD + EXERCICE PHYSIQUE OUI NON
NORMALISATION DES TRANSAMINASES
≤F2 >F2
OUI NON
TRAITEMENTS/
SUIVI ETUDE
Serfaty. L, EASL, 2009

35.  Traitement de l’obésité
◦ Exercice physique
◦ Prise en charge nutritionnelle
◦ +/- Chirurgie bariatrique
 Médicaments
 Traiter tous les composants du syndrome
métabolique individuellement
 Traiter une éventuelle surcharge en fer
associée (saignées)
 Supprimer les médicaments stéatogènes

36.  Diminue :
◦ L’insulinorésistance
◦ Le syndrome métabolique
◦ La stéatose
◦ Les transaminases
 Pas d’effets sur les lésions de stéatohépatite, ni sur la
fibrose
 Activité physique modérément intense (au moins 150 min
/sem)
 Au moins 75 min/sem d’activité physique intense
(recommandation EASL)
 Activité aérobie ++
 Lutter contre l’inactivité

38. Promrat & Al, Hepatology 2010

39.  Diminuer l’apport lipidique (AG saturés+++)
 Privilégier les glucides à faible IG
 Limiter la consommation de fructose et saccharose
 Consommer plus de fruits et légumes (riches en anti
oxydants)
 Limiter ou arrêter la consommation d’alcool (pas + de 1
verre/j)
 Privilégier les régimes peu restrictifs ( moins de rechute)
 Régime hypocalorique
 Objectifs :
 perte de poids de 7% à 10%
 Perte de 0,5Kg/sem

41. Cadden IHS et al. APT 2007.
Van Dam RM, Feskens EJ. Lancet 2002.
Tuomilehto J et al. HEPATOLOGY 2008

42. Tillman, EASL 201110,98

43. P 6%
r
é
v
a 5%
l
e
n
c 4%
e
d
e 3%
l
a
2%
s
t
é
a 1%
t
o
s
e 0%
Abstinents Vin Bière Spiritueux Mixte
Dunn & Al, Hepatology 2008

44. Insulinosensibilisants : Hépatoprotecteurs :
- Glitazones - AUDC (Delursan®)
- Metformine - Antioxydants
- Inhibiteurs des CB1 (Rimonabant®) - Agents cytoprotecteurs
- Agents anti apoptotiques
- Agents anti inflammatoire
?
Amélioration de
l’insulinorésistance Amélioration de
l’atteinte hépatique
?
Ratziu, Clin Liv Dis 2009

45.  Diminue :
◦ L’insulinorésistance
◦ Les transaminases
◦ La stéatose
 Etudes contradictoires sur les lésions histologiques
 Aucune étude n’a montré d’effet bénéfique sur la
fibrose
 Effets secondaires : prise de poids, complications
cardio vasculaires, des fractures.
 Retrait du marcher :
2010 ROZIGLITAZONES
2011 PIOGLITAZONES
Pais, Moraru, Ratziu, Therap Adv Gastroenterology, 2011.

46.  Essai randomisé multicentrique français contrôlé en double
aveugle de l’UDCA fortes doses pendant 12 mois VS placebo
 Critères d’inclusions : NASH confirmée
histologiquement, ALAT>50 UI/l
 192 patients préscreenés, 126 randomisés
 Critères de jugement principal: baisse des ALAT
Delursan ® (28-35 mg/Kg/j) n = 62
126 randomisation
Placebo n = 64
Ratziu V, EASL 2009

47. Ratziu, J Hepatology, 2011

49. Dufour, Clin Gastroenterol
Hepatol 2006

50.  Aucun médicament spécifique de la
stéatopathie métabolique n’a à l’heure
actuelle démontré son intérêt au long
cours….
 Des nouvelles molécules prometteuses en
cours d’evaluation.
Ratziu & Al, J Hepatology, 2010

51.  Aucune étude n’a formellement démontré
d’effet bénéfique des saignées en cas
d’hépatopathie stéatosique métabolique…
 En cas d’hépatosidérose métabolique :
◦ amélioration de l’insulino-résistance
◦ Saignées : 300 à 450ml/15J
objectif ferritinémie < 50-100µg/l

52.  Le FGNA est l’hépatopathie chronique la plus fréquente
 Intimement lié à l’insulinoresistance, l’obésité et le
syndrome métabolique
 Stéatose pure = bon pronostic
 Stéatohépatite = histologique
 La fibrose définie le pronostic
 Intérêt des marqueurs de fibrose non invasifs en
pratique courante
 La base du traitement repose sur celui de l’obésité et de
l ’insulinoresistance
 L’utilité des traitements médicamenteux n’est pas
clairement établie
 La prise en charge doit être multidisciplinaire