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Cholestase aigue gravidique
Intérêts de la question   la plus fréquente des hépatopathies spécifiques de la    grossesse   Dg positif repose sur l’i...
Epidémiologie     Cause la plus fréquente, avec l’hépatite virale, des ictères pendant      la grossesse                 ...
Physiopathologie ( 1 )   Trouble de l’excrétion de certains sels biliaires, en rapport avec    l’hyperoestrogénie   il s...
Physiopathologie ( 2 )  Les facteurs génétiques sont évidents et documentés par lesétudes épidémiologiques :           Déf...
Physiopathologie ( 3 )Les facteurs hormonaux sont mal connus     Role des oestrogenes,                                    ...
Physiopathologie ( 4 ) Les facteurs exogènes sont également certains mais difficiles à définir Récidive     Prévalence    ...
Clinique ( 1 )        L’interrogatoire fait souvent le                  diagnostic-Prise fréquente de la progesterone     ...
Clinique ( 2 )     -Ictére   (10 à 20%), 1à4 semaines après le prurit     -Parfois stéatorrhée     -Symptomatologie dispar...
Biologie                    PARAMETRE                                                  MODIFICATION   Transaminases       ...
Echographie  Voies biliaires    • Non dilatées                     • Parfois lithiasique Vésicule biliaire   • Prévalence ...
Histologie ( 1 )
Histologie ( 2 )  Stase de la bile (en jaune), Coloration hématoxyline éosine
Formes cliniques     Forme           Forme                          Forme ictérique asymptomatique    anictérique   ↗ séri...
Tableau récapitulatif                Hay JE.. L iver disease in pregnancy. Hepatology 2008,47:1067-1076
Diagnostic différentiel ( 1 )En cas de prurit isolé : Le prurit de la cholestase gravidique sedistingue par son caractère ...
Diagnostic différentiel ( 2 )                    Foie et grossesse Encyclopédie Médico-Chirurgicale 7-041-G-15
Diagnostic différentiel ( 3 )     En cas d’ictère :● Il faudra éliminer d’autres étiologies sur le contexte et le bilan :Ŕ...
CAG              Pré-éclampsie/ HELLP              SHAG      Prurit                 +++                         0         ...
Evolution                Anomalies               biologiques                                • rechercher une hépatopathie ...
Pronostic ( 1 )             Le pronostic maternel est toujours bon   La mortalité maternelle est nulle   Craindre les hé...
Pronostic ( 2 )                 Le pronostic fœtal reste réservé                    vraie grossesse à risque    le risqu...
Pronostic ( 3 )   Sur 56 CAG, comparées à 250 femmes enceintes sans    cholestase, lanalyse pluri-factorielle faisait res...
Traitement    Objectifs : améliorer la tolérance du prurit et diminuer la cholestase    Moyens :   Arrêt des progestatifs...
Peut on prescrire de l’acide   ursodésoxycholique ?
Cholestase aigue gravidique et AUDC :            Essais contrôlés                    Durée                                ...
Intérêt de l’AUDC ( 1 )Certitudes : Amélioration du prurit et de la biologie hépatique Diminution des acides biliaires ...
Intérêt de l’AUDC ( 2 ) En France, l’AMM « l’AUDC peut être prescrit pendantla grossesse dans des indications très restre...
Prise en charge plus « obstétricale »              Déclenchement de l’accouchement :   Systématique : Si signes de souffr...
Arbre de prise en charge en cas de CAG
De retour chez l’Hépatologue     Il faut suivre les patientes après l’accouchement pour plusieurs raisons :-Être certain q...
Conclusion   La Cholestase Gravidique est bénigne dans la majorité    des cas   Dans les cas « sévères », la prise en ch...
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Cholestase aigue gravidique sce gastroentérologie CHU Tlemcen

  1. 1. XVI Séminaire atelier national de formation en Hépato-gastro-entérologie Oran 26-27 Avril 2012CHOLESTASE AIGUE GRAVIDIQUE Dr A.BOUAISSA Dr F.DIB Pr B.ARBAOUI Service d’hépato-gastro-entérologie CHU Tlemcen
  2. 2. PlanI. IntroductionII. Foie et grossesse normaleIII. Hépatopathies au cours de la grossesseIV. Cholestase aigue gravidique - Intérêt de la question - Epidémiologie - Physiopathologie - Clinique - Biologie - Morphologie - Formes cliniques - Diagnostic différentiel - Evolution – Pronostic - TraitementV. Conclusion
  3. 3. IntroductionLa cholestase aigue gravidique (CAG) est une hépatopathiespécifique de la grossesse, caractérisée par :Un prurit intense (2éme ou 3éme trimestre)Une élévation des taux sériques des ALAT et des acidesbiliaires totaux à jeunUn retour spontané à la NL après l’accouchement (4-6semaines ) Journal of hepatology AUGUST 2009 Lammert F. Marschall HU, Glantz Amatern S Intrahepatic cholestasis of pregnancy: molecular pathogenesis diagnosis and management. J hepatol 2000;33:1012-1021 Pusl T . Beuers U. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Orphanet J Rare Dis 2007;2:26
  4. 4. Foie et grossesse normale : clinique SIGNES CLINIQUES PRESENCE Erythrose palmaire 60 - 65 % Télangiectasies 60 % VMS Fréquents au 1er trimestre Ictère JAMAIS HPM JAMAIS SPM JAMAISNEJM: 1996; 335:569-576
  5. 5. Foie et grossesse normale : biologie Jamais d’insuffisance hépatique Olivier CHAZOUILLÈRES , Yannick BACQ Gastroenterol Clin Biol 2004;28:D84-D91
  6. 6. Foie et grossesse normale :morphologie EXAMEN RESULTAT Echographie NORMAL TDM NORMAL Histologie MO NORMAL Histologie ME Prolifération du RE Légère modification des mitochondries Stigmates d’hyperoestrogénieNEJM: 1996; 335:569-576
  7. 7. Hépatopathies au cours de la grossesse ( 1 ) fréquence de la dysfonction hépatique
  8. 8. Hépatopathies au cours de la grossesse ( 2 )
  9. 9. Hépatopathies au cours de la grossesse ( 3 ) Non liés à la pré- Cholestase aigue gravidique éclampsie Liés à la pré- éclampsie : HTA, Œdèmes, Protéinurie Forum Med Suisse 2008;8(42):790Ŕ796 Hépatopathies gravidiques Darius Moradpoura, Isabelle Pachea, Patrick Hohlfeldb
  10. 10. Cholestase aigue gravidique
  11. 11. Intérêts de la question la plus fréquente des hépatopathies spécifiques de la grossesse Dg positif repose sur l’interrogatoire, l’éx clinique et la biologie Apport considérable de l’AUDC dans le TRT Évolution marqué par le risque de récidive Pc maternel bon, pc feotal dominé par le risque de prématurité et de mort in utero Forum Med Suisse 2008;8(42):790Ŕ796 Trauner M, Fickert P, Pertl B. Schwangerschaftsspezifische Lebererkrankungen. Dtsch Arztebl. 2004;101:A 3416Ŕ25. Hay JE. Liver disease in pregnancy. Hepatology. 2008;47 1067Ŕ76
  12. 12. Epidémiologie Cause la plus fréquente, avec l’hépatite virale, des ictères pendant la grossesse PAYS FREQUENCE PREVALENCE France 0,1 à 1 % ( USA ) 2/1000 Suède 1 à 1,5 % 15/1000 Bolivie 15 à 25 % 92/1000 Chili 15 à 25 % ( population 156/1000 indienne, Araucanos 22 % ) Plus en hiver qu’en été Terrain : fréquence ↗ si HCV + et en cas de grossesse gémellaire LAMMERT F, MARSCHALL H-U, GLANTZ A, MATERN S. Intrahepatic cholestasis of pregnancy : Foie et grossesse DES de Médecine Interne Mai 2008 molecular pathogenesis, diagnosis and management.J Hepatol, 2000 ; 33 :012-21 Foie et grossesse Dr P.Castellani H Saint Joseph Janvier 2010
  13. 13. Physiopathologie ( 1 ) Trouble de l’excrétion de certains sels biliaires, en rapport avec l’hyperoestrogénie il sagit probablement de lassociation de plusieurs facteurs : Génétiques Hormonaux Exogènes Bacq Y, Sapey T. Cholestase intrahépatique gravidique. Gastroenterol Clin Biol. 1998;22:705 13
  14. 14. Physiopathologie ( 2 ) Les facteurs génétiques sont évidents et documentés par lesétudes épidémiologiques : Déficit ↘ concentration fonctionnel de la de la proteine MDR3 CHOLESTASE phosphatidyl- Géne ABCB4 choline 10 mutations sont notées 15% des Lithiase intra- cholestases CIFP 3 hépatique de gravidiques l’adulte jeune Gendrat.C second heterozygus MDR3 mutation associated with cholestasis of pregnacy J med Genet 2003
  15. 15. Physiopathologie ( 3 )Les facteurs hormonaux sont mal connus Role des oestrogenes, • Certain En particulier • Bien étudié chez l’animal l’éthynilestradiol Anomalies du métabolisme de la • Egalement mis en évidence progesterone Traitement par la • Durant la grossesse, progesterone • Pouvait favoriser l’apparition d’une naturelle CAG Reyes H, Simon FR. Intrahepatic cholestasis of pregnancy : an estrogen-related disease. Semin Liver Dis 1993;13:289-301. Reyes H, Sjovall J. Bile acids and progesterone metabolites in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Ann Med 2000;32:94-106. Benifla JL, Dumont M, Levardon M, Foucher E, Cadiot G, Crenn-Hebert C, et al. Effets de la progestérone naturelle micronisée sur le foie au cours du troisième trimestre de la grossesse. Contracept Fertil Sex 1997;25:165-9.
  16. 16. Physiopathologie ( 4 ) Les facteurs exogènes sont également certains mais difficiles à définir Récidive Prévalence Variations Alimentationfréquente Variable saisonnières pauvre en séléniumAucun facteur exogène nest clairement retenu en dehors de la progestérone naturelle per os Reyes H, Baez ME, Gonzales MC, Hernandez I, Palma J, Ribalta J, et al. Selenium, zinc and copper plasma levels in intrahepatic cholestasis of pregnancy in normal pregnancies and in healthy individuals, in Chile. J Hepatol 2000;32:542-9
  17. 17. Clinique ( 1 ) L’interrogatoire fait souvent le diagnostic-Prise fréquente de la progesterone Signe clinique principal : PRURIT - Typiquement au 3éme trimestre, parfois au 2éme trimestre (10 à 25 % des cas)-Apparition lors de la première -Intensegrossesse -À début distal, palmo-plantaire -Surtout nocturne, responsable de troubles du sommeil-Récidive lors des grossesses -Touchant plutôt la multipare âgée en hiverultérieures -Pas de correlation entre la sévérité du prurit et le pc feotal
  18. 18. Clinique ( 2 ) -Ictére (10 à 20%), 1à4 semaines après le prurit -Parfois stéatorrhée -Symptomatologie disparait en 1à2 jrs après l’accouchement Le reste de l’éxamen clinique est sans particularités
  19. 19. Biologie PARAMETRE MODIFICATION Transaminases ↗ 60 % des cas ALAT 10-30 fois NL Bilirubine ↗ 20 % des cas 30-100 mmol/L Sels biliaires sanguins totaux à jeun ↗ 90 % des cas 50 µmol/L* PAL ↗ GGT Normal ou modérément augmentée Hémogramme Normal TP Normal** Facteur V Normal* Signe le plus spécifique de cette affection, utile si ALAT NL + Prurit** TP peut diminuer en cas d’ictére ou malades traités par cholestyramine, se corrigequelques heures après l’administration de vit K parentérale Bacq Y, Sapey T, Bréchot MC, Pierre F, Fignon A, Dubois F. Intrahepatic Hépathopaties of pregnancy a French prospective study. Hepatology 1997;26:358-64. BacqY. Hépatopathies au cours de la grossesse. Gastroenterol Clin Biol 2001;25:791-8.
  20. 20. Echographie Voies biliaires • Non dilatées • Parfois lithiasique Vésicule biliaire • Prévalence plus élevée sur ce terrain LV • Habituellement asymptomatique Olivier CHAZOUILLÈRES , Yannick BACQ Gastroenterol Clin Biol 2004;28:D84-D91
  21. 21. Histologie ( 1 )
  22. 22. Histologie ( 2 ) Stase de la bile (en jaune), Coloration hématoxyline éosine
  23. 23. Formes cliniques Forme Forme Forme ictérique asymptomatique anictérique ↗ sérique Prurit sans des acides ↗ de la La plus rare biliaires bilirubine 5 à 10 % 1à2% 0,1 à 0,2 % des femmes des femmes des femmes enceintes enceintes enceintes Bacq.Y. Cholestase intra-hépatique gravidique hépato-gastro 1994; 1 : 193-108
  24. 24. Tableau récapitulatif Hay JE.. L iver disease in pregnancy. Hepatology 2008,47:1067-1076
  25. 25. Diagnostic différentiel ( 1 )En cas de prurit isolé : Le prurit de la cholestase gravidique sedistingue par son caractère isolé et son début périphérique.
  26. 26. Diagnostic différentiel ( 2 ) Foie et grossesse Encyclopédie Médico-Chirurgicale 7-041-G-15
  27. 27. Diagnostic différentiel ( 3 ) En cas d’ictère :● Il faudra éliminer d’autres étiologies sur le contexte et le bilan :Ŕ Ictères d’origine médicamenteuseŔ hépatites virales : notion de contage ou de situations à risqueŔ Obstacles biliaires : douleurs de type colique hépatiqueŔ HELLP syndrome : contexte de prééclampsieŔ Stéatose gravidique : vomissements à la phase de début.● Le bilan comprendra de ce fait :Ŕ Recherche d’une prise médicamenteuseŔ Tests hépatiquesŔ Sérologies des hépatitesŔ Echographie hépato-biliaire.
  28. 28. CAG Pré-éclampsie/ HELLP SHAG Prurit +++ 0 20 % VMS 0 +/- + Epigastralgies 0 + +Polyuro-polydipsie 0 0 + HTA-Protéinurie 0 + + Ictère Rare ( 10 % ) Rare Fréquent, tardif ALAT ↑ ( jusqu’à 30 N ) ↑↑ ↑ ( jusqu’à 30 NL ) Acides biliaires ↑ ( 90 à 100 % ) NL NL sérique NFS Plaquettes N ↓ Plaquettes ↓ Plaquettes ↓ GR ( hémolyse ) TP NL ou ↓ ( Fr V NL ) NL ou ↓ ( CIVD ) ↓ ( IHC ) Créatinémie NL NL ou ↑ ↑ Uricémie NL NL ↑ Echographie NL NL (hématome 1% ) Hyper échogéne hépatique Foie et grossesse DES de Médecine Interne mai 2008
  29. 29. Evolution Anomalies biologiques • rechercher une hépatopathie hépatiques 3 mois chronique après l’accouchement Récidive fréquente lors d’une grossesse • contrôler les tests hépatiques ultérieure (45 à 70%) ou après 3 mois de contraception plus rarement lors d’une contraception oraleForum Med Suisse 2008;8(42):790Ŕ796 Olivier CHAZOUILLÈRES , Yannick BACQHépatopathies gravidiques Darius Moradpoura, Isabelle Pachea, Patrick Hohlfeldb Gastroenterol Clin Biol 2004;28:D84-D91
  30. 30. Pronostic ( 1 ) Le pronostic maternel est toujours bon La mortalité maternelle est nulle Craindre les hémorragies de la délivrance liées à un TP bas par hypovitaminose K Disparition de l’ictère, prurit; et la normalisation biologique en 15 jours après l’accouchement Il faut avertir la patiente du risque de récidive Olivier CHAZOUILLÈRES , Yannick BACQ Gastroenterol Clin Biol 2004;28:D84-D91
  31. 31. Pronostic ( 2 ) Le pronostic fœtal reste réservé  vraie grossesse à risque  le risque de prématurité est de 20 à 40 %  la mortalité in utero (1-3 %) est plus importante que la moyenne et peut être brutale :  en fin de grossesse après 36 sem.  si forme sévère avec ictère (micro infarctus placentaire)  Les complications foetales sont en corrélation avec le taux sérique d’acides biliaires Glantz A, Marschall HU, Mattsson LA. Intrahepatic chole -stasis of pregnancy: Olivier CHAZOUILLÈRES , Yannick BACQRelationships between bile acid levels and fetal complication rates. Hepatology. 2004;40:467-74. Gastroenterol Clin Biol 2004;28:D84-D91
  32. 32. Pronostic ( 3 ) Sur 56 CAG, comparées à 250 femmes enceintes sans cholestase, lanalyse pluri-factorielle faisait ressortir la grossesse gémellaire et la bilirubine élevée comme facteurs pronostics pour une prématurité élevée (19%). Il ny a eu aucune mort in utero dans cette série (BRONSTEIN et coll. AFEF, 1996).
  33. 33. Traitement Objectifs : améliorer la tolérance du prurit et diminuer la cholestase Moyens : Arrêt des progestatifs Vit K parentérale : 10 mg IM / semaine si TP correct 10 mg IVL / 3 jours si TP bas Dehydroxyzine (Atarax) : 25-50 mg le soir La cholestyramine : 8-16 gr/ j (diminue l’absorption iléale des sels biliaires et accroît leur excrétion fécale) l’acide ursodésoxycholique (AUDC)+++ : 15 mg/kg/j Déclenchement de l’accouchement : recommandé avant le terme théorique Foie et grossesse Encyclopédie Médico-Chirurgicale 7-041-G-15
  34. 34. Peut on prescrire de l’acide ursodésoxycholique ?
  35. 35. Cholestase aigue gravidique et AUDC : Essais contrôlés Durée Cpc n (jrs) contrôle prurit ALAT SB Terme foetales Palma 8 21 Placébo ↓ ↓ ↑ → 1997 (n = 7) 38 vs 36 S Roncaglia 24 27 SAM → ↓ ↓ → → 2004 (n = 22) Glantz 47 21 Placébo ↓* ↓ ↓* → → 2005 (n = 47) Déxa- méthasone (n = 36)Kondracklane 42 14 Choles- ↓ ↓ ↓ ↑ → 2005 tyramine (n = 42) *uniquement dans le sous-groupe des malades avec acides biliaires > 40 μmol/l Foie et grossesse DES de Médecine Interne mai 2008
  36. 36. Intérêt de l’AUDC ( 1 )Certitudes : Amélioration du prurit et de la biologie hépatique Diminution des acides biliaires Absence d’effet secondaire rapportéDoutes : Bénéfice sur le risque de prématurité Bénéfice sur le risque de souffrance foetale Foie et grossesse Encyclopédie Médico-Chirurgicale 7-041-G-15
  37. 37. Intérêt de l’AUDC ( 2 ) En France, l’AMM « l’AUDC peut être prescrit pendantla grossesse dans des indications très restreintes etValidées » les formes sévères de cholestase sont donc une indication Prurit très invalidant Début précoce (avant 34 sem ) ATCD de mort in utéro Délai d’action : 1 à 2 S, si le terme est proche : traitement inutile Olivier CHAZOUILLÈRES , Yannick BACQ Gastroenterol Clin Biol 2004;28:D84-D91
  38. 38. Prise en charge plus « obstétricale » Déclenchement de l’accouchement : Systématique : Si signes de souffrance fœtale Pas de CI a l’allaitement Après l’accouchement : arrêt de l’acide ursodesoxycholique
  39. 39. Arbre de prise en charge en cas de CAG
  40. 40. De retour chez l’Hépatologue Il faut suivre les patientes après l’accouchement pour plusieurs raisons :-Être certain que le -Pas de CI à une -Récidive en gl lorsbilan se normalise contraception orale de la grossessedans les 3 mois faiblement dosée suivante en œstrogènes-Si non, refaire un -Traitement pluspoint étiologique -surveillance du précoce par AUDC(CBP, CIFP, NASH ..) bilan hépatique en cas de récidive
  41. 41. Conclusion La Cholestase Gravidique est bénigne dans la majorité des cas Dans les cas « sévères », la prise en charge est multidisciplinaire : obstétricien, hépatologue et pédiatre La surveillance fœtal a amélioré le pronostic Le déclenchement de l’accouchement « guérit » la maladie L’acide Ursodésoxycholique est un traitement reconnu et « physiopathologique »
  42. 42. Merci de votre attention

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