1. XVI Séminaire
atelier national de formation en
Hépato-gastro-entérologie
Oran 26-27 Avril 2012
CHOLESTASE AIGUE GRAVIDIQUE
Dr A.BOUAISSA
Dr F.DIB
Pr B.ARBAOUI
Service d’hépato-gastro-entérologie
CHU Tlemcen
2. Plan
I. Introduction
II. Foie et grossesse normale
III. Hépatopathies au cours de la grossesse
IV. Cholestase aigue gravidique
- Intérêt de la question
- Epidémiologie
- Physiopathologie
- Clinique
- Biologie
- Morphologie
- Formes cliniques
- Diagnostic différentiel
- Evolution – Pronostic
- Traitement
V. Conclusion
3. Introduction
La cholestase aigue gravidique (CAG) est une hépatopathie
spécifique de la grossesse, caractérisée par :
Un prurit intense (2éme ou 3éme trimestre)
Une élévation des taux sériques des ALAT et des acides
biliaires totaux à jeun
Un retour spontané à la NL après l’accouchement (4-6
semaines )
Journal of hepatology AUGUST 2009
Lammert F. Marschall HU, Glantz Amatern S Intrahepatic cholestasis of pregnancy: molecular pathogenesis diagnosis and management. J hepatol 2000;33:1012-1021
Pusl T . Beuers U. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Orphanet J Rare Dis 2007;2:26
4. Foie et grossesse normale : clinique
SIGNES CLINIQUES PRESENCE
Erythrose palmaire 60 - 65 %
Télangiectasies 60 %
VMS Fréquents au 1er trimestre
Ictère JAMAIS
HPM JAMAIS
SPM JAMAIS
NEJM: 1996; 335:569-576
5. Foie et grossesse normale : biologie
Jamais d’insuffisance hépatique
Olivier CHAZOUILLÈRES , Yannick BACQ
Gastroenterol Clin Biol 2004;28:D84-D91
6. Foie et grossesse normale :morphologie
EXAMEN RESULTAT
Echographie NORMAL
TDM NORMAL
Histologie MO NORMAL
Histologie ME Prolifération du RE
Légère modification des mitochondries
Stigmates d’hyperoestrogénie
NEJM: 1996; 335:569-576
9. Hépatopathies au cours de la grossesse ( 3 )
Non liés à la pré-
Cholestase aigue gravidique éclampsie
Liés à la pré-
éclampsie :
HTA, Œdèmes,
Protéinurie
Forum Med Suisse 2008;8(42):790Ŕ796
Hépatopathies gravidiques Darius Moradpoura, Isabelle Pachea, Patrick Hohlfeldb
11. Intérêts de la question
la plus fréquente des hépatopathies spécifiques de la
grossesse
Dg positif repose sur l’interrogatoire, l’éx clinique et la
biologie
Apport considérable de l’AUDC dans le TRT
Évolution marqué par le risque de récidive
Pc maternel bon, pc feotal dominé par le risque de
prématurité et de mort in utero
Forum Med Suisse 2008;8(42):790Ŕ796
Trauner M, Fickert P, Pertl B. Schwangerschaftsspezifische
Lebererkrankungen. Dtsch Arztebl. 2004;101:A 3416Ŕ25.
Hay JE. Liver disease in pregnancy. Hepatology. 2008;47 1067Ŕ76
12. Epidémiologie
Cause la plus fréquente, avec l’hépatite virale, des ictères pendant
la grossesse
PAYS FREQUENCE PREVALENCE
France 0,1 à 1 % ( USA ) 2/1000
Suède 1 à 1,5 % 15/1000
Bolivie 15 à 25 % 92/1000
Chili 15 à 25 % ( population 156/1000
indienne, Araucanos 22 % )
Plus en hiver qu’en été
Terrain : fréquence ↗ si HCV + et en cas de grossesse gémellaire
LAMMERT F, MARSCHALL H-U, GLANTZ A, MATERN S. Intrahepatic cholestasis of pregnancy : Foie et grossesse DES de Médecine Interne Mai 2008
molecular pathogenesis, diagnosis and management.J Hepatol, 2000 ; 33 :012-21 Foie et grossesse Dr P.Castellani H Saint Joseph Janvier 2010
13. Physiopathologie ( 1 )
Trouble de l’excrétion de certains sels biliaires, en rapport avec
l’hyperoestrogénie
il s'agit probablement de l'association de plusieurs facteurs :
Génétiques
Hormonaux Exogènes
Bacq Y, Sapey T. Cholestase intrahépatique gravidique. Gastroenterol Clin Biol. 1998;22:705 13
14. Physiopathologie ( 2 )
Les facteurs génétiques sont évidents et documentés par les
études épidémiologiques :
Déficit ↘ concentration
fonctionnel de la de la
proteine MDR3 CHOLESTASE
phosphatidyl-
Géne ABCB4 choline
10 mutations sont notées
15% des Lithiase intra-
cholestases CIFP 3 hépatique de
gravidiques l’adulte jeune
Gendrat.C second heterozygus MDR3 mutation associated with cholestasis of pregnacy
J med Genet 2003
15. Physiopathologie ( 3 )
Les facteurs hormonaux sont mal connus
Role des oestrogenes,
• Certain
En particulier • Bien étudié chez l’animal
l’éthynilestradiol
Anomalies du
métabolisme de la • Egalement mis en évidence
progesterone
Traitement par la • Durant la grossesse,
progesterone • Pouvait favoriser l’apparition d’une
naturelle CAG
Reyes H, Simon FR. Intrahepatic cholestasis of pregnancy : an estrogen-related disease. Semin Liver Dis 1993;13:289-301.
Reyes H, Sjovall J. Bile acids and progesterone metabolites in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Ann Med 2000;32:94-106.
Benifla JL, Dumont M, Levardon M, Foucher E, Cadiot G, Crenn-Hebert C, et al. Effets de la progestérone naturelle micronisée sur le foie
au cours du troisième trimestre de la grossesse. Contracept Fertil Sex 1997;25:165-9.
16. Physiopathologie ( 4 )
Les facteurs exogènes sont également certains mais
difficiles à définir
Récidive Prévalence Variations Alimentation
fréquente Variable saisonnières pauvre en
sélénium
Aucun facteur exogène n'est clairement retenu en dehors de
la progestérone naturelle per os
Reyes H, Baez ME, Gonzales MC, Hernandez I, Palma J, Ribalta J, et al.
Selenium, zinc and copper plasma levels in intrahepatic cholestasis of pregnancy
in normal pregnancies and in healthy individuals, in Chile. J Hepatol 2000;32:542-9
17. Clinique ( 1 )
L’interrogatoire fait souvent le
diagnostic
-Prise fréquente de la progesterone Signe clinique principal : PRURIT
- Typiquement au 3éme trimestre, parfois au 2éme
trimestre (10 à 25 % des cas)
-Apparition lors de la première -Intense
grossesse -À début distal, palmo-plantaire
-Surtout nocturne, responsable de troubles du
sommeil
-Récidive lors des grossesses -Touchant plutôt la multipare âgée en hiver
ultérieures -Pas de correlation entre la sévérité du prurit et le
pc feotal
18. Clinique ( 2 )
-Ictére (10 à 20%), 1à4 semaines après le prurit
-Parfois stéatorrhée
-Symptomatologie disparait en 1à2 jrs après
l’accouchement
Le reste de l’éxamen clinique est sans
particularités
19. Biologie
PARAMETRE MODIFICATION
Transaminases ↗ 60 % des cas ALAT 10-30 fois NL
Bilirubine ↗ 20 % des cas 30-100 mmol/L
Sels biliaires sanguins totaux à jeun ↗ 90 % des cas 50 µmol/L*
PAL ↗
GGT Normal ou modérément augmentée
Hémogramme Normal
TP Normal**
Facteur V Normal
* Signe le plus spécifique de cette affection, utile si ALAT NL + Prurit
** TP peut diminuer en cas d’ictére ou malades traités par cholestyramine, se corrige
quelques heures après l’administration de vit K parentérale
Bacq Y, Sapey T, Bréchot MC, Pierre F, Fignon A, Dubois F. Intrahepatic Hépathopaties of pregnancy
a French prospective study. Hepatology 1997;26:358-64.
BacqY. Hépatopathies au cours de la grossesse. Gastroenterol Clin Biol 2001;25:791-8.
20. Echographie
Voies biliaires • Non dilatées
• Parfois lithiasique
Vésicule biliaire • Prévalence plus élevée sur ce terrain
LV • Habituellement asymptomatique
Olivier CHAZOUILLÈRES , Yannick BACQ
Gastroenterol Clin Biol 2004;28:D84-D91
22. Histologie ( 2 )
Stase de la bile (en jaune), Coloration hématoxyline éosine
23. Formes cliniques
Forme Forme Forme ictérique
asymptomatique anictérique
↗ sérique Prurit sans
des acides ↗ de la La plus rare
biliaires bilirubine
5 à 10 % 1à2% 0,1 à 0,2 %
des femmes des femmes des femmes
enceintes enceintes enceintes
Bacq.Y. Cholestase intra-hépatique gravidique hépato-gastro 1994; 1 : 193-108
24. Tableau récapitulatif
Hay JE.. L iver disease in pregnancy. Hepatology 2008,47:1067-1076
25. Diagnostic différentiel ( 1 )
En cas de prurit isolé : Le prurit de la cholestase gravidique se
distingue par son caractère isolé et son début périphérique.
27. Diagnostic différentiel ( 3 )
En cas d’ictère :
● Il faudra éliminer d’autres étiologies sur le contexte et le bilan :
Ŕ Ictères d’origine médicamenteuse
Ŕ hépatites virales : notion de contage ou de situations à risque
Ŕ Obstacles biliaires : douleurs de type colique hépatique
Ŕ HELLP syndrome : contexte de prééclampsie
Ŕ Stéatose gravidique : vomissements à la phase de début.
● Le bilan comprendra de ce fait :
Ŕ Recherche d’une prise médicamenteuse
Ŕ Tests hépatiques
Ŕ Sérologies des hépatites
Ŕ Echographie hépato-biliaire.
28. CAG Pré-éclampsie/ HELLP SHAG
Prurit +++ 0 20 %
VMS 0 +/- +
Epigastralgies 0 + +
Polyuro-polydipsie 0 0 +
HTA-Protéinurie 0 + +
Ictère Rare ( 10 % ) Rare Fréquent, tardif
ALAT ↑ ( jusqu’à 30 N ) ↑↑ ↑ ( jusqu’à 30 NL )
Acides biliaires ↑ ( 90 à 100 % ) NL NL
sérique
NFS Plaquettes N ↓ Plaquettes ↓ Plaquettes
↓ GR ( hémolyse )
TP NL ou ↓ ( Fr V NL ) NL ou ↓ ( CIVD ) ↓ ( IHC )
Créatinémie NL NL ou ↑ ↑
Uricémie NL NL ↑
Echographie NL NL (hématome 1% ) Hyper échogéne
hépatique
Foie et grossesse DES de Médecine Interne mai 2008
29. Evolution
Anomalies
biologiques • rechercher une hépatopathie
hépatiques 3 mois chronique
après
l’accouchement
Récidive fréquente lors
d’une grossesse • contrôler les tests hépatiques
ultérieure (45 à 70%) ou après 3 mois de contraception
plus rarement lors d’une
contraception orale
Forum Med Suisse 2008;8(42):790Ŕ796 Olivier CHAZOUILLÈRES , Yannick BACQ
Hépatopathies gravidiques Darius Moradpoura, Isabelle Pachea, Patrick Hohlfeldb Gastroenterol Clin Biol 2004;28:D84-D91
30. Pronostic ( 1 )
Le pronostic maternel est toujours bon
La mortalité maternelle est nulle
Craindre les hémorragies de la délivrance liées à un
TP bas par hypovitaminose K
Disparition de l’ictère, prurit; et la normalisation
biologique en 15 jours après l’accouchement
Il faut avertir la patiente du risque de récidive
Olivier CHAZOUILLÈRES , Yannick BACQ
Gastroenterol Clin Biol 2004;28:D84-D91
31. Pronostic ( 2 )
Le pronostic fœtal reste réservé
vraie grossesse à risque
le risque de prématurité est de 20 à 40 %
la mortalité in utero (1-3 %) est plus importante que la
moyenne et peut être brutale :
en fin de grossesse après 36 sem.
si forme sévère avec ictère (micro infarctus
placentaire)
Les complications foetales sont en corrélation avec
le taux sérique d’acides biliaires
Glantz A, Marschall HU, Mattsson LA. Intrahepatic chole -stasis of pregnancy: Olivier CHAZOUILLÈRES , Yannick BACQ
Relationships between bile acid levels and fetal complication rates. Hepatology. 2004;40:467-74. Gastroenterol Clin Biol 2004;28:D84-D91
32. Pronostic ( 3 )
Sur 56 CAG, comparées à 250 femmes enceintes sans
cholestase, l'analyse pluri-factorielle faisait ressortir la
grossesse gémellaire et la bilirubine élevée comme
facteurs pronostics pour une prématurité élevée (19%).
Il n'y a eu aucune mort in utero dans cette série
(BRONSTEIN et coll. AFEF, 1996).
33. Traitement
Objectifs : améliorer la tolérance du prurit et diminuer la cholestase
Moyens :
Arrêt des progestatifs
Vit K parentérale : 10 mg IM / semaine si TP correct
10 mg IVL / 3 jours si TP bas
Dehydroxyzine (Atarax) : 25-50 mg le soir
La cholestyramine : 8-16 gr/ j (diminue l’absorption iléale
des sels biliaires et accroît leur excrétion fécale)
l’acide ursodésoxycholique (AUDC)+++ : 15 mg/kg/j
Déclenchement de l’accouchement : recommandé avant le
terme théorique
Foie et grossesse Encyclopédie Médico-Chirurgicale 7-041-G-15
35. Cholestase aigue gravidique et AUDC :
Essais contrôlés
Durée Cpc
n (jrs) contrôle prurit ALAT SB Terme foetales
Palma 8 21 Placébo ↓ ↓ ↑ →
1997 (n = 7)
38 vs 36 S
Roncaglia 24 27 SAM → ↓ ↓ → →
2004 (n = 22)
Glantz 47 21 Placébo ↓* ↓ ↓* → →
2005 (n = 47)
Déxa-
méthasone
(n = 36)
Kondracklane 42 14 Choles- ↓ ↓ ↓ ↑ →
2005 tyramine
(n = 42)
*uniquement dans le sous-groupe des malades avec acides biliaires > 40 μmol/l
Foie et grossesse DES de Médecine Interne mai 2008
36. Intérêt de l’AUDC ( 1 )
Certitudes :
Amélioration du prurit et de la biologie hépatique
Diminution des acides biliaires
Absence d’effet secondaire rapporté
Doutes :
Bénéfice sur le risque de prématurité
Bénéfice sur le risque de souffrance foetale
Foie et grossesse Encyclopédie Médico-Chirurgicale 7-041-G-15
37. Intérêt de l’AUDC ( 2 )
En France, l’AMM « l’AUDC peut être prescrit pendant
la grossesse dans des indications très restreintes et
Validées »
les formes sévères de cholestase sont donc une indication
Prurit très invalidant
Début précoce (avant 34 sem )
ATCD de mort in utéro
Délai d’action : 1 à 2 S, si le terme est proche : traitement
inutile
Olivier CHAZOUILLÈRES , Yannick BACQ
Gastroenterol Clin Biol 2004;28:D84-D91
38. Prise en charge plus « obstétricale »
Déclenchement de l’accouchement :
Systématique : Si signes de souffrance fœtale
Pas de CI a l’allaitement Après l’accouchement :
arrêt de l’acide ursodesoxycholique
40. De retour chez l’Hépatologue
Il faut suivre les patientes après
l’accouchement pour plusieurs raisons :
-Être certain que le -Pas de CI à une -Récidive en gl lors
bilan se normalise contraception orale de la grossesse
dans les 3 mois faiblement dosée suivante
en œstrogènes
-Si non, refaire un -Traitement plus
point étiologique -surveillance du précoce par AUDC
(CBP, CIFP, NASH ..) bilan hépatique en cas de récidive
41. Conclusion
La Cholestase Gravidique est bénigne dans la majorité
des cas
Dans les cas « sévères », la prise en charge est
multidisciplinaire : obstétricien, hépatologue et pédiatre
La surveillance fœtal a amélioré le pronostic
Le déclenchement de l’accouchement « guérit » la maladie
L’acide Ursodésoxycholique est un traitement reconnu et
« physiopathologique »
