HCV et NASH
 Lawrence Serfaty
    Hépatologie
    UMR_S 893
      UPMC
Plan


•   Définitions: NASH, syndrome métabolique,
    insulinorésistance
•   Le VHC favorise la stéatose
•   Le VHC favo...
Stéatose non alcoolique (NAFLD)
    Définition

•   Stéatose hépatique :
    accumulation intrahépatocytaire
    de trigly...
Le syndrome métabolique
               Définition IDF 2005


Obésité abdominale ≥ 94 cm H, 80 cm F
 et au moins deux critè...
La résistance à l’insuline :
                   définition et évaluation
•   Définition : diminution de la réponse à l ’in...
Evaluation
             Formules simples mais grossières
•   Formules mathématiques basées sur des prélèvements à jeun
•  ...
Physiopathologie
  du syndrome
  métabolique
HCV, stéatose et insulinoresistance:
       une relation complexe


               HCV



Stéatose                 Insulin...
Prévalence de la stéatose dans l’hépatite C


Nombre                    Nombre de                % avec     Intervalle
d’é...
Prévalence de la stéatose dans l’hépatite C
     et dans les autres hépatopathies

                            n          ...
Facteurs indépendants associés à la
                   stéatose

N=3068             OR                95%IC


Genotype 3  ...
La stéatose est corrélée au degré
d ’insulinorésistance chez les patients génotype 1




                                 ...
La stéatose est corrélée à la charge
virale chez les patients génotype 3




                              Fartoux et al G...
Régression de la stéatose après éradication virale
         chez les patients génotype 3




                             ...
Souris transgénique exprimant la
                 protéine core du VHC
                         1 month-old   3 month-old
...
Inhibition de l’activité microsomal triglyceride
transfer protein (MTP) chez la souris transgénique
         exprimant la ...
Quantité de triglycerides dans Huh-7
transfectés par HCV vs non transfectées




            ~3 fois




                 ...
Deux types de stéatose dans l’hépatite C


Stéatose métabolique                        HCV
 Insulinorésistance
       Surp...
Impact du cannabis sur la stéatose
           ajusté sur le génotype
n= 315 patients VHC
                                 ...
NASH et hépatite C

•   278 patients, une hépatite C prouvée
    histologiquement:
      HCV seul = 57%
      HCV + stéato...
Insulin resistance and steatosis
    according to genotype




                                 VASH
                   (V...
Types de stéatose en fonction du
                   génotype

     Non genotype 3                          Genotype 3
Uncl...
Deux types de stéatose dans l’hépatite C


Stéatose métabolique              ?             HCV
 Insulinorésistance
       ...
Hépatite C et diabète




170 millions      150 millions
  HCV +          Diabète type 2
Prévalence du diabète dans l’hépatite C


                   N            VHC     Contrôles
           Population étudiée
...
Prévalence de l’infection VHC dans le diabète


                      N            Diabètiques   Contrôles
              P...
Infection VHC et risque de diabète
 Méta analyse études rétrospectives (n=14)




                                  White ...
Infection VHC et risque de diabète/VHB
    Méta analyse études rétrospectives (n=8)
Insulinorésistance: HCV versus HBV
    (Appariés: Age, Sexe, BMI, Inflammation and Fibrose)

462 patients HCV non diabètiq...
Insulinorésistance chez les souris transgeniques
      exprimant la protéine core du virus C
                             ...
Suppresseurs de signalisation des cytokines
  (SOCS) : un mécanisme de résistance au
     traitement chez l’insulinorésist...
L’éradication du VHC améliore
            l’insulinosensibilité
               PegIFN+Riba
HOMA




                      ...
Sustained virological response reduces incidence of
   onset of type 2 diabetes in chronic hepatitis C

         2842 HCV ...
L’insulinorésistance est génotype spécifique

                          Genotype 1


                          Genotype 3
...
Le degré d’insulinorésistance dépend de la
               charge virale
   145 Patients: BMI < 25 kg/m2 & Fibrosis (F0-F1)...
L’insulinorésistance et ses facteurs de
   risque en fonction du status VHC

            HCV -           HCV +            ...
HCV, stéatose et insulinoresistance:
       une relation complexe


                 HCV
    Génotype 3            Génotyp...
Insulinorésistance, stéatose et fibrose
Le surpoids est facteur de risque de fibrose


BMI




                    Fibrose
                              Hourigan ...
Le diabète est un facteur de risque de fibrose




             High glycemia   Normal glycemia




                      ...
La stéatose métabolique est un facteur
     de risque indépendant de fibrose




Hourrigan et al, Hepatology 1999   Monto ...
Steatosis-fibrosis :
                        a complex relationship


     Steatosis                 Inflammation         ...
La stéatose est un facteur
fibrose entre 2 biopsies du foie
                                         de progression de la ...
NASH et fibrose

                   278 patients, une hépatite C prouvée histologiquement
% patients F3-F4




           ...
Stéatose + consommation d’alcool
          chez le patient VHC
                              0.6
    Progression rate of f...
La sévérité de la fibrose est corrélée au
          degré d’insulinorésistance
N = 600 VHC
                          6
   ...
Perte pondérale et fibrose chez les
                                    patients VHC
    n=19 patients VHC, BMI 30, stéato...
Stéatose, insulinorésistance et
    réponse au traitement
Facteurs métaboliques et réponse au
         traitement antiviral



   •   BMI
   •   Stéatose métabolique
   •   Insulin...
Surpoids et réponse au traitement

                                    Odds ratio

Sexe masculin                          ...
La stéatose est un facteur de résistance au
 traitement chez les patients génotype non 3
  - 1428 patients traités pendant...
L’insulinorésistance est un facteur
     indépendant de réponse à la bithérapie
113 patients infectés par le génotype 1, t...
HOMA et prédiction de la réponse

                       n     Génotype    Traitement    HOMA prédictif*

Souza (2005)    ...
Suppresseurs de signalisation des cytokines
  (SOCS) : un mécanisme de résistance au
     traitement chez l’insulinorésist...
Expression de SOCS-3 et réponse au
            traitement




                        Walsh et al, Gut 2006
Optimisation de la bithérapie pégylée
par un traitement insulinosensibilisant ?
Pioglitazone et bithérapie pégylée
•     Étude randomisée (1:1) pioglitazone versus placebo, 97 patients naïfs, génotype 4...
Réponse virologique
% Virémie négative




                                      Khattab et al; Liver Intern 2009
Metformine et réponse virologique soutenue:
                          une forte tendance
•             123 patients génoty...
En résumé

                            VHC          Génotype 3

                          Génotype 1
                     ...
En pratique

•   Recherche d’une insulinorésistance chez le patient VHC:
       Éléments du syndrome métabolique: TT, TA, ...
H, 43 ans, IMC 23
Génotype 3,
Fibrotest/Fibroscan
discordants
                                            Pioglitazone
PBH...
Infection VHC et risque de diabète
  Méta analyse études prospectives (n=3)
Essai INSPIRED: ce qu’il ne faut pas faire
                          Arrêt prématuré
• 5 patients:
      Non répondeurs à ...
Linhibition de la signalisation de
l’insuline est génotype spécifique




            PAZIENZA et al, Hepatology 2007;45:1...
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Serfaty Nash

  1. 1. HCV et NASH Lawrence Serfaty Hépatologie UMR_S 893 UPMC
  2. 2. Plan • Définitions: NASH, syndrome métabolique, insulinorésistance • Le VHC favorise la stéatose • Le VHC favorise le diabète • Fibrogénèse et facteurs métabolique • Traitement antiviral
  3. 3. Stéatose non alcoolique (NAFLD) Définition • Stéatose hépatique : accumulation intrahépatocytaire de triglycérides • Stéato-hépatite Non Alcoolique (NASH) : Stéatose + lésions nécrotico-inflammatoire (10 à 20 % des cas) • 1ère cause: obésité • Elément du syndrome d’insulino- résistance Marchesini Hepatology 2003
  4. 4. Le syndrome métabolique Définition IDF 2005 Obésité abdominale ≥ 94 cm H, 80 cm F et au moins deux critères: • TG ≥ 1,7 mmol/l • HDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l F • TA ≥ 130/85 ou traitement • G à jeun ≥ 5,6 mmol/l ou D2T Alberti Lancet 2005
  5. 5. La résistance à l’insuline : définition et évaluation • Définition : diminution de la réponse à l ’insuline soit réponse biologique normale requérant une quantité d’insuline élevée (normoglycémie au prix d’un hyper- insulinisme). soit réponse biologique insuffisante pour l’insulinémie (intolérance au glucose ou diabète avec des insulinémies élevées). • Situation fréquente : syndrome métabolique, obésité androïde, diabète de type 2 • Elle est détectée par : Hyperinsulinémie en regard de la glycémie (si normoglycémie ou intolérance au glucose) • Elle est mesurée rarement par les méthodes de référence: Clamp euglycémique hyperinsulinique « Minimal model de Bergman » HGPIV
  6. 6. Evaluation Formules simples mais grossières • Formules mathématiques basées sur des prélèvements à jeun • Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance HOMA: Ins (µUI/ml) x Gly (mmol/l) / 22.5 résistance à l’insuline si > 3 • Quantitative Insulin Check Index QUICKI: 1 / (log [Ins (µUI/ml)] + log [Gly (mg/dl)]) HGPO : Bon compromis • Formules mathématiques basées sur les prélèvements de glycémie et d’insulinémie aux différents temps de l’HGPO (0, 30, 60, 90, 120 min) • Formule de Belfiore : 2/ [(AUC insulin x AUC glucose)+1] • Bien corrélée au clamp
  7. 7. Physiopathologie du syndrome métabolique
  8. 8. HCV, stéatose et insulinoresistance: une relation complexe HCV Stéatose Insulinorésistance Syndrome métabolique
  9. 9. Prévalence de la stéatose dans l’hépatite C Nombre Nombre de % avec Intervalle d’études patients stéatose 30* 6849 56 (34,8-85,9) 10** 3090 50,9 ND * Personnal review **Meta-analysis, Leandro et al, Gastroenterology 2006
  10. 10. Prévalence de la stéatose dans l’hépatite C et dans les autres hépatopathies n HCV Témoins* Bach 50 72 % 19 % Lefkowitch 161 69 % 43 % Czaja 60 52 % 22 % Serfaty 100 76% 20% Rozario 127 62% 50% * Chronic hepatitis B or autoimmune liver disease
  11. 11. Facteurs indépendants associés à la stéatose N=3068 OR 95%IC Genotype 3 4.24 3.38-5.34 Diabète 1.62 1.15-2.3 Alcool 1.41 1.09-1.83 BMI 1.12 1.10-1.15 Age 1.02 1.01-1.03 Leandro et al, Gastroenterology 2006
  12. 12. La stéatose est corrélée au degré d ’insulinorésistance chez les patients génotype 1 Fartoux et al Gut 2005
  13. 13. La stéatose est corrélée à la charge virale chez les patients génotype 3 Fartoux et al Gut 2005
  14. 14. Régression de la stéatose après éradication virale chez les patients génotype 3 Kumar et al, Hepatology 2002
  15. 15. Souris transgénique exprimant la protéine core du VHC 1 month-old 3 month-old 6 month-old 9 month-old Moriya et al. J Gen Virol 1997
  16. 16. Inhibition de l’activité microsomal triglyceride transfer protein (MTP) chez la souris transgénique exprimant la protéine core du VHC TG Apo B Assembly + MTP HCV core Impaired VLDL secretion Intracytoplasmic TG storage Steatosis Perlemuter et al. FASEB J 2002.
  17. 17. Quantité de triglycerides dans Huh-7 transfectés par HCV vs non transfectées ~3 fois ABID et al, J Hepatol 2005;42:744-751
  18. 18. Deux types de stéatose dans l’hépatite C Stéatose métabolique HCV Insulinorésistance Surpoids Stéatose virale (virémie) Diabète Stéatose Genotype 3 Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000 Alcool Adinolfi et al, Hepatology 2001 Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002 Monto et al, Hepatology 2002 Poynard et al, Hepatology 2003
  19. 19. Impact du cannabis sur la stéatose ajusté sur le génotype n= 315 patients VHC p=0.03 (Mantel Haenszel test) 60 51.6% Non fumeurs et fumeurs occas Steatose ≥ 30% (%) 45 Fumeurs quotidiens 28.6% 30 20.0% 15 12.3% 0 25/204 9/45 10/35 16/31 Génotype Non 3 3 Hezode et al. Gastroenterology 2008
  20. 20. NASH et hépatite C • 278 patients, une hépatite C prouvée histologiquement: HCV seul = 57% HCV + stéatose = 34% HCV + NASH = 9% Bedossa P et al, Hepatology 2007
  21. 21. Insulin resistance and steatosis according to genotype VASH (Viral Associated Steato-Hepatitis) Bedossa P et al, Hepatology 2007
  22. 22. Types de stéatose en fonction du génotype Non genotype 3 Genotype 3 Unclassified Viral Unclassified Metabolic Metabolic Viral Poynard et al, Hepatology 2001
  23. 23. Deux types de stéatose dans l’hépatite C Stéatose métabolique ? HCV Insulinorésistance Surpoids Stéatose virale (virémie) Diabète Stéatose Genotype 3 Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000 Alcool Adinolfi et al, Hepatology 2001 Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002 Monto et al, Hepatology 2002 Poynard et al, Hepatology 2003
  24. 24. Hépatite C et diabète 170 millions 150 millions HCV + Diabète type 2
  25. 25. Prévalence du diabète dans l’hépatite C N VHC Contrôles Population étudiée Allison 100 50% 9% cirrhoses Grimbert 304 24% 9% hépatopathies Mason 1117 21% 12% hépatites virales Caronia 1232 23,6% 9,4% cirrhoses virales
  26. 26. Prévalence de l’infection VHC dans le diabète N Diabètiques Contrôles Population étudiée Mason 594 diabète 4,2% 1,6% 377 thyroide Okan 692 diabète 7,5% 0,1% 1014 don sang Sangiorgio 1514 diabète 7,6% - Simo 176 diabète 11,5% 2,5% 6172 don sang
  27. 27. Infection VHC et risque de diabète Méta analyse études rétrospectives (n=14) White DL et al, J Hepatol 2008
  28. 28. Infection VHC et risque de diabète/VHB Méta analyse études rétrospectives (n=8)
  29. 29. Insulinorésistance: HCV versus HBV (Appariés: Age, Sexe, BMI, Inflammation and Fibrose) 462 patients HCV non diabètiques: HOMA > 3 chez 32% 35 % P < 0.001 HOMA-IR > 3 (%) 5% Moucari et al. Gastroenterology (in press)
  30. 30. Insulinorésistance chez les souris transgeniques exprimant la protéine core du virus C Insulin tolerance test α Role du TNF-α Shintani et al. Gastroenterology 2004
  31. 31. Suppresseurs de signalisation des cytokines (SOCS) : un mécanisme de résistance au traitement chez l’insulinorésistant TNF-a
  32. 32. L’éradication du VHC améliore l’insulinosensibilité PegIFN+Riba HOMA Month Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005
  33. 33. Sustained virological response reduces incidence of onset of type 2 diabetes in chronic hepatitis C 2842 HCV patients treated with IFN±Riba Araze Y, Hepatology 2009
  34. 34. L’insulinorésistance est génotype spécifique Genotype 1 Genotype 3 Hui et al. Gastroenterology 2004 Moucari et al. Gastroenterology in press
  35. 35. Le degré d’insulinorésistance dépend de la charge virale 145 Patients: BMI < 25 kg/m2 & Fibrosis (F0-F1) IR: 22/145 (15 %) – Genotypes 1 or 4: 21/22 (96 %) Mean Serum HCV RNA (106 IU/ml) 1.98 P = 0.007 1.350 0.940 HOMA-IR < 2 2 < HOMA-IR < 4 HOMA-IR ≥ 4 Moucari et al. Gastroenterology in press
  36. 36. L’insulinorésistance et ses facteurs de risque en fonction du status VHC HCV - HCV + p n 10144 239 age 42.0 38.9 0.001 BMI 26.2 25.3 0.001 Sd Met 16.8 % 13.2 % 0.2 HOMA 2.4 3.0 0.001 Shaheen M, Diabetes Research and Clinical Practice 2007
  37. 37. HCV, stéatose et insulinoresistance: une relation complexe HCV Génotype 3 Génotype 1 Stéatose Insulinorésistance Syndrome métabolique
  38. 38. Insulinorésistance, stéatose et fibrose
  39. 39. Le surpoids est facteur de risque de fibrose BMI Fibrose Hourigan et al. Hepatology 2001
  40. 40. Le diabète est un facteur de risque de fibrose High glycemia Normal glycemia Ratziu et al. J Hepatol 2003
  41. 41. La stéatose métabolique est un facteur de risque indépendant de fibrose Hourrigan et al, Hepatology 1999 Monto et al, Hepatology 2002 Adinolfi et al, Hepatology 2001 Rubbia-Brandt et al, Gut 2004 Fartoux et al, Gut 2005 Massard et al, J Hepatol 2006
  42. 42. Steatosis-fibrosis : a complex relationship Steatosis Inflammation Insulin resistance Apoptosis Stellate cells CTGF Oxidative stress Cytokines Fibrogenesis
  43. 43. La stéatose est un facteur fibrose entre 2 biopsies du foie de progression de la fibrose - n=135 hépatites minimes (≤A1F1) Probabilité de progression de - 2 biopsies à 61 mois d’intervalle - progression fibrose = F3/F4 1 Stéatose 0.8 > 30% 0.6 0.4 10-30% 5-10% 0.2 < 5% 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Mois Fartoux et al. Hepatology 2005
  44. 44. NASH et fibrose 278 patients, une hépatite C prouvée histologiquement % patients F3-F4 Bedossa et al. Hepatology 2007
  45. 45. Stéatose + consommation d’alcool chez le patient VHC 0.6 Progression rate of fibrosis * 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 Alcohol < 20g > 20g < 20g > 20g Steatosis<30% Steatosis>30% Serfaty et al, Am J Gastroenterol 2002
  46. 46. La sévérité de la fibrose est corrélée au degré d’insulinorésistance N = 600 VHC 6 p<0.001 HOMA-IR (moy±DS) 5 4.5 4 3.2 3 2.6 2.2 2 0.28 0.28 0.26 0.25 (p=0.9) F0-F1 F2 F3 F4 Fibrose (Metavir) Moucari R et al. EASL 2007
  47. 47. Perte pondérale et fibrose chez les patients VHC n=19 patients VHC, BMI 30, stéatose 3-6 mois= -6 kg 3 6 Grade of Steatosis Stage of Fibrosis 5 2 4 3 1 2 1 0 0 Pre Post Pre Post HOMA 4,2 2,5 Hickman IJ et al, Gut 2002
  48. 48. Stéatose, insulinorésistance et réponse au traitement
  49. 49. Facteurs métaboliques et réponse au traitement antiviral • BMI • Stéatose métabolique • Insulinorésistance
  50. 50. Surpoids et réponse au traitement Odds ratio Sexe masculin 0,35 Genotype 2/3 11,7 Cirrhose 0,15 Obésité (BMI>30) 0,24 Bressler et al. hepatology 2003
  51. 51. La stéatose est un facteur de résistance au traitement chez les patients génotype non 3 - 1428 patients traités pendant 12 mois par IFN/PegIFN α2b + ribavirine - stéatose > 5%: 63% %RVS - 22% Poynard et al. Hepatology 2003
  52. 52. L’insulinorésistance est un facteur indépendant de réponse à la bithérapie 113 patients infectés par le génotype 1, traités pendant 12 mois par bithérapie % de réponse prolongée Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005
  53. 53. HOMA et prédiction de la réponse n Génotype Traitement HOMA prédictif* Souza (2005) 52 1,2,3 PEG+riba Oui Walsh (2006) 145 1,2,3,4 IFN,PEG±riba Non Wu (2006) 98 1,2,3 PEG+riba Oui Conjeevar (2007) 399 1 PEG+riba Oui Kawaquchi (2007) 89 1,2 IFN±riba Oui** Iacono (2007) 48 1,2 PEG+riba Non Poustchi (2007) 82 2,3 IFN/PEG+riba Oui *Analyse multivariée **Analyse univariée
  54. 54. Suppresseurs de signalisation des cytokines (SOCS) : un mécanisme de résistance au traitement chez l’insulinorésistant Interferon IFN-R1 STAT-1 TNF-α
  55. 55. Expression de SOCS-3 et réponse au traitement Walsh et al, Gut 2006
  56. 56. Optimisation de la bithérapie pégylée par un traitement insulinosensibilisant ?
  57. 57. Pioglitazone et bithérapie pégylée • Étude randomisée (1:1) pioglitazone versus placebo, 97 patients naïfs, génotype 4, HOMA > 2 Étude randomisée (1:1) placebo, naïfs, génotype 4, PBF Schéma de l’étude PEG-IFNα-2b + RBV + pioglitazone (30 mg ) (n = 48) - 6 mois Jour 0 Sem. 24 Sem. 48 F/U sem. 12 F/U sem. 24 PEG-IFNα-2b + RBV + placebo (n = 49) - 6 mois Jour 0 Sem. 24 Sem. 48 F/U sem. 12 F/U sem. 24 Évolution du Homa Khattab et al; Liver Intern 2009
  58. 58. Réponse virologique % Virémie négative Khattab et al; Liver Intern 2009
  59. 59. Metformine et réponse virologique soutenue: une forte tendance • 123 patients génotype 1 naïfs avec insulino-résistance (HOMA-test > 2) • Étude multicentrique randomisée en double aveugle : bras A (n = 59) : metformine + PEG-IFNα-2a + RBV bras B (n = 64) : placebo + PEG-IFNα-2a + RBV Évolution du HOMA RVS globale (ITT) Bras A : metformine + PEG-IFNα-2a + RBV 100 Bras B : PEG-IFNα-2a + RBV + placebo p = 0,25 75 4,4 5 RVS (%) 52,5 3,8 50 42,2 HOMA-IR 4,3 2,5 2,5 25 p = 0,001 31/59 27/64 0 0 Inclusion S24 ITT Romero-Gomez M et al. Hepatology 2009
  60. 60. En résumé VHC Génotype 3 Génotype 1 α TNF-α Stéatose Résistance au SOCS traitement Insulinorésistance Stress oxydatif CTGF Fibrose Diabète Type 2
  61. 61. En pratique • Recherche d’une insulinorésistance chez le patient VHC: Éléments du syndrome métabolique: TT, TA, G, TG, HDL HOMA, QUICKI: insulinémie ajeun ± HGPO Stéatose: échographie, scanner, steatotest, NASH test, ± PBH • Correction des facteurs de risque métabolique Régime + exercice Equilibre du diabète • Evaluation de molécules insulinosensibilisantes dans le cadre de protocoles: Effet anti-fibrosant propre chez patients stéatosiques Optimisation de la bithérapie
  62. 62. H, 43 ans, IMC 23 Génotype 3, Fibrotest/Fibroscan discordants Pioglitazone PBH=A2F3, stéatose 30% PEG+Riba PEG+Riba ARN VHC Log cop/ml HOMA 4,8 3 1,3 Serfaty et al. J Hepatol 2009
  63. 63. Infection VHC et risque de diabète Méta analyse études prospectives (n=3)
  64. 64. Essai INSPIRED: ce qu’il ne faut pas faire Arrêt prématuré • 5 patients: Non répondeurs à Peg-Riba Non diabètiques, Homa > 2 Cirrhose: 2/5 3 génotype 1, 1 génotype 3, 1 génotype 4 • Schéma thérapeutique : Peg α2a + ribavirine + pioglitazone 15mg/j • Résultats: pas de modification significative de la charge virale malgré une amélioration de l’index de HOMA chez 3/5 patients. Overbeck et al. J Hepatol 2008
  65. 65. Linhibition de la signalisation de l’insuline est génotype spécifique PAZIENZA et al, Hepatology 2007;45:1164-1171

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