DT2 MECANISMES PHYSIOPATH

1. Diabète de type II
Physiopathologie
FMC Diabète
Touggourt - Mars 2012
Hakim HITACHE, Médecine Interne,
Constantine

3. Plantons le décor !

4. Glucagon
Insuline
Cellule
b
Glucose GLUT
(transporteur
du Glucose)
Déficit insulinique Insulino-résistance
Îlot de Langherans
Glucagon

5. Qui des 2 déclenche le diabète ?

6. Adaptation de Saltiel et al., Diabetes 1996;45:1661-69.
Diabète de type 2 : évolution à partir des
anomalies sous-jacentes

7. L’Insulinorésistance et le
dysfonctionnement des
cellules sont 2 portes
d’entrée dans le cercle
vicieux de la maladie :

8. Insulino- résistance
AGL
Declin
de la
fonction
-
cellulaire
Augmentation
de la
glycémie
Hyperglycémie
progression
de la
maladie
Perte du contrôle
glycémique
D’après Inzucchi SE. JAMA 2002; 287: 360–372.

9. Premier acte:
L’insulinorésistance .

10. Récepteur Insuline / IGF1
2 Sous-unités
a
2 Sous-unités
b
Tyrosine
kinase
IRS-1
IRS-2
IRS-3
IRS-4
Facteurs génétiques
PI3-K
MAPkinase
Insuline
GAB-1
Phosphorylation
Facteurs acquis

11. les facteurs acquis :
● Facteurs acquis in utero : RCIU / malnutrition in utero
● Facteurs physiologiques : Âge, grossesse.
● Facteurs environnementaux :
- Alimentation,
- Sédentarité,
- Obésité.
● Facteurs pathologiques :
- Stress, infections :
, - Corticoïdes, Adrénaline
, - Hyperglycémie chronique,
- Hyperlipémie et les cytokines.

12. Mode d’action :
● ( nombre de récepteurs de l’insuline / hyperinsulinisme
(down regulation) = rôle mineur
● anomalie fonctionnelle du récepteur
(déficit d’activation de la tyrosine kinase).
● anomalies post-récepteur :
- défaut d’activation des IRS-1 et 2, PI 3 kinase.
- diminution du nombre de transporteurs GLUT 4
- défaut d’activation de la glycogène synthase
musculaire.

13. i
IRS1
PI3
-K
GLUT 4
Métabolisme glucidique
(Glycogène synthase,
Hexokinase …)

14. les facteurs génétiques :
● Polymorphisme des IRS
● Mutations du récepteur (Très rares)

15. Rôle des Acides Gras Libres
dans
L’Insulinorésistance

16. ● Randle (1963) :
In vitro : m captation du Glucose en présence d’AGL en
excès. compétition ?
en fait, défaut de GLUT4 en surface
● k [AGL] sur tout le nycthémère dans le DII (Reaven).
● Corrélation forte entre IR et contenu intramyocytaire en
triglycérides : X 6 dans DII
Réf: Acides gras et résistance à l’insuline – J. GIRARD
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VIII),n°1,janv.fév.2004, p14-20

17. i
IRS1
PI3
-K
GLUT 4
Métabolisme glucidique
(Glycogène synthase,
Hexokinase …)
Acides Gras
Libres
Citrate
Acyl-CoA
Cytokines
Malonyl-CoA
TG

18.  Activation de la phosphorylation du substrat majeur du
récepteur de l’Insuline, IRS1 > , PI3 Kinase > ( transport du
Glucose.
 L’excès d’oxydation des AGL dans le muscle entraîne une
accumulation d’ATP, d’Acétyl-CoA et de citrate :
> Inhibition de l’oxydation du Glucose
(, PFK > & G6Ph > , Hexokinase)
 L’oxydation des AGL par le foie fournit les co-facteurs
nécessaires à la Néo-glucogénèse (ATP, NADH, Acétyl-CoA).
 des effets inhibiteurs de l’insuline / production hépatique
de glucose.

19. Foie
Acides Gras Libres
●Cofacteurs (NADH,ATP,Acétyl-CoA)
Néoglucogénèse
Inhibition de
l’oxydation
du glucose
IRS1
Signal insulinique
GLUT
(tissu hépatique,adipeux,musculaire)
Dyslipidémie ( HDL,
VLDL)
T
A
ATP, Acétyl-CoA, Citrate
ADIPONECTINE
IL-6, TNF a, Résistine

20. L’ ADIPONECTINE,
un autre acteur ?
découverte en 1995
Molécule de type cytokine produite par les adipocytes.

21. Adiponectine
(trimères/multimères)
Foie
AdipoR1
AdipoR2 AMP kinase
-( Production Glucose
-&Oxydation lipidique
-(Triglycérides
- Stimule la captation
de Glucose
-&Oxydation lipidique
-(Triglycérides
AMP kinase
(IRIRS1
Muscle
L’ ADIPONECTINE,

22. Facteurs génétiques
(chromosome 3)
Facteurs d’environnement
:
Régime hyperlipidique,
sédentarité
Hypo-Adiponectinémie
InsulinoRésistance
Dyslipi
démie
HTA
DT2

23. Le tissu adipeux, un Acteur central...
Adipo
se
tissue
IL-
6
Adiponectine
Leptine
TNFα
Adipsine
(Complement D )
Plasminogen
activator inhibitor-1
(PAI-1)
Resistine
Acides gras libres
Insuline
Angiotensinogène
Lipoproteine
lipase
Acide
lactique
Inflammation
diabete de type 2
Hypertension
Troubles lipidiques
Thrombose
Athérosclérose
Lyon 2003; Trayhurn et al 2004; Eckel et al 2005

26. Entracte !!!

27. Deuxième acte:
Le Déficit insulinique .

28. Déficit relatif (?) / Insulinorésistance
Déficit absolu / réduction du pool β insulaire

29. JP Haulot
01/04
la carence en insuline précède la découverte du DII
(étude UKPDS n°16) :
Diagnostic du diabète
100%
40 - 50%
Réf:Butler et coll: b-cell deficit and incresed β-cell apoptosis in humans with type II diabetes.
Diadetes,2003,52,102-110

30. La capacité de réponse des cellules b diminue bien avant le
stade d’intolérance glucidique :
Adapted from Ferrannini E et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 493–500.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
4 10 16 22 24
Percentagedecrease
2-h plasma glucose (mmol/L)
6 8 12 14 18 20
NGT IGT
b-cell
response
(DI)
Insulin
sensitivity
(IR)
T2D

31. ● Facteurs
génétiques.
● Facteurs acquis.

32. ● Les Formes Monogéniques sont rares :
● Les MODY : - Glucokinase (MODY 2)
- HNF 4a (MODY 1)
- HNF 1a (MODY 3)
- HNF 1b (MODY 5)
● Les cytopathies mitochondriales
● Les Formes Polygéniques sont les plus fréquentes
● Les gènes de susceptibilité (canaux potassiques, PPARs…)
Diabète type I lent (LADA)
2 à 5 %
0,5 à 2 %
5 à 10 %
Les facteurs génétiques :

33. Glucos
e GLUT
2
Le glucose stimule la sécrétion d’insuline par la cellule b :
Ca+
+
AT
P
K+ K+ K+ K+
dépolarisation
K
+
Canal potassique ATP dépendant / SUR
Dégranulation de l’insuline
cellule
b
K
+
Parmi les gènes de susceptibilité, des mutations des canaux
potassiques ont été retrouvées dans le DII :
UCP2
-

34. 1-Place du diabète gestationnel et du RCIU chez le
fœtus:
- L’hyperglycémie maternelle augmente le risque de syndrome
plurimétabolique et de diabète de type II.
- La malnutrition fœtale (carence protéique ou hypovascularisation
placentaire) sélectionne un phénotype d’épargne, « thrifty phenotype
».
↳ dysfonction mitochondriale des Çb ,
production de ROS intra-mitochondriaux
↳ diminution de la masse β insulaire ?
Les facteurs acquis :

35. 2- Place de l’Amyloïdose :
● La dégénérescence hyaline fut décrit dès 1901 …
mais décrit seulement en 1986-88.
● Le dépôt amyloïde est retrouvé chez 90% des DII !
● C’est une protéine b cellulaire coproduite avec l’insuline.
● En quantité excessive (hyperinsulinisme)…
elle précipite > dégénérescence hyaline > Apoptose.

36. Dépôt amyloïde

37. Dépots amyloïdes
ILOT DE DIABETIQUE
ILOT DE SUJET SAIN

38. 3- Place des AGL : LIPOTOXICITE !
● A court terme, Les AGL potentialisent la sécrétion d’insuline/glucose:
&Acyl-CoA a exocytose.
● A long terme, ils inhibent la sécrétion d’insuline (anomalie fonctionnelle):
désensibilisation des canaux potassiques,
réduction d’expression des GLUT2, de la Glucokinase,
effet découplant sur la mitochondrie (UCP2).
- Chez le rat, la capacité d’oxyder les AGL prévient leur accumulation
- L’accumulation de TG et AGL intra-cellulaire a apoptose des Çb .

39. 4- Place de l’hyperglycémie chronique :
. Glucotoxicité
● L’Hyperglycémie aïgue stimule la sécrétion d’insuline,
● L’Hyperglycémie chronique, au contraire la diminue :
affinité et nombre de récepteurs GLUT 2 de la Çb
Stress réticulaire endoplasmique / surproduction d’insuline
Production de radicaux libres (ROS)
Accumulation d’AGE ( Advanced Glyco End products )
↳ Production d’Interleukine Il-1β
a prolifération à court terme
a apoptose à long terme des Çb .

40. Effet physiopathologique de l’hyperglycémie chronique
● Atteinte endothéliale1-3
● Dyslipidemie4,5
● Thrombogenése accentuée6
● Adhésion moléculaires
augmentée7
Atteinte
endothéliale
Dyslipidemie
Thrombogenése
accentuée
Adhésion
moléculaires
augmentée

41. Multiplication des Çb
reponse au glucose
Alimentation riche en Lipides / Glucides
GLP1
Accumulation d’AG
et Triglycérides
APOPTOSE
Background génétique

42. LES INCRETINES,
L’invité surprise!

43. La place des incrétines (GIP,GLP-1, CCK):
facteurs modulateurs de l’axe entero-insulaire. Elles exercent un effet
insulinotrope.
Ç K (duodénum) GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide)
Ç L (jéjunum-iléon) GLP-1 (glucagon like-peptide-1)
Stimule insulinosécrétion / glucose
Supprime la sécrétion de Glucagon post-prandial
Réduit la prise alimentaire
Ralenti la vidange gastrique

44. De la physiopathologie découle les principaux modes
d’action des A.D.O. :
Gluco
se
Tissu
adipeux
Grê
le
Estom
ac
Fo
ie
Sulphonylurées et
glinides
Biguanides
Musc
le
Pancre
as
Insuli
ne
Inhibiteurs de l’a-glucosidase
Glitazones
GLP1 et inhibiteurs DDPIV

45. Rien oublié …

46. Anomalies de sécrétion du
glucagon
●Il existe une hyperglucagonémie relative dans le
DT2 qui reflète une anomalie de la régulation de la
fonction des cellules α. L’inhibition de la sécrétion
de glucagon en réponse à l’hyperglycémie est
inférieure à la normale. L’altération de la sécrétion
de glucagon est précoce et précède l’apparition du
DT2