Congrès SMMI Sept 2018 Marrakech

1. MALADIE DE GAUCHER
Jérôme Stirnemann
Médecin adjoint agrégé, MD PhD
Service de médecine Interne Générale, Hôpitaux universitaires de Genève, Suisse
Centre de Référence des Maladies Lysosomales, Paris, France
Comité d’Evaluation des Traitements de la maladie de Gaucher (M Berger, N Belmatoug)
21 septembre 2018
SMMI, Marrakech

2. Conflits d’intérêt
• Aucune rémunération personnelle
• Registre français : financement Genzyme et
Shire, via l’APHP pour engagement ARC (+
financement INSERM)
2SMMI 2018

3. Cas clinique
• Patient de 67 ans adressé en réhabilitation après
fracture humérus.
• Connu pour un syndrome parkinsonien
– Début il y a 3 ans par une akinésie et des troubles de la
fluence verbale.fluence verbale.
– Détérioration progressive des fonctions cognitives avec
syndrome frontal malgré un traitement bien conduit.
– Réponse à la levodopa initialement correcte, puis en
diminution actuellement.
~ Démence à corps de Lewy
3SMMI 2018

4. Cas clinique (suite)
• Originaire du Kosovo
• Issu d’une fratrie de 14
• 5 sœurs décédées à la naissance• 5 sœurs décédées à la naissance
• 1 soeur décédée à 50 ans d’une maladie de
Parkinson
4SMMI 2018

5. Cas clinique (suite)
• Actuellement, se plaint d’épistaxis fréquents.
Thrombopénie actuellement à 50 000/mm3
(connue depuis plusieurs années et en
aggravation ; transfusion pré-opératoire), Hb
10 g/dl, leucocytes normaux, frottis normal.
• Splénomégalie. Hépatomégalie (connues
depuis 5 ans)
• Hypergammaglobulinémie à 18 g/l
• Hyperferrtinémie : 700 ng/l
5SMMI 2018

6. Cas clinique (suite)
• Diagnostic ?
6SMMI 2018

7. Cas clinique (suite)
• Diagnostic ?
• Diagnostic de maladie de Gaucher par dosage de
glucocérébrosidase effondré.
• Maladie de Gaucher associée à une maladie de
Parkinson / démence à corps de Lewy.
• HSM ; thrombopénie, hyperferritinémie,
hypergammaglibulinémie
• Probable fracture pathologique
• Pas de traitement car atteinte neurologique sévére
7SMMI 2018

8. Plan : Maladie de Gaucher
• Physiopathologie
• Manifestations cliniques
• Anomalies biologiques
• Pathologies associées : Parkinson, cancers
• Quand évoquer une maladie de Gaucher
• Traitements
• Données récentes du registre français
• Take Home Messages
8SMMI 2018

9. La maladie de Gaucher : généralités
Prévalence : environ 1 / 100 000
Décrite par Philippe Gaucher en 1882
Maladie génétique autosomique
Plus fréquente dans la population
juive ashkénaze
Première maladie lysosomale bénéficiant d’un traitement
substitutif
Maladie génétique autosomique
récessive
9SMMI 2018

10. Plan : Maladie de Gaucher
• Physiopathologie
• Manifestations cliniques
• Anomalies biologiques
• Pathologies associées : Parkinson, cancers
• Quand évoquer une maladie de Gaucher
• Traitements
• Données récentes du registre français
• Take Home Messages
10SMMI 2018

11. La maladie de Gaucher
Physiopathologie
Glycosphingolipides
• Déficit en glucocérébrosidase
• Accumulation macrophagique
de glucosylcéramide (cellule
de Gaucher)
dégradation des membranes cellulaires
GlucoseCéramide
Glucocérébrosidase
Glucosylcéramide
11SMMI 2018
• … dans le foie, la rate et la
moelle osseuse

12. La maladie de Gaucher
Physiopathologie
12
Stirnemann, Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 441
SMMI 2018

13. La maladie de Gaucher
Diagnostic
• Dosage de l’activité de la glucocérébrosidase (sur
leucocytes circulants) <30%
• Ponction de moelle ou histologie osseuse : cellules de Gaucher
- noyau excentré et un cytoplasme à l’aspect
de “papier froissé”
• Recherche de mutation du gène de la glucocérébrosidase
(génotype) : plus de 400 mutations différentes
de “papier froissé”
- ATTENTION : cellules “pseudo-Gaucher”
possibles dans le myélome, lymphome
Le génotypage peut parfois être prédictif de certaines atteintes
N370S (c.1226 A>G) +++: moins d’atteinte neurologique
L444P (c.1448 T>C) : forme sévère avec atteinte neurologique
13SMMI 2018

14. Plan : Maladie de Gaucher
• Physiopathologie
• Manifestations cliniques
• Anomalies biologiques
• Pathologies associées : Parkinson, cancers
• Quand évoquer une maladie de Gaucher
• Traitements
• Données récentes du registre français
• Take Home Messages
14SMMI 2018

15. La maladie de Gaucher : 3 types
Description classique
Atteinte osseuse
Evénements osseux (EO)
Ostéonécrose
Infarctus osseux
Troubles neurologiquesType 2
Type 3
Infarctus osseux
Fractures pathologiques
Hépatosplénomégalie
Hypersplénisme
Hémorragies / Thrombopénie
Asthénie/anémie
Type 1
95 %
Maladie de Gaucher de type 1 : pas d’atteinte neurologique
15SMMI 2018

16. Plan : Maladie de Gaucher
• Physiopathologie
• Manifestations cliniques : Atteinte osseuse ++
• Anomalies biologiques
• Pathologies associées : Parkinson, cancers
• Quand évoquer une maladie de Gaucher
• Traitements
• Données récentes du registre français
• Take Home Messages
16SMMI 2018

17. Atteinte osseuse « habituelle »
Fréquente (>80%) non corrélée à la gravité clinique
Infiltration
médullaire
Déformation
Flacon d’Erlenmeyer
17SMMI 2018

18. Evénements osseux
Ostéonécroses
• Chez 16 % des patients
• Tête fémorale et humérale
• Crise douloureuse (parfois
asymptomatique)asymptomatique)
• Impotence fonctionnelle
et chirurgie
18SMMI 2018

19. Evénements osseux
Infarctus osseux
• Présent chez 23 % des patients
• Crises douloureuses ou
découverte sur l’imagerie
• Crise pseudo ostéomyélitique
Localisations variées: fémur/tibia
/bassin etc…
19SMMI 2018

20. Evénements osseux
Osteoporose / ostéopénie
• DMO et
amincissement de la
corticale
• Lésions lytiques,
lacunes
• Fractures
pathologiques,
tassements vertébraux,
compression médullaire
• Rarement très basse
20SMMI 2018

21. Evénements osseux
Lyses osseuses et fractures pathologiques
21SMMI 2018

22. Plan : Maladie de Gaucher
• Physiopathologie
• Manifestations cliniques : HSM
• Anomalies biologiques
• Pathologies associées : Parkinson, cancers
• Quand évoquer une maladie de Gaucher
• Traitements
• Données récentes du registre français
• Take Home Messages
22SMMI 2018

23. •Splénomégalie chez presque
tous les patients
•5 à 20 x la normale
•Rate jusqu’à 10 kg
Splénomégalie
•Infarctus splénique
•Rares ruptures de rate
•Hypersplénisme: thrombopénie,
anémie, leucopénie
23SMMI 2018

24. • Hépatomégalie chez plus de 80%
des patients
• 2 à 4 x la normale
• Rares complications:
fibrose/cirrhose/
Atteinte hépatique
hépatocarcinome
• Bilan hépatique le plus souvent
normal
• Histologie: infiltration par ces
cellules de Gaucher avec
surcharge en glycosylcéramide
des cellules de Kupffer
24SMMI 2018

25. Autres atteintes
• Asthénie
• Retard de croissance, retard pubertaire
• Lithiases vésiculaires
• HTAP: syndrome hépato-pulmonaire?
• Cœur: infiltration du myocarde, du péricarde, calcifications
valvulairesvalvulaires
• Pigmentation jaune brunâtre de la peau (visage, face
antérieure des tibias)
• Dépôt de cellules de Gaucher sur la rétine
• ………
25
Simpson, World J Radiol. 2014, 6:657-668
SMMI 2018

26. Plan : Maladie de Gaucher
• Physiopathologie
• Manifestations cliniques
• Anomalies biologiques
• Pathologies associées : Parkinson, cancers
• Quand évoquer une maladie de Gaucher
• Traitements
• Données récentes du registre français
• Take Home Messages
26SMMI 2018

27. La maladie de Gaucher : anomalies biologiques
• Ferritine Activation
macrophage
• Chitotriosidase
Atteinte
• Enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA)
• Pancytopénie : Thrombopénie fréquente et
parfois profonde (+++), anémie, neutropénie
• Hypergammaglobulinémie poly-, voire parfois
monoclonale
Atteinte
lysosome
• CCL18
• Glucosylsphingosine
27SMMI 2018

28. Plan : Maladie de Gaucher
• Physiopathologie
• Manifestations cliniques
• Anomalies biologiques
• Pathologies associées : Parkinson, cancers
• Quand évoquer une maladie de Gaucher
• Traitements
• Données récentes du registre français
• Take Home Messages
28SMMI 2018

29. La maladie de Gaucher : 3 types
Description classique
Atteinte osseuse
Evénements osseux (EO)
Ostéonécrose
Infarctus osseux
Troubles neurologiquesType 2
Type 3
Infarctus osseux
Fractures pathologiques
Hépatosplénomégalie
Hypersplénisme
Hémorragies / Thrombopénie
Asthénie/anémie
Type 1
95 %
Maladie de Gaucher de type 1 : pas d’atteinte neurologique
29SMMI 2018

30. Continuum phénotypique
Description « moderne »
O Goker-Alpan, J J Pediatr, 143:273, 2003
30SMMI 2018

31. Pathologies associées: Maladie de Parkinson
1996: Premiers cas cliniques rapportés.
2000: Premières séries
Patients généralement plus jeunes
Maladie de Parkinson plus
rapidement évolutive
Troubles cognitifs fréquents
2004:
25% patients atteints de
Maladie de Gaucher ont dans
leur une histoire familiale
Les hétérozygotes GBA1 sont à risque
de développer une maladie de parkinson
Neudorfer et al, QJM, 89; 689-691, 1996
Goker-Alpan et al, J Med genet, 41, 937-940, 2004
Siebert et al, Brain, 137: 1304-1322, 2014
leur une histoire familiale
une maladie de parkinson
de développer une maladie de parkinson
2008: Etudes cliniques, histologiques et imagerie suggèrent que les porteurs
d’une mutation de la GCase ont des aspects évocateurs de démence à
Corps de Lewy
2011-2014 Implication de la glucocérébrosidase dans les pathologies
des synucléinopathies
31SMMI 2018

32. Le coup d’œil du clinicien : beaucoup de parkinsoniens chez les patients gauchers !
2009
Aharon-Peretz, nejm, 2009

33. Physiopathologie de l’assosciation
mutation GCA et parkinson
A: Normalement, GCase
interagit avec son substrat
(glucosylceramide) et les
monomères d’a-synucléine
pour favoriser leur
dégradation.
B: La GCase mutée (ou la
diminution de GCase)
entraîne une diminution de
la dégradation de l’ a-
synucléine, qui va
s’accumuler en polymères,
formant les corps de Levy.
Stirnemann, Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 441
33SMMI 2018

34. Plan : Maladie de Gaucher
• Physiopathologie
• Manifestations cliniques
• Anomalies biologiques
• Pathologies associées : Parkinson, cancers
• Quand évoquer une maladie de Gaucher
• Traitements
• Données récentes du registre français
• Take Home Messages
34SMMI 2018

35. Pathologies associées: Cancers
• RR myélome multiple (MM)
compris entre 25,0 et 51,1
• RR hémopathie maligne
(autres que MM) compris entre
Risque relatif cumulé tout cancer
(autres que MM) compris
3,5 et 12,7
• RR carcinome hépatocellulaire
et carcinome cellulaire rénal
semblent augmentés
(case reports)
35
Arends, Br. J of Haematol. 2003
SMMI 2018

36. Plan : Maladie de Gaucher
• Physiopathologie
• Manifestations cliniques
• Anomalies biologiques
• Pathologies associées : Parkinson, cancers
• Quand évoquer une maladie de Gaucher
• Traitements
• Données récentes du registre français
• Take Home Messages
36SMMI 2018

37. Quand penser à une maladie de
Gaucher ?
• Atteinte familiale (fratrie, consanguinité)
• Thrombopénie
• Splénomégalie +/- Hépatomégalie
• Signes osseux
– ONA +++
– Fractures pathologiques
– Infarctus osseux …
• Signes biologiques (Hyperferritinémie, ECA,
Hypergammaglobulinémie, …)
• Et … Parkinson précoce Dopa-résistant (?)
37SMMI 2018

38. Plan : Maladie de Gaucher
• Physiopathologie
• Manifestations cliniques
• Anomalies biologiques
• Pathologies associées : Parkinson, cancers
• Quand évoquer une maladie de Gaucher
• Traitements
• Données récentes du registre français
• Take Home Messages
38SMMI 2018

39. Splénectomie
• A été longtemps le seul traitement
• Efficace dans les Gaucher «hématologiques»
notamment avec une thrombopénie profonde.
• Encore recommandé dans les tableaux de
splénomégalies importantes et fibreusessplénomégalies importantes et fibreuses
• Mais … il est démontré que la splénectomie
est un facteur de gravité des atteintes
osseuses (notamment ostéonécroses) +++
• NON RECOMMANDEE sauf cas particulier
SMMI 2018 39
Mistry PK, Br. J of Haematol. 2009, 147:561-70

40. Traitements spécifiques
• Enzyme substitutive
 Ceredase® (alglucerase) – 1991 à 1996 (Genzyme)
 Cerezyme® (imiglucerase) – AMM depuis 1996 (Genzyme)
 Vpriv® (velaglucerase) – AMM depuis 2010 (Shire)Vpriv® (velaglucerase) depuis (Shire)
 Uplyso® (taliglucerase) – ATU – depuis 2010 (Pfizer)
• Inhibiteur de substrat :
 Zavesca® (miglustat) – AMM depuis 2002 (Actelion)
 Eliglustat – AMM 2015 (Genzyme)
40SMMI 2018

41. Deux mécanismes d’action différents
Conditions normales
Lactosylcéramide
Noyau
Golgi
Glucocérébrosidase
Glucosylcéramide
Céramide SphingomyélineGalactosylcéramide
Dégradation
Synthèse
Lysosome
Glucosylcéramide
synthétase
Glucocérébrosidase
41SMMI 2018

42. Deux mécanismes d’action différents
Maladie de Gaucher
Lactosylcéramide
Noyau
Golgi
Glucocérébrosidase
Glucosylcéramide Maladie de Gaucher
Céramide SphingomyélineGalactosylcéramide
Dégradation
Synthèse
Lysosome
Glucosylcéramide
synthétase
Glucocérébrosidase
42SMMI 2018

43. La maladie de Gaucher : Enzymothérapie substitutive
glucocérébrosidase
Partiellement déglycosylée
Ciblée sur les récepteurs au mannose
Imi-, Vela-, Tali-glucerase
N
L
N
L
Avant Après
43SMMI 2018

44. Deux mécanismes d’action différents
Enzymothérapie substitutive
Lactosylcéramide
Noyau
Golgi
Glucocérébrosidase
Glucosylcéramide
Imiglucérase
Velaglucerase
Taliglucerase
Céramide SphingomyélineGalactosylcéramide
Dégradation
Synthèse
Lysosome Glucosylcéramide
synthétase
Glucocérébrosidase
44SMMI 2018

45. Deux mécanismes d’action différents
Traitement réducteur de substrat
Lactosylcéramide
Noyau
Golgi
Glucocérébrosidase
Glucosylcéramide
Miglustat
Eliglustat
Céramide SphingomyélineGalactosylcéramide
Dégradation
Synthèse
Lysosome Glucosylcéramide
synthétase
Glucocérébrosidase
-
45SMMI 2018

46. Deux mécanismes d’action différents
Lactosylcéramide
Noyau
Golgi
Glucocérébrosidase
Glucosylcéramide
Miglustat
Eliglustat
Imiglucérase
Velaglucerase
Taliglucerase
Céramide SphingomyélineGalactosylcéramide
Dégradation
Synthèse
Lysosome Glucosylcéramide
synthétase
Glucocérébrosidase
-
46SMMI 2018

47. Indications au
traitement (2015)
thrombopénie symptomatique et/ou plaquettes ≤ 50 G/L (80 au cours de la grossesse)
anémie symptomatique et/ou hémoglobine ≤ 10 g/dL
hépato-splénomégalie symptomatique
atteinte osseuse cliniquement symptomatique OU radiologique, passée ou présente
(ostéonécrose et/ou infarctus et/ou fracture et/ou lyse)(ostéonécrose et/ou infarctus et/ou fracture et/ou lyse)
atteinte densitométrique : T-score et/ou Z-score < -2,5
altération de la qualité de vie, liée à la maladie de Gaucher
atteintes viscérales reliées à la MG : cœur, poumons (HTAP), foie (fibrose), reins
maladie de Gaucher type 3 (ou génotype prédisposant chez l’enfant)
https://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2015-
12/pnds_-_maladie_de_gaucher.pdf
47SMMI 2018

48. Efficacité des traitements
Thrombopénie:
Normalisée à 2 ans chez 16% des non splénectomisés
Normalisée chez 88% des splénectomisés
Splénomégalie
Réduction de 50 à 60% à 5 ans
Atteinte osseuse
Diminution des douleurs osseuses de 44% à 1 an
Diminution des crises osseuses
Amélioration de la densité osseuse
Administration IV
Entre 30 à 60 UI/kg/14j, 21j
Durée de la perfusion: 1H
Possibilité de perf à domicile
Traitement à vie
Imiglucerase
Velaglucerase
48
Grabowski GA. Lancet. 2008;372:1263-1271
Chez des patients stabilisés : non-infériorité par rapport à
l’imiglucerase
sur taux de plaquettes, d’hémoglobine
sur volumes foie, rate
Chez les patients naïfs : supériorité pr placebo
sur taux de plaquettes, d’hémoglobine
sur volumes foie, rate
Administration PO
1 à 2 cp /j (selon
metabolisme cyt D6)
Traitement à vie
Eliglustat
Cox TM. Blood. 2017; 129: 2375–2383
Mistry P, Am J Hematol. 2017;92:1170–1176
SMMI 2018

49. Plan : Maladie de Gaucher
• Physiopathologie
• Manifestations cliniques
• Anomalies biologiques
• Pathologies associées : Parkinson, cancers
• Quand évoquer une maladie de Gaucher
• Traitements
• Données récentes du registre français
• Take Home Messages
49SMMI 2018

50. 50
Stirnemann et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:77
SMMI 2018

51. REGISTRE FRANCAIS DE LA MALADIE DE
GAUCHER au 1er septembre 2018
650 patients
650 patients identifiés au total depuis 1980 (incidence 1/50000/an)
Nombre de patients décédés 139
Nombre de patients vivants 511
Sur les 511 patients vivants (prévalence ~1/100.000)Sur les 511 patients vivants (prévalence ~1/100.000)
Nombre de patient inférieur à 18 ans 81
Femmes 263
Hommes 248
Age médian [années], (min-max) 49.8 (2 à 99)
Age médian des premiers symptômes 12 (0 à 77)
Age médian du diagnostic 22 (0 à 84)
51SMMI 2018

52. Sur les 511 patients vivants
Patients ayant une atteinte familiale 152
Phénotypes 1 445
Phénotypes 2 3
Phénotypes 3 22Phénotypes 3
Phénotype indéterminé 41
Symptômes amenant au diagnostic
Splénomégalie 70%
Thrombopénie 49%
52SMMI 2018

53. • 153 patients ont eu au moins un événement
osseux (ONA, infarctus, fracture pathologique)
• 47 patients ont un pic monoclonal (28% des
dosages)
Sur les 511 patients vivants
Evolution
dosages)
• 15 patients ont un syndrome parkinsonien
• Age médian de décès pour le Type 1
68 [57-75] ans.
53SMMI 2018

54. Sur les 511 patients vivants
Traitements
Nombre de patients traités 304
Nombre de patients actuels sous imiglucerase 189
Nombre de patients actuels sous miglustat 9
Nombre de patients actuels sous velaglucerase 59Nombre de patients actuels sous velaglucerase
Nombre de patients actuels sous taliglucerase 4
Nombre de patients sous eliglustat 43
54SMMI 2018

55. Survenue du premier événement osseux chez 247
patients SOUS traitement par imiglucerase (registre)
Courbe de Kaplan-Meier
Failuredistributionfonction
0.75
1.00
Failuredistributionfonction
0.00
0.25
0.50
0 5 10 15
0.19
N° at risk 247 133 73 24
N° with BE 0 29 34 41
Years
55SMMI 2018
Stirnemann et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:77

56. European Gaucher Alliance
L’Alliance Européenne Gaucher (EGA) est un
groupe de coordination international
représentant les intérêts des personnes
souffrant de la maladie de Gaucher à travers lesouffrant de la maladie de Gaucher à travers le
monde.
www.eurogaucher.org
Vaincre les Maladies Lyososomales (VML Maroc)

57. CETG
www.cetl.net
• Comité d’Evaluation du Traitement de la maladie de Gaucher
(CETG) : Nadia Belmatoug, Marc Berger, Thierry Billette,
Christine Broissand, Fabrice Camou, Catherine Caillaud, Brigitte
Chabrol, Driss Dobbelaere, Roseline Froissart, Agathe Masseau,
Cyril Mignot, David Petrover, Alain Robert, Yann Nadjar, Christine
Serratrice, Jérôme Stirnemann, Marie T. Vanier, VassiliSerratrice, Jérôme Stirnemann, Marie T. Vanier, Vassili
Valayannopoulos.
• ARC : Monia Bengherbia et Karima Yousfi
• Secrétariat : Samira Zebiche : samira.zebiche@aphp.fr
Centre de Référence des Maladies Lysosomales (CRML)
Hôpitaux Universitaires du Val de Seine, site Beaujon
100 Bd du Général Leclerc, 92110 Clichy
Tel : +33 1 40 87 52 86 / Port : +33 6 77 71 41 59
57SMMI 2018

58. Plan : Maladie de Gaucher
• Physiopathologie
• Manifestations cliniques
• Anomalies biologiques
• Pathologies associées : Parkinson, cancers
• Quand évoquer une maladie de Gaucher
• Traitements
• Données récentes du registre français
• Take Home Messages
58SMMI 2018

59. Take home messages
• Penser à la Maladie de Gaucher devant :
– Thrombopénie, splénomégalie, ONA et infarctus osseux
– Hyperferritinemie, hypergammaglobulinémie
– Association syndrome parkinsonien (dopaR, précoce)
• Types 1 les plus fréquents (sans atteinte neurologique sf parkinson),
rarement mortellerarement mortelle
• Evénements osseux : complication grave du type 1 (handicap +++)
• Traitements efficaces, mais onéreux : bien cibler les indications ;
intérêt de l’eliglusat (inhibiteur de substrat oral)
• Registre : outil intéressant, notamment pour les maladies rares
• Aide potentielle +++ : CETG (permet de discuter notamment les
indications thérapeutiques) ; European Gaucher Alliance et VML
Maroc
59SMMI 2018

60. MERCI de votre attention !!