1. Traitement des patients difficiles
DU Hépatites Virales
15 janvier 2013
Dominique THABUT
Service d’Hépato-gastroentérologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière
Paris, France

2. 15 janv. 2013
Patients “difficiles”
• Effets secondaires • Anemic • Coinfected HIV
• Neutropenic • IV drug user
• Patients âgés
• Thrombopenic • Transplanted
• Insuffisants rénaux
• Cirrhotiques
• Hemophiles
• Transplantés
• Thalassémie

3. 15 janv. 2013
Patients “difficiles”
• Effets secondaires • Anemic • Coinfected HIV
• Neutropenic • IV drug user
• Patients âgés
• Thrombopenic • Transplanted
• Insuffisants rénaux
• Cirrhotiques
• Hemophiles
• Transplantés
• Thalassémie

4. 15 janv. 2013
Patients “difficiles”
• Effets secondaires • Anemic • Coinfected HIV
• Neutropenic • IV drug user
• Patients âgés
• Thrombopenic • Transplanted
• Insuffisants rénaux
• Cirrhotiques
• Hemophiles
• Transplantés
• Thalassémie

5. 15 janv. 2013
Médecin difficile ???
• Effets secondaires • Anemic • Coinfected HIV
• Neutropenic • IV drug user
• Patients âgés
• Thrombopenic • Transplanted
• Insuffisants rénaux
• Cirrhotiques
• Hemophiles
• Transplantés
• Thalassémie

6. 322 Outpatients
131 (41%) of patients
report poor communication
with physicians
28% 23%
9%
Physician incompetence Feelings of Misdiagnosis
Stigmatized by Physician
Dx and Tx Abandoned
(n=29)
(n=91) (n=74)
Zickmund S, Hepatology 2004 6

7. Time course of side effects
Hematologic side effects
Severity
Flu-like Fatigue
symptoms
Depressive/anxiety
symptoms
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
IFN-Riba Treatment (Weeks)
7

8. Effect of Adherence on SVR
PEG-IFN α-2b 1.5 μg/kg QW α-2b + ribavirin 800-1,400 mg/day
Zeuzem et al, J Hepatol, 2004
8

9. Time Course of Treatment-
Associated Psychiatric Adverse
Effects
100
80
Incidence/Severity
Depression
60
Anxiety
40 Fatigue
20
Influenza-like
symptoms
0
0 1 2 3 4
Months
Dan, J Hepatol. 2006; Constant J Clin Psychiatry. 2005

10. Treatment for Depression
Associated With HCV
Therapy
• Open trials/case series/case reports
– Fluoxetine[1]
– Nortriptyline[2]
– Trimipramine/Nefazodone[3]
– Sertraline[4]
– Paroxetine[5-7]
– Citalopram[8,9]
• Prospective controlled trial for acute treatment
– Citalopram (Celexa) [10]
1. Levenson JL, et al. Am J Gastroenterol. 1993;88:760-761. 2. Valentine AD, et al. Psychosomatics. 1995;36:418-419. 3. Schafer M, et al.
Neuropsychobiology. 2000;42(Suppl 1):43-45. 4. Schramm TM, et al. Med J Aust. 2000;173:359-361. 5. Kraus MR, et al. Aliment Pharmacol Ther.
2002;16:1091-1099. 6. Kraus MR, et al. N Engl J Med. 2001;345:375-376. 7. Capuron L, et al. Neuropsychopharmacology. 2002;26:643-652. 8.
Gleason OC, et al. J Clin Psychiatry. 2002;63:194-198. 9. Schaefer M, et al. J Hepatol. 2005;42:793-798. 10. Kraus MR, et al. AASLD 2006. Abstract
334.

11. Citalopram 20mg/d Pretreatment
in Psychiatric Patients During HCV
Treatment*
Psychiatric patients n = 14 Psychiatric patients n = 11 Nonpsychiatric controls n = 11
(with SSRI) (without SSRI) (without SSRI)
100
Patients Without Depression (%)
80
Log-rank
60 P = .032
40
20
0
0 1 2 3 4 5 6
Months
*PegIFN alfa-2b + ribavirin.
Reprinted from J Hepatol, 42, Schaefer M, et al, Prevention of interferon-alpha associated depression in
psychiatric risk patients with chronic hepatitis C, 793-798, copyright 2005, with permission from the European
Association for the Study of the Liver.
Schaefer M, et al. J Hepatol. 2005;42:793-798.

12. Considerations With
Antidepressant Treatment
• Latency period for associated neuropsychological improvement
– 8-14 days
• Associated adverse effects especially prevalent in the first 8 days
• Recurrence of depression and suicidal thoughts can continue up to 6
months after end of treatment
• Antidepressant should be continued for at least 3 months after
discontinuation of HCV treatment
Raison C, CNS Drugs. 2005; Nickel T, Pharmacopsychiatry. 2005; Gohier B, World J Biol Psychiatry. 2003

13. 15 janv. 2013
Patients “difficiles”
• Effets secondaires • Anemic • Coinfected HIV
• Neutropenic • IV drug user
• Patients âgés
• Thrombopenic • Transplanted
• Insuffisants rénaux
• Cirrhotiques
• Hemophiles
• Transplantés
• Thalassémie

14. Large Scale Studies
32,527 patients: Fibrotest-Actitest-HCV-FibroSURE and ALT
ALT 50 IU/L: 65 years+ n=3,084
for F2F3F4 Se=60% NPV 42%
(prevalence 73%)
for Cirrhosis Se=69% NPV 75%
(prevalence 40%)
14

15. Sustained Virological Response
in aged patients n=166 (4> 80y)
Genotype 1 Genotype 2 Genotype 3 Other Total
Classic IFN 4/79 0/10 1/2 5/52 10/143 (7 %)
Ribavirin 1/16 0/1 0/0 1/13 2/30 (7 %)
PEG alone 0/6 0/0 0/0 0/4 0 /10
IFN-Ribavirin 3/28 3/5 0/0 1/9 7 /42 (16 %)
PEG IFN- Ribavirin 5/12 1/1 1/2 2/5 9/19 (45%)
Thabut et al AJG 2006 15

16. 15 janv. 2013
Patients “difficiles”
• Effets secondaires • Anemic • Coinfected HIV
• Neutropenic • IV drug user
• Patients âgés
• Thrombopenic • Transplanted
• Insuffisants rénaux
• Cirrhotiques
• Hemophiles
• Transplantés
• Thalassémie

17. Qui et comment traiter?
• Qui traiter:
– Dépend stade de fibrose
– Dépend projet transplantation rénale ou pas (encore
valable en 2013 ?)
 Transplantation rénale=CI à l’IFN
 Transplantation rénale et cirrhose=double greffe
• Comment traiter: dépend génotype +/-IL28B
 Trithérapie avec Bocéprévir faisable chez les dialysés

18. 15 janv. 2013
Patients “difficiles”
• Effets secondaires • Anemic • Coinfected HIV
• Neutropenic • IV drug user
• Patients âgés
• Thrombopenic • Transplanted
• Insuffisants rénaux
• Cirrhotiques
• Hemophiles
• Transplantés
• Thalassémie

19. 9 janv. 2013
Hemophiliac Patients
– Massively contaminated,
– Coinfection HIV,
– Same natural history,
– Biopsy worse cost-benefit rate
– Same treatments, including transplantation
– Same results than in non-hemophiliacs

20. 9 janv. 2013
Thalassemic Patients
– Massively contaminated,
– Progression of fibrosis
• Iron overload
• Insulin-resistance
– Same treatments
– Blood transfusion sometimes needed

21. 15 janv. 2013
Patients “difficiles”
• Effets secondaires • Anemic • Coinfected HIV
• Neutropenic • IV drug user
• Patients âgés
• Thrombopenic • Transplanted
• Insuffisants rénaux
• Cirrhotiques
• Hemophiles
• Transplantés
• Thalassémie

22. 9 janv. 2013
Anemic Patients
– Ribavirin dose dependent reversible hemolytic anemia
– Erythropoietin (epoetin alfa)
• 40,000 U/week vs standard
• Hemoglobin drop: 0.3 g vs 2.9 g/dL
• 900 vs 700 mg/day ribavirin
• When to start ?
– Anemic at baseline <11g Hb?
– During treatment if <11g Hb ?

23. Hemoglobin
Mean Hemoglobin Concentration g/dl
Treatment Week Follow-up Week

24. AFSSAPS

25. Trithérapie avec Bocéprévir :
Nadir de l’hémoglobine
∆ = 20 %
547/1048 141/434 92/1048 16/434
Hb < 10 g/dL Hb < 8,5 g/dL
547/1048 141/434 92/1048 16/434
SPRINT 2 + RESPOND 2 POOLEES
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/202258Orig1s000MedR.pdf

26. Trithérapie avec Télaprévir :
Nadir de l’hémoglobine
∆ = 20 %
Hb < 10 g/dL Hb < 8,5 g/dL
FDA advisory committee briefing document

27. Gestion de l’anémie : Etude randomisée
prospective EPO vs diminution de la
ribavirine
Prise en charge de l’anémie
↓ Dose de RBV
(n = 249)
Après la PIB le BOC a Hb < 8,5 g/dl :
Hb < 10 g/dl*
été introduit chez tous seconde stratégie
R
les malades (EPO, ↓ dose de RBV,
(n = 500) (72,8%)
(n = 687) transfusion)
EPO
(40 000 UI/Sem)
(n = 251)
* Les patients pouvaient être randomisés même si le taux d’hémoglobine était entre 10 et 11 g/dL à condition que la
diminution de l’hémoglobine était rapide et suggérait un risque de survenue d’anémie < 10g/dL
Poordad F, EASL 2012, Abs. 1419

28. Gestion de l’anémie : Etude randomisée
prospective EPO vs diminution de la
ribavirine
RVS en fonction du traitement de l’anémie
∆ (95% CI)
–0.7% (– 8.6 , 7.2)*
Malades %
203/249 205/251 178/249 178/251 19/196 19/197
IC, intervalle de confiance ; RD, réduction de dose ; FT, fin du traitement ; EPO, érythropoïétine ; RBV, ribavirine ;
RVS, réponse virologique soutenue.
•Différence ajustée à la strate (EPO versus RD RBV) dans les taux de RVS, avec ajustement pour les facteurs de stratification et la cohorte du protocole.
Poordad F, EASL 2012, Abs. 1419

29. RVS en fonction de la dose
quotidienne moyenne de RBV (%)
84/110 36/52 29/39 20/31 9/17
Poordad et al. AASLD 2012 # 154

30. RVS en fonction du délai de
diminution de RBV
Poordad et al. AASLD 2012 # 154

31. RVS en fonction de l’ARN du VHC au
moment de la gestion de l’anémie
RVS n/N (%)
ARN du VHC au moment de la
gestion de l’anémie
RD RBV EPO
Indétectable 111/129 (86) 107/124 (86)
Détectable 67/120 (56) 71/127 (56)
Poordad et al. AASLD 2012 # 154

32. Conclusion
 La trithérapie (BOC/TVR) augmente le risque d’anémie d’environ 20% comparé à la
bithérapie (PegIFN/RBV)
 Chez les malades naïfs ou rechuteurs sans cirrhose :
– La réduction de la dose de RBV doit être la première stratégie de gestion de
l’anémie, même si l’ARN VHC est détectable
– L’utilisation d’EPO doit être discutée au cas par cas
 Chez les malades cirrhotiques ou répondeurs partiels/nuls :
– Les effectifs réduits de ces populations limitent l’interprétation des données et des
études spécifiques sont nécessaires pour conclure
– Si l’ARN VHC est détectable, il faut maintenir la dose de RBV et l’EPO doit être
administrée jusqu’à l’indétectabilité de l’ARN VHC
 L’arrêt permanent de la RBV a un effet négatif sur la RVS
V. Leroy Liver International July 2012

33. Neutrophils
Mean Neutrophil Counts x 10 9/l
Treatment Week Follow-up Week

34. Neutropenic Patients
– Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF)
• Potentiates effect of EPO
• 300 microG SC 1-3 / week
• Maintain Neutrophils >750/mm3
• Adverse events
– Skin rash
– Vasculatis
– Bone pain, myalgia
– Thrombocytopenia, splenomegaly
– Leukemoid reaction
– Exacerbation of psoriasis

35. Platelets
Mean Platelet Counts x 10 6/l
Treatment Week Follow-up Week

36. Elthrombopag: 4 weeks impact + 12 weeks
PEG-Riba
74 HCV Cirrhosis 20,000-70,000 platelets
Obtention de plq>100000
McHutchison NEJM 2007

37. Elthrombopag: 4 weeks impact + 12 weeks
PEG-Riba
74 HCV Cirrhosis 20,000-70,000 platelets
12 sem de TTT antiviral
McHutchison NEJM 2007

38. Agonistes thrombopoietine en
pratique
• Effets indésirables:
– Céphalées
– Thrombose porte
• 2 formes:
– Eltrombopag (Revolade)
– Romiplostin (Nplate)
Afdhal NEJM 2012

39. 15 janv. 2013
Patients “difficiles”
• Effets secondaires • Anemic • Coinfected HIV
• Neutropenic • IV drug user
• Patients âgés
• Thrombopenic • Transplanted
• Insuffisants rénaux
• Cirrhotiques
• Hemophiles
• Transplantés
• Thalassémie

40. Observatoire de l’échec thérapeutique et des résistances chez les malades traités par un
inhibiteur de protéase (télaprevir ou bocéprevir) et interféron pégylé (IFN-PEG) plus
ribavirine (RBV) dans le cadre de l’ATU de cohorte s’adressant aux malades ayant une
hépatite chronique C de génotype 1, mono-infectés, en échec d’un traitement antérieur par
IFN-(PEG) et ribavirine
C Hézode1, C Dorival2, F Zoulim3, D Larrey4 T, S Pol5, P Cacoub6, V Canva-Delcambre7, T Poynard8, D Samuel9, M Bourlière10, L Alric11, JJ
Rabbe12, JP Zarski13, G Riachi14, PH Bernard15, V de Ledinghen16, V Loustaud-Ratti17, S Métivier18, X Causse19, P Marcellin20, Y Barthe2, H
Fontaine5, F Carrat2, JP Bronowicki21 pour le groupe CUPIC
(ANRS CO 20)
Hôpital Henri Mondor, Créteil1, UMR-S 707, Paris2, INSERM U871, Lyon3, Hôpital Saint-Eloi, Montpellier4, Hôpital Cochin, Paris5, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Médecine
Interne, Paris6, Hôpital Claude Huriez, Lille7, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Hépatologie, Paris8, Hôpital Paul Brousse, Villejuif9, Fondation Hôpital Saint Joseph, Marseille10,
Hôpital Purpan, Médecine Interne, Toulouse11, Hôpital ND de Bon secours, Metz12, Hôpital Albert Michallon, Grenoble13, Hôpital Charles Nicolle, Rouen14, Hôpital Saint-
André, Bordeaux15, Hôpital Haut-Lévèque, Pessac16, Hôpital Dupuytren, Limoges17, Hôpital Purpan, Hépatologie, Toulouse18, Hôpital de la source, Orléans19, Hôpital
Beaujon, Clichy20, Hôpital de Brabois, Nancy21

41. Schémas thérapeutiques
• Cohorte CUPIC (ANRS CO20) : 674 malades inclus dans 56 centres
• Malades génotype 1, cirrhose compensée, non répondeurs (rechute, réponse partielle)
dans le cadre de l’ATU de cohorte
• Analyse intermédiaire à S16 sur 497 malades
Analyse intérimaire
Peg-IFN +
RBV BOC + Peg-IFN α-2b + RBV Follow-up
BOC: 800 mg/8h; Peg-IFNα-2b: 1.5 µg/kg/week; RBV: 800 to 1400 mg/day
TVR + Peg-IFN α-2a + RBV Peg-IFN α-2a + RBV Follow-up
TVR: 750 mg/8h; Peg-IFNα-2a: 180 µg/week; RBV: 1000 to 1200 mg/day
0 4 8 12 16 36 48 72
Weeks
SVR assessment
http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/4b8c53711bab9d8f7d4c3f947caa90f6.pdf
http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/fa78af08e029caf9d82bcd9d3e77eb09.pdf

42. Télaprevir : tolérance à S16
Patients, n (%) Telaprevir (n=292)
Serious adverse events (SAEs)* 132 (45.2%)
Arrêt prématuré / secondaire à un SAE 66 (22.6%) /43 (14.7%)
Décès 5 (2.6%)
Infection (Grade 3/4) 19 (6.5%)
Décompensation de cirrhose (Grade 3/4) 6 (2.0%)
Rash de grade 3/SCAR 14 (4.8%)
Complications hématologiques
-anémie 55 (18.8%) / 34 (11.6%)
-grade 2 / 3-4
157 (53.8%) / 47 (16.1%)
-EPO / transfusions
-diminution de la posologie de RBV 38 (13.0%)
-neutropénie 6 (2.0%) / 2 (0.7%)
-grade 3 / 4
7 (2.4%)
-utilisation de G-CSF
-thrombopénie 28 (9.6%) / 9 (3.1%)
-grade 3 / 4 4 (1.4%)
-utilisation de thrombopoïétine

43. Bocéprevir : tolérance à S16
Patients, n (%) Bocéprevir n=205
Serious adverse events (SAEs)* 67 (32.7%)
Arrêt prématuré / secondaire à un SAE 54 (26.3%) / 15 (7.3%)
Décès 1 (0.5%)
Infection (Grade 3/4) 5 (2.4%)
Décompensation (Grade 3/4) 6 (2.9%)
Rash grade 3/SCAR 0
Complications hématologiques
-anémie 48 (23.4%) / 9 (4.4%)
-grade 2 / 3-4
95 (46.3%) / 13 (6.3%)
-EPO / transfusions
-diminution de la posologie de RBV 22 (10.7%)
-neutropénie 2 (1.0%) / 7 (3.4%)
-grade 3 / 4
9 (4.4%)
-utilisation de G-CSF
-thrombopénie 10 (4.9%) / 3 (1.5%)
-grade 3 / 4 2 (1.0%)
-utilisation de thrombopoïétine

44. Analyse multivariée
Complications sévères (décès, infections sévères et décompensation) : n = 32 (6,4 %)
FDR à J0 OR 95%CI p
Plaquettes ≤100,000/mm3 3.11 1.32-7.73 0.0098
Albuminémie < 35 g/L 6.33 2.66-15.07 <0.0001
Hémoglobinémie < 8 g/dL et/ou transfusions sanguines
FDR à J0 OR 95%CI p-value
Sexe féminin 2.19 1.11-4.33 0.023
Absence de lead in phase 2.25 1.15-4.39 0.018
Age ≥ 65 ans 3.04 1.54-6.02 0.0014
Hémoglobinémie (≤12/13g/dL) 5.30 2.49-11.25 <0.0001

45. Télaprevir : efficacité à S16
Per protocol
ITT
100
92% 93% 92%
90
Patients avec ARN VHC indétectable (%)
80 80% 79%
70 67%
60 58%
55%
50
40
30
20
10
161/276 161/292 236/257 236/292 230/247 230/292 196/212 196/292
0
S4 S8 S 12 S 16

46. Bocéprevir : efficacité à S16
Per protocol
90 ITT
Patients avec ARN VHC indétectable (%)
80 77%
70
64%
60 58%
55%
50
42%
40 38%
30
20
10
3% 2%
0 5/194 5/205 77/181 77/205 112/174 112/205 118/154 118/205
S4 S8 S 12 S 16

47. Conclusions de l’analyse préliminaire
 Tolérance médiocre par rapport aux essais de phase III (SAE et
anémie) mais RVS satisfaisante
 Le bénéfice/risque est à évaluer chez les patients en échec de
bitéhrape et cirrhotiques avec des plaquettes ≤100,000/mm3 ou
albuminémie <35 g/L, en raison du taux élevé de complications
 Les autres patients sont à traiter avec précaution et avec une
surveillance rapprochée

48. Cirrhotiques : Qui et
comment traiter?
• Qui traiter:
– Population la plus difficile à traiter, et chez qui le
traitement ne peut attendre
– Dépend gravité cirrhose
– Dépend projet transplantation hépatique (traitement
avant ou après ?)
• Comment traiter:
• Essais sans IFN +++
• Bi- ou trithérapie ?
• ATU ? Sans IFN ?

49. Cirrhotiques : conseils
personnels 
• Ne pas oublier les prophylaxies +++++++
• Multiplier le nb de consultations par 5 !
• Faire un bilan pré-greffe avant traitement …