1. Les syndromes de résistance aux
hormones thyroïdiennes
P. Rodien
-Endocrinologie
-Centre de référence des maladies de la réceptivité
hormonale,
-INSERM U1083,
- CHU d’Angers
http://maladies-endocriniennes.fr/
PaRodien@chu-angers.fr
2. Resistance aux hormones
thyroïdiennes
Refetoff S, De Wind LT, De Groot LT
1967. Familial syndrome combining deaf
mutism, stippled epiphyses, goiter and
abnormally high PBI: possible target organ
refractoriness to thyroid hormone.
JCEM 27:279-294
3. RTH
Le syndrome
Les mécanismes de la résistance
Les questions
Quel traitement?
Les grossesses
Les nouveaux syndromes
4. RTH
La définition biologique!
T4l, et T3l élevées
TSH inappropriée, le plus souvent normale
Conduite à tenir?
Traquer l’artéfact
5. RTH
Artéfacts
Protéine de liaison anormale (quant et qualit)
Ac anti T4, T3
Ac anti-TSH, anti-souris, facteur
rhumatoïde……….
Substance circulante interférant dans le dosage.
Conduite à tenir?
Redoser dans une autre trousse,
Labos de référence
7. RTH/ Adénome à TSH
TEST RTH Adénome
Freinage T3 Pos 90 % Neg 75%
α SU/TSH N élevé
SHBG N ou élevée élevée
Test TRH Pos Neg 60 %
Freinage par Echappement Efficace
SMS
Imagerie Normale ou Adénome ou
incidentalome normale
8. RTH
Le syndrome
Les mécanismes de la résistance
Les questions
Quel traitement?
Les grossesses
Les nouveaux syndromes
9. RTH
Maladie familiale (85%) autosomique
dominante.
Mutations de TR β dans 85% des cas.
Mutations perte de fonction qui s’expriment
à l’état hétérozygote
Effet dominant négatif du mutant sur le
sauvage
10. RTH
Le syndrome
Les mécanismes de la résistance
Les questions
Quel traitement?
Les grossesses
Les nouveaux syndromes
11. RTH, quel traitement?
X
Freiner la synthèse de T4/T3?
Freiner la sécrétion de TSH?
Ça ne marche pas
Interférer avec l’action des HTs?
Agonistes β /antagonistes α
β bloqueurs/T3
12. Antagonistes
Des antagonistes de TRα permettraient de
limiter les effets osseux, cardiaques,…. De
l’hyperthyroxinémie, ……….mais le
cerveau?
13. RTH
Le syndrome
Les mécanismes de la résistance
Les questions
Quel traitement?
Les grossesses
Les nouveaux syndromes
15. Les familles de résistance aux
hormones thyrodïennes
Anselmo. J 2004
16. RTH and pregnancy
Patrice Rodien, Hélène Bony,
Frédérique Savagner, Alain Margotat
and the GRT
And F. Illouz
17. Données néonatales
Les enfants atteints nés de mère atteinte ont
un poids et une taille plus faible que les
enfants non atteints (inattendu)
Le poids est corrélé négativement à la T4L
de la mère, essentiellement pour les enfants
sains
18. Corrélation inverse entre la T4L maternelle et le poids
de naissance de l’enfant à terme
r=-0.57
p=0.01
PN
% T4L > normale
19. Les familles de résistance aux
hormones thyrodïennes
Anselmo. J 2004
20. Faut-il dépister et traiter?
Surveillance systématique pdt la grossesse
– Pour développer des outils d’évaluation non
invasifs
Dépister à la naissance
– Prise en charge orthophonique
– Soutien psychologique
21. PHRC national: EDIEMHYPER
Evaluation du devenir intellectuel
entre 6 et 9 ans des enfants nés de
mères hyperthyroïdiennes
22. RTH
Le syndrome
Les mécanismes de la résistance
Les questions
Quel traitement?
Les grossesses
Les nouveaux syndromes
23. Les nouveaux syndromes de
RTH
Anomalies de transporteurs
membranaires de T3 et retard
mental lié au Chr X
33. Les anomalies de SBP2
Résistance élective à la T4
Retard de croissance
Retard intellectuel
Hypoacousie
Cyphoscoliose
Brachymétacarpie
34. Les anomalies des autres
Sélénoprotéines
Azoospermie Myopathie type SEPN1
Photosensibilisation
Schoenmakers E
35. Les syndromes de résistance aux
hormones thyroïdiennes
Jamais de mutation du récepteur α (Trα) identifiée
Léthal?
Phénotype différent? (le récepteur α intervient peu
dans le rétrocontrôle)
36. Quel phénotype attendu?
D’après le phénotype des souris Trα KO
Maigreur
Thermogenèse défaillante
Anxiété
Retard de croissance
37. Première mutation de TR α
E403X de novo (exome séquencing)
Déficits cognitifs, mvts fins, écriture, marche,
parole lente et monocorde
45. Répartition tissulaire des TRs nucléaires
TRα TR β
Cerveau Hypothalamo-
Cœur hypophyse
Os Foie
Intestin Os
(développement?) Coeur
Hématopoïèse
46. TR α muté: le phénotype
hormonal
TR alpha participe à la régulation des
désiodases
Régulation négative de D2
Régulation positive de D3
47. Les syndromes de résistance aux HT
N
N↓
Ratio T4/T3
bas
N↑
rT3 ↓
48. RTH
Le syndrome
Les mécanismes de la résistance
Les questions
Quel traitement?
Les grossesses
Les nouveaux syndromes
Les complications cardiaques
Les effets osseux
L’impact sur le développement intellectuel
Les RTH sans cause retrouvée
49.
50. Notre répertoire= 369 « dossiers »
Données à la fois rétrospectives et prospectives, basées sur le
volontariat des médecins référents.
Concerne tous les patients avec RTH génétiquement ⊕ ou Ө.
Recueil d’informations sur les données cliniques, biologiques et
morphologiques des patients RTH.
Fusion récente avec le répertoire de Marseille (A Margotat)
51. Notre population de RTH ⊕ (n=145)
Sexe %
- femme 62
- homme 38
Age au diagnostic
- médiane (ans) 24 [0-78]
TSH
- normale 73.8
- élevée 26.2
T4L
- normale 4.9
- élevée 95.1
T3L
- normale 10.8
- élevée 89.2
AC antithyroïdien 26.7
53. Remerciements
ANDRIEU DUPUY CARON LECOMTE SAVAGNER
ARCHAMBAUD DUQUENNE CARRIER LEENHARDT SCHLETZER MARI
ARNAULT ESTOUR CHABRE LEROUX SCHLIENGER
ATTALI GAILLARD CHABRIER MAIONE SOSKIN
AURENGO GOICHOT CHANSON MANSILLA SOUTO
BARRANDE GONDE CHIRAZ-BOUZID MOLLET STEVENIN
BECKERS GUILHEM COMBE MOREAU STRAUCH
BERTHERAT HADJADJ COUDERC MURAT THAUVIN
BONY-TRIFUNOVIC HAMON COUTANT NICOLINO THOMAS
BORDIER HASSAIM DAHAN OLIVIER PETIT VERGES
BOUHOURS-NOUET HECART DAVID RAFFIN-SAMSON WAEBER
BOURNAUD HEINRICHS DE BOYSSON RAVEROT WAHL
BOURZON CHAZOT HERMANS DELEMER RAYNAUD-RAVNI WEMEAU
BRICART HOULBERT DO CAO RONZE
CAREL LABOUREAU DU BOULAY
54. Les syndromes de résistance aux
hormones thyroïdiennes
P. Rodien
-Endocrinologie
-Centre de référence des maladies de la réceptivité
hormonale,
-INSERM U1083,
- CHU d’Angers
http://maladies-endocriniennes.fr/
PaRodien@chu-angers.fr
55.
56.
57. Les grossesses
Mère RTH+ 1. Mère RTH+
Fœtus RTH+ Fœtus RTH-
Pas de TTT TTT par ATS?
Mais comment?
Mère RTH- Père Mère RTH- Père
Fœtus RTH+ RTH+ Fœtus RTH- RTH+
TTT par T4?
Mais comment? Pas de TTT