Les syndromes de résistance aux    hormones thyroïdiennes                        P. Rodien                     -Endocrinol...
Resistance aux hormones          thyroïdiennesRefetoff S, De Wind LT, De Groot LT 1967. Familial syndrome combining deaf ...
RTHLe syndrome Les mécanismes de la résistance Les questions  Quel traitement?  Les grossesses Les nouveaux syndromes
RTHLa définition biologique! T4l, et T3l élevées TSH inappropriée, le plus souvent normale Conduite à tenir?Traquer l’a...
RTH Artéfacts  Protéine de liaison anormale (quant et qualit)  Ac anti T4, T3  Ac anti-TSH, anti-souris, facteur   rhum...
RTHLe syndrome clinique Goitre (75%) Tachycardie (effort), Fibrillation atriale Retard statural (18%), osseux (29%) Hy...
RTH/ Adénome à TSHTEST           RTH             AdénomeFreinage T3    Pos 90 %        Neg 75%α SU/TSH       N            ...
RTHLe syndrome Les mécanismes de la résistance Les questions  Quel traitement?  Les grossesses Les nouveaux syndromes
RTHMaladie familiale (85%) autosomique dominante.Mutations de TR β dans 85% des cas.Mutations perte de fonction qui s’e...
RTHLe syndrome Les mécanismes de la résistance Les questions  Quel traitement?  Les grossesses Les nouveaux syndromes
RTH, quel traitement?                X Freiner la synthèse de T4/T3? Freiner la sécrétion de TSH?    Ça ne marche pas ...
AntagonistesDes antagonistes de TRα permettraient de limiter les effets osseux, cardiaques,…. De l’hyperthyroxinémie, ………...
RTHLe syndrome Les mécanismes de la résistance Les questions  Quel traitement?  Les grossesses Les nouveaux syndromes
Les grossessesFaut il traiter?  Avec T4  Avec TRIAC  Avec ATS?Ne pas traiter?
Les familles de résistance aux   hormones thyrodïennes                          Anselmo. J 2004
RTH and pregnancy   Patrice Rodien, Hélène Bony,Frédérique Savagner, Alain Margotat            and the GRT           And F...
Données néonatalesLes enfants atteints nés de mère atteinte ont un poids et une taille plus faible que les enfants non at...
Corrélation inverse entre la T4L maternelle et le poids          de naissance de l’enfant à terme                         ...
Les familles de résistance aux   hormones thyrodïennes                         Anselmo. J 2004
Faut-il dépister et traiter? Surveillance systématique pdt la grossesse  – Pour développer des outils d’évaluation non   ...
PHRC national: EDIEMHYPER   Evaluation du devenir intellectuel   entre 6 et 9 ans des enfants nés de       mères hyperthyr...
RTHLe syndrome Les mécanismes de la résistance Les questions  Quel traitement?  Les grossesses Les nouveaux syndromes
Les nouveaux syndromes de          RTH   Anomalies de transporteurs  membranaires de T3 et retard      mental lié au Chr X
Mutations de MCT8            Refetoff S et al
Mutations de MCT8
OATPC1   T4 ?   DIOD2                                  AstrocyteVaisseaucérébral              T4T3  Neurone           DIO...
Le phénotype Di Cosmo            hormonal MCT8   Trajkovic ArsicFriesema        X
MCT8: Un traitement?Wemeau JL        Di Cosmo C
Les nouveaux syndromes de          RTH    Anomalies des désiodases
Anomalie de désiodase de type 2 4 3  3                     Dumitrescu et al
Actvité désiodase 2 (c), messager de          désiodase 2 (d)                            Dumitrescu et al
La traduction des messagers des        sélénoprotéines                          Dumitrescu et al
Les anomalies de SBP2Résistance élective à la T4Retard de croissanceRetard intellectuelHypoacousieCyphoscolioseBrach...
Les anomalies des autres           SélénoprotéinesAzoospermie     Myopathie type SEPN1                                Phot...
Les syndromes de résistance aux          hormones thyroïdiennes Jamais de mutation du récepteur α (Trα) identifiée   Lét...
Quel phénotype attendu? D’après le phénotype des souris Trα KO  Maigreur  Thermogenèse défaillante  Anxiété  Retard d...
Première mutation de TR α     E403X de novo (exome séquencing)    Déficits cognitifs, mvts fins, écriture, marche,    paro...
Bochukova, NEJM 14 dec 2011
Retard de suture crânienne   Retard de dentition
Bradycardie
TA basse
Variations hormonales
Effet dominant négatif E403X
Répartition tissulaire des TRs nucléaires TRα                 TR β Cerveau             Hypothalamo- Cœur             ...
TR α muté: le phénotype           hormonalTR alpha participe à la régulation des désiodases Régulation négative de D2 R...
Les syndromes de résistance aux HT                                        N                                        N↓     ...
RTH Le syndrome Les mécanismes de la résistance Les questions    Quel traitement?    Les grossesses Les nouveaux syn...
Notre répertoire= 369 « dossiers » Données à la fois rétrospectives et prospectives, basées sur le  volontariat des médec...
Notre population de RTH ⊕ (n=145)                  Sexe                       %                   - femme                 ...
Données descriptives Caractéristiques (n=145)                              Fréquence (%)           Références Goitre (n=75...
RemerciementsANDRIEU           DUPUY         CARON        LECOMTE         SAVAGNERARCHAMBAUD        DUQUENNE      CARRIER ...
Les syndromes de résistance aux    hormones thyroïdiennes                        P. Rodien                     -Endocrinol...
Les grossessesMère RTH+                 1. Mère RTH+Fœtus RTH+                Fœtus RTH-             Pas de TTT           ...
RTH: Traitement
Le ligand induit un changement de conformation des NR
LE TR α muté E403X
K in du mutant PVeffet dominant négatif               Kaneshige et al
Bochukova, NEJM 14 dec 2011
Résistances aux hormones thyroïdiennes
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Résistances aux hormones thyroïdiennes

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  • Parler ici de résistance centrale versus génaralisée
  • Induction par AMPc
  • Absence se spz, spermatides. Spermatogonies OK, iinfiltration fibreuse et graisseuse des muscles Paravertébaux (PS) psoas épargnés, Sartorius, adducteur
  • Echo coeur,: 1im 1prolaspus bivalvulaire, 1biscuspidie aortique 1 htap 1 hyperkinésie ventriculaire
  • Résistances aux hormones thyroïdiennes

    1. 1. Les syndromes de résistance aux hormones thyroïdiennes P. Rodien -Endocrinologie -Centre de référence des maladies de la réceptivité hormonale, -INSERM U1083, - CHU d’Angershttp://maladies-endocriniennes.fr/PaRodien@chu-angers.fr
    2. 2. Resistance aux hormones thyroïdiennesRefetoff S, De Wind LT, De Groot LT 1967. Familial syndrome combining deaf mutism, stippled epiphyses, goiter and abnormally high PBI: possible target organ refractoriness to thyroid hormone. JCEM 27:279-294
    3. 3. RTHLe syndrome Les mécanismes de la résistance Les questions Quel traitement? Les grossesses Les nouveaux syndromes
    4. 4. RTHLa définition biologique! T4l, et T3l élevées TSH inappropriée, le plus souvent normale Conduite à tenir?Traquer l’artéfact
    5. 5. RTH Artéfacts  Protéine de liaison anormale (quant et qualit)  Ac anti T4, T3  Ac anti-TSH, anti-souris, facteur rhumatoïde……….  Substance circulante interférant dans le dosage.  Conduite à tenir?Redoser dans une autre trousse,Labos de référence
    6. 6. RTHLe syndrome clinique Goitre (75%) Tachycardie (effort), Fibrillation atriale Retard statural (18%), osseux (29%) Hypoacousie (21%), Tr langage (24%) Infections ORL Hyperactivité, Tr Attention (75%/20%/5%) Faible QI (38% <85)
    7. 7. RTH/ Adénome à TSHTEST RTH AdénomeFreinage T3 Pos 90 % Neg 75%α SU/TSH N élevéSHBG N ou élevée élevéeTest TRH Pos Neg 60 %Freinage par Echappement EfficaceSMSImagerie Normale ou Adénome ou incidentalome normale
    8. 8. RTHLe syndrome Les mécanismes de la résistance Les questions Quel traitement? Les grossesses Les nouveaux syndromes
    9. 9. RTHMaladie familiale (85%) autosomique dominante.Mutations de TR β dans 85% des cas.Mutations perte de fonction qui s’expriment à l’état hétérozygoteEffet dominant négatif du mutant sur le sauvage
    10. 10. RTHLe syndrome Les mécanismes de la résistance Les questions Quel traitement? Les grossesses Les nouveaux syndromes
    11. 11. RTH, quel traitement? X Freiner la synthèse de T4/T3? Freiner la sécrétion de TSH?  Ça ne marche pas Interférer avec l’action des HTs?  Agonistes β /antagonistes α β bloqueurs/T3
    12. 12. AntagonistesDes antagonistes de TRα permettraient de limiter les effets osseux, cardiaques,…. De l’hyperthyroxinémie, ……….mais le cerveau?
    13. 13. RTHLe syndrome Les mécanismes de la résistance Les questions Quel traitement? Les grossesses Les nouveaux syndromes
    14. 14. Les grossessesFaut il traiter? Avec T4 Avec TRIAC Avec ATS?Ne pas traiter?
    15. 15. Les familles de résistance aux hormones thyrodïennes Anselmo. J 2004
    16. 16. RTH and pregnancy Patrice Rodien, Hélène Bony,Frédérique Savagner, Alain Margotat and the GRT And F. Illouz
    17. 17. Données néonatalesLes enfants atteints nés de mère atteinte ont un poids et une taille plus faible que les enfants non atteints (inattendu)Le poids est corrélé négativement à la T4L de la mère, essentiellement pour les enfants sains
    18. 18. Corrélation inverse entre la T4L maternelle et le poids de naissance de l’enfant à terme r=-0.57 p=0.01 PN % T4L > normale
    19. 19. Les familles de résistance aux hormones thyrodïennes Anselmo. J 2004
    20. 20. Faut-il dépister et traiter? Surveillance systématique pdt la grossesse – Pour développer des outils d’évaluation non invasifs Dépister à la naissance – Prise en charge orthophonique – Soutien psychologique
    21. 21. PHRC national: EDIEMHYPER Evaluation du devenir intellectuel entre 6 et 9 ans des enfants nés de mères hyperthyroïdiennes
    22. 22. RTHLe syndrome Les mécanismes de la résistance Les questions Quel traitement? Les grossesses Les nouveaux syndromes
    23. 23. Les nouveaux syndromes de RTH Anomalies de transporteurs membranaires de T3 et retard mental lié au Chr X
    24. 24. Mutations de MCT8 Refetoff S et al
    25. 25. Mutations de MCT8
    26. 26. OATPC1 T4 ? DIOD2 AstrocyteVaisseaucérébral T4T3 Neurone DIOD3 T3 ? T2←T3 MCT8 T4 T4T3 _ TSH ?
    27. 27. Le phénotype Di Cosmo hormonal MCT8 Trajkovic ArsicFriesema X
    28. 28. MCT8: Un traitement?Wemeau JL Di Cosmo C
    29. 29. Les nouveaux syndromes de RTH Anomalies des désiodases
    30. 30. Anomalie de désiodase de type 2 4 3 3 Dumitrescu et al
    31. 31. Actvité désiodase 2 (c), messager de désiodase 2 (d) Dumitrescu et al
    32. 32. La traduction des messagers des sélénoprotéines Dumitrescu et al
    33. 33. Les anomalies de SBP2Résistance élective à la T4Retard de croissanceRetard intellectuelHypoacousieCyphoscolioseBrachymétacarpie
    34. 34. Les anomalies des autres SélénoprotéinesAzoospermie Myopathie type SEPN1 Photosensibilisation Schoenmakers E
    35. 35. Les syndromes de résistance aux hormones thyroïdiennes Jamais de mutation du récepteur α (Trα) identifiée Léthal? Phénotype différent? (le récepteur α intervient peu dans le rétrocontrôle)
    36. 36. Quel phénotype attendu? D’après le phénotype des souris Trα KO Maigreur Thermogenèse défaillante Anxiété Retard de croissance
    37. 37. Première mutation de TR α E403X de novo (exome séquencing) Déficits cognitifs, mvts fins, écriture, marche, parole lente et monocorde
    38. 38. Bochukova, NEJM 14 dec 2011
    39. 39. Retard de suture crânienne Retard de dentition
    40. 40. Bradycardie
    41. 41. TA basse
    42. 42. Variations hormonales
    43. 43. Effet dominant négatif E403X
    44. 44. Répartition tissulaire des TRs nucléaires TRα  TR β Cerveau  Hypothalamo- Cœur hypophyse Os  FoieIntestin  Os (développement?)  CoeurHématopoïèse
    45. 45. TR α muté: le phénotype hormonalTR alpha participe à la régulation des désiodases Régulation négative de D2 Régulation positive de D3
    46. 46. Les syndromes de résistance aux HT N N↓ Ratio T4/T3 bas N↑ rT3 ↓
    47. 47. RTH Le syndrome Les mécanismes de la résistance Les questions  Quel traitement?  Les grossesses Les nouveaux syndromes Les complications cardiaques Les effets osseux L’impact sur le développement intellectuel Les RTH sans cause retrouvée
    48. 48. Notre répertoire= 369 « dossiers » Données à la fois rétrospectives et prospectives, basées sur le volontariat des médecins référents. Concerne tous les patients avec RTH génétiquement ⊕ ou Ө. Recueil d’informations sur les données cliniques, biologiques et morphologiques des patients RTH. Fusion récente avec le répertoire de Marseille (A Margotat)
    49. 49. Notre population de RTH ⊕ (n=145) Sexe % - femme 62 - homme 38 Age au diagnostic - médiane (ans) 24 [0-78] TSH - normale 73.8 - élevée 26.2 T4L - normale 4.9 - élevée 95.1 T3L - normale 10.8 - élevée 89.2 AC antithyroïdien 26.7
    50. 50. Données descriptives Caractéristiques (n=145) Fréquence (%) Références Goitre (n=75) 73 66-95 CV - tachycardie/palpitations (n=65) 50.7 33-75 - AC/FA (n=50) 26 5 - anomalie échocardiographique (n=19) 26.3 Système nerveux - nervosité (n=51) 51 - hyperactivité (n=48) 29.2 40-60 - déficit sensoriel auditif (n=45) 13.3 10-22 - sueurs (n=18) 55.6 - diarrhée (n=19) 21.1 Infections ORL répétées (n=45) 17.7 55 Croissance et développement - taille des adultes (cm) (n=62) 161.0 Petite taille 18-25 - poids des adultes (kg) (n=56) 59.3Refetoff, BPRCEM 07; Bruker-Davis, Ann Inter Med 95; Beck-Peccoz, Thyroid 94
    51. 51. RemerciementsANDRIEU DUPUY CARON LECOMTE SAVAGNERARCHAMBAUD DUQUENNE CARRIER LEENHARDT SCHLETZER MARIARNAULT ESTOUR CHABRE LEROUX SCHLIENGERATTALI GAILLARD CHABRIER MAIONE SOSKINAURENGO GOICHOT CHANSON MANSILLA SOUTOBARRANDE GONDE CHIRAZ-BOUZID MOLLET STEVENINBECKERS GUILHEM COMBE MOREAU STRAUCHBERTHERAT HADJADJ COUDERC MURAT THAUVINBONY-TRIFUNOVIC HAMON COUTANT NICOLINO THOMASBORDIER HASSAIM DAHAN OLIVIER PETIT VERGESBOUHOURS-NOUET HECART DAVID RAFFIN-SAMSON WAEBERBOURNAUD HEINRICHS DE BOYSSON RAVEROT WAHLBOURZON CHAZOT HERMANS DELEMER RAYNAUD-RAVNI WEMEAUBRICART HOULBERT DO CAO RONZECAREL LABOUREAU DU BOULAY
    52. 52. Les syndromes de résistance aux hormones thyroïdiennes P. Rodien -Endocrinologie -Centre de référence des maladies de la réceptivité hormonale, -INSERM U1083, - CHU d’Angers http://maladies-endocriniennes.fr/ PaRodien@chu-angers.fr
    53. 53. Les grossessesMère RTH+ 1. Mère RTH+Fœtus RTH+ Fœtus RTH- Pas de TTT TTT par ATS? Mais comment?Mère RTH- Père Mère RTH- PèreFœtus RTH+ RTH+ Fœtus RTH- RTH+ TTT par T4? Mais comment? Pas de TTT
    54. 54. RTH: Traitement
    55. 55. Le ligand induit un changement de conformation des NR
    56. 56. LE TR α muté E403X
    57. 57. K in du mutant PVeffet dominant négatif Kaneshige et al
    58. 58. Bochukova, NEJM 14 dec 2011

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