Histoire hcv du 2016

1. 7 févr. 2016
LiverCenter
Epidémiologie et histoire naturelle de l’hépatite virale C
DU 2016
Thierry Poynard
Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière

2. 7 févr. 2016
Plan
•Ressenti
• Prévalence
• Facteurs de contamination
• Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose
• Implications pour diminuer la mortalité
2

3. 7 févr. 2016
Ressenti
•Professionnels
• Patients
3

4. The possibility exists that the transmission of virus particles by the parenteral route,
accompanied as it is by an insidious onset,
may result in a disease with autoimmune characteristics,
the chronicity of which is easier to accept than the
continuing growth of a virus.
1963

5. 7 févr. 2016
Ressenti des médecins
• Ce n’est pas une maladie
• C’est une maladie bénigne
• C’est une maladie majeure
• C’est une maladie curable
• C’est une maladie éradiquée ?
Transaminite
1970
Non-A non-B
1980
Hépatite C
1990
Hépatite C
2010
Hépatite C
2030

6. Lau G, Benhamou Y et al, AASLD 2015

7. 7 févr. 2016
Cancer
F4
No cirrhosis
No cancer

8. F4
F1
F0
Fibrotic Liver
Disease
F2
F3
Hemorrhage Liver failure Cancer
Poynard Lancet 1997, www.healthmetricsandevaluation.org/gbd/visualization/country
1.000.000 700.000 deaths

9. Insulin resistance
Alcool consumption
Hepatitis B
Hepatitis C
0 150 300 450 600
No advanced fibrosis Advanced fibrosis
Population at risk of liver fibrosis, cirrhosis and
hepatocellular carcinoma (Millions)

10. http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx

12. 2012 Global Deaths (France)
1. Lung: 1,590 000 (31,000)
2. Liver: 746,000 (8,000)
3. Stomach: 723,000 (4,400)
4. Colon-Rectum: 694,000 (17,000)
5. Breast ... 6. Prostate
7. Pancreas 330,372 (9,500)

14. 7 févr. 2016
Ressenti
• Professionnels
•Patients
14

15. 7 févr. 2016
Prevalence of extra-hepatic manifestations
0
15
30
45
60
HCV n=1614 Control n=412
Fatigue
Arthralgia
Paresthesia
Myalgia
Pruritus
Sicca syndrom
Hypertension
Diabetes
Raynaud
Thyroiditis
Psoriasis
Cacoub, et al Arthritis Rheum 1999
Poynard, et al J Viral Hepatitis 2001

16. 7 févr. 2016
Cas 1: Mlle Koretz-Seef née Optimiste
• 85 ans
• Transfusée âge de 10 ans
• HIV négative
• Pas d’alcool
• Pas de diabète
• A0 F1
16

17. 7 févr. 2016
Cas 2: Mr Pitié né Pessimiste
• Mort à 40 ans
• Hémophile infecté à l’âge de 30 ans
• HIV positif
• Alcool 60g par jour
• Diabétique
• A3 F4, Carcinome Hépatocellulaire
17

18. 7 févr. 2016
Cas 3: Mr Salpêtrière né Fataliste
• Infecté VHC à l’âge de 20 ans
• Cirrhose 60 ans
• Guéri virologiquement (PEG-Riba) 62 ans
• Hépatectomie Carcinome Hépatocellulaire 65 ans
• Pleine forme 70 ans
18

19. 7 févr. 2016
Plan
•Ressenti
•Prévalence
• Facteurs de contamination
• Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose
• Implications pour diminuer la mortalité
19

21. 7 févr. 2016

22. 5
3
6
4
2
1

23. Distribution of IL28B rs12979860 CC Genotype
Thomas Nature 2009

25. 7 févr. 2016
Insulin resistance
Alcool consumption
Hepatitis B
Hepatitis C
0 1 2 3 4 5 6
No advanced fibrosis Advanced fibrosis
25
French population (1% world) at risk of liver fibrosis,
cirrhosis and hepatocellular carcinoma (million)

26. 7 févr. 2016
Insulin resistance
Alcool consumption
Hepatitis B
Hepatitis C
0 2 000 4 000 6 000 8 000 10 000
Liver Other Liver Cancer
26
French liver related mortality:
Primary liver cancer and other (bleeding, hepatic insufficiency)
Perez J Hepatol 2006, Deuffic-Burban Gastro 2012, Blachier J Hepatol 2013

27. 7 févr. 2016
1994-2014: Hepatitis C in France
0
150 000
300 000
450 000
600 000
1994 2004 2014
HCV-Ab PCR+ Informed Treated Virus Cured Dead
4000
deaths

29. 7 févr. 2016
S. Deuffic-Burban et al Journal of Hepatology 2004

30. Cost: screening, treatment, disease

31. 7 févr. 2016
Natural cost of Hepatitis C
• No complications 1 610
• Ascites/ Bleeding/ Encephalopathy 10 930
• HCC 43 510
• Transplantation 143 290
• Mean Life cost 70 000
Liu PlosOne 2011, Razavi Hepatology 2013
31

32. 7 févr. 2016
Plan
• Ressenti
• Prévalence
•Facteurs de contamination
• Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose
• Implications pour diminuer la mortalité
32

33. 7 févr. 2016
Risque élevé: Exposition au sang
• Transfusion avant 1991
• Hémophiles transplantés, hémodialysés, gammaglobulines, chimiotherapies
• Injection drogue intra-veineuse
• Personnel de santé avec accidents d’exposition au sang
• Enfants nés mère infectée HCV surtout si coinfection HIV
33

34. 7 févr. 2016
Risque modéré: Exposition au sang
• Comportement sexuel à risque
• Infection herpes simplex 2, syphilis
• Cocaine et paille
• Médical: chirurgie, endoscopie, dents ...
• Para-médical: acupuncture, sclérose...
• Autres: tatouage, piercing, bagarre...
34

35. 7 févr. 2016
Risque nul ?
• Urines
• Selles
• Sécrétions vaginales
• Sperme ?
• Moustiques
• Tiques ??
35

37. 7 févr. 2016
Drug-related or Sex-related ?

39. 7 févr. 2016
Facteurs de risque et dépistage: points clés
• Baby boomer 45-65: urgence
• Nouveaux infectés
• IVDU (PWID): 70%: éradiquer les sujets index
• Hard-sex*: éradiquer les sujets index
• Non IVDU, Non Hard-sex: 28%: élargir dépistage
39
* too much, too gothic

41. 7 févr. 2016
Facteurs de risque et dépistage: points clés
•Baby boomer 45-65: urgence for US
• Nouveaux infectés
41

42. 7 févr. 2016
Plan
• Ressenti
• Prévalence
•Facteurs de contamination
•Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose
• Implications pour diminuer la mortalité
42
SAF

43. HCV and Fibrosis: Stellate, Inflammatory and Apoptotic Cells
Feld Hepatology 2006
Steatosis
Alcohol
Alcohol
Necrosis
SAF

44. HCV proteins and Fibrosis,
Inflammation, Steatosis, Apoptosis
Shuppan Cell Death Differ 2003
SAF

45. 7 févr. 2016
Survival of truth in HCV natural history
• 1980-1990: Necrosis biopsy, ALT
• Chronic persistent or active
• 1990-2000: Fibrosis biopsy
• Scheuer, Knodell-Ishak, METAVIR
• 2000-2020 ?: Non invasive markers Steatosis Activity Fibrosis..
• FibroTest, FibroScan…
45
SAF

46. F4
F1
F0
Fibrotic Liver
Disease
F2
F3
Hemorrhage Liver failure Cancer
No sex
No alcohol
No sugar
No fat
No drug
HBV vaccination
FibroTest
Screening
Virus Treatment
Poynard Lancet 1997, BMC Gastro 2010

47. 7 févr. 2016
Fibrosis progression estimates : Methods
• Fibrosis estimate:
• « Paired »: 2 estimates: biopsies (direct), FibroTest, Elastography
• « Single»: 1 estimate,
• Time estimate:
• Between biopsies: short, bias, small sample
• Time of infection to biopsy: variability
• Age at biopsy = age at infection + infection duration
• Type of association between time and fibrosis:
• Linear, exponential…
• Time dependent : hazard function
• Markov transition
47

48. 7 févr. 2016
Fibrosis progression modeling
• Poynard Lancet 1997*
• Kenny-Walsh NEJM 1999
• Poynard J Hepatol 2001*
• Westin JVH 2002, Deuffic JVH 2002*
• Ghany Gastroenterology 2003
• Wright Gut 2003, Poynard J Hepatol 2003*
• Ryder Gut 2004, Yi JVH 2004
• Thein Hepatology 2008
• Davis Gastroenterology 2010*
• Poynard J Hepatol 2012*
• Razavi Hepatology 2013*
• Poynard BmjOpen 2016*
48

49. 7 févr. 2016
0
1
2
3
4
0 10 20 30 40 50
Stage Fibrosis
METAVIR
Duration in years
Rapid fibroser
Slow fibroser
Poynard et al Lancet 1997
Dynamic Concept: Fibrosis progression rate
Intermediate fibroser

50. 7 févr. 2016
Poynard et al Lancet 1997
0
1
2
3
4
0 10 20 30 40 50
Duration in years
Male, > 40y, > 50 g alcohol
Female, < 40y, < 50 g
Stage Fibrosis
METAVIR

51. 2313 patients
>50 n=149
41-50 n=211
31-40
n=348
21-30
n=851
<21 n=754
Poynard T et al. J Hepatol 2001

52. 7 févr. 2016
Annual Stage-Specific Transition Probabilities
in Individuals with Chronic Hepatitis C Virus Infection
Fibrosis Stage Estimate Mean (95% CI)
F0-F1 0.109 (0.107, 0.110)
F1-F2 0.068 (0.067, 0.069)
F2-F3 0.113 (0.110, 0.116)
F3-F4 0.125 (0.120, 0.130)
Thein Hepatology 2008

53. Fibrosis progression (F2F3F4) according to gender
n=196,666
n=145,666
Poynard J Hepatol 2012

54. Fibrosis progression (F4) according to gender
n=196,666
n=145,666
Poynard J Hepatol 2012

55. 7 févr. 2016
Expression of liver steatosis in HCV infection and pattern of response to interferon
Liver steatosis in a patient genotype 3 with recurrent hepatitis C after transplantation
Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2001
Before therapy Response Relapse

56. 7 févr. 2016
Effect of HCV Treatment on Steatosis
Genotype Non-3
0
20
40
60
80
Sustained Responders n=461 Non Responders n=439
Before After
Poynard et al Hepatology, 2003

57. 7 févr. 2016
0
25
50
75
100
Sustained Responders n=113 Non Responders n=21
Before After
Effect of HCV Treatment on Steatosis
Genotype 3
Viral Steatosis
Poynard et al Hepatology, 2003

58. 7 févr. 2016
Probst JVH 2011
Meta-analysis: Genotype 3 and fibrosis progression, One biopsy

59. 7 févr. 2016
Factors associated with fibrosis progression in HCV
Sure
• Fibrosis stage
• Age (Duration)
• Alcohol >50g/d
• HIV
• CD4 <200/ml
• Male
• Necrosis
• BMI, Steatosis,Diabetes,
• Schistosomiasis
Not sure
• Inflammation
• Hemochromatosis hH
• Cigarette, Cannabis
• Alcohol >50g/d
• Coffee ≤ 3/d
• HBV
• Transplantation
• Genotype 3
Poynard et al Lancet 2003, EASL 2004
Not associated
• Last viral load
• Genotype non-3
• Mode of infection

60. http://www.hcvguidelines.org/full-report/when-and-whom-initiate-hcv-therapy#table1

61. Rueger Gut 2014
7 févr. 2016
Où sont les gènes ??
61
n=1461
n= 575
Association with accelerated
fibrosis progression rate
>= 0.13 METAVIR unit

62. 7 févr. 2016
Poynard circa 1990
Patients are seen 15 years after Infection
« Qui a fibrosé fibrosera »
« Who had fibrosed will fibrose »
62

63. 7 févr. 2016
Risk of errors : 3 major errors of many leaders
• Good estimates of fibrosis with good quality biopsy
• Fibrotest performance is lower for intermediate stages F1-F2
• ALT is very useful for clinician to predict fibrosis progression
Ghany Gastroenterology 2003

64. 7 févr. 2016
Ou sont les gènes ?? : gênes méthodologiques (1)
64

65. 65
7 févr. 2012
Ou sont les gènes ?? «problem with biopsy»
4
«We showed that with 25-mm long biopsy specimens,
only 75% were scored correctly»
Bedossa, Hepatology 2003

66. 7 févr. 2016

67. Fibrosis progression (F4) according to ALT value
1- <10 IU/L n=3906
2- 10-50 IU/L n=177,660
3- > 50 IU/L n= 160,766
Poynard J Hepatol 2012

68. 7 févr. 2016
Plan
• Ressenti
• Prévalence
•Facteurs de contamination
•Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose
•Implications pour diminuer la mortalité
68

69. 0%
25%
50%
75%
100%
0-Prevalence 1-Screening 2-Evaluation 3-Treatment 4-No Virus 5-No Fibrosis
5
15
20
30
60
100
50
90
100100100100
Ideal Observed
5 barriers
for total cure in chronic hepatitis C (and B)
Fibrosis Stage
Motivation patient
Duration treatment
Fibrosis Stage
Detection Cancer
in previous F3F4

70. 7 févr. 2016
Implications for decreasing cirrhosis mortality:
Screening ?
•USA: Baby Boomer Screening for chronic hepatitis C
•France: Large use of non-invasive biomarker
70

72. Poynard BMC Gastro 2010
FibroTest!
First Line!
Reference Center
FibroScan for!
Confirmation !
Biopsy!
If discordances!

73. 7 févr. 2016
Population générale n=7.395 > 40 ans
Facteurs Indépendants (P<0.005) de risque de Fibrose F234 (3%)
présumée par FibroTest
73
Odds Ratio
Poynard BMC Gastro 2010
R2=0.35

74. 7 févr. 2016
Message 1:
We can use noninvasive biomarkers for
estimating fibrosis progression rate

75. F4
F1
F0
HCV HBV
Infection
F2
F3
Hemorrhage Liver failure Cancer
Poynard, Lancet 1997,Thein Hepatology 2008,
Davis Gastro 2010
Transition
rate:
10-20%

76. FibroTest similar to biopsy for estimating fibrosis progression
Progression to cirrhosis in 2472 patients
Biopsy FibroTest
Poynard et al, J Hepatol 2012

77. F4
F1
F0
F2
F3
Hemorrhage Liver failure Cancer
HCV
Infection
Mortality
Treatment
Virus
Varices
Nodules
Cancer without Virus
Hirashima, JGH 1996
Poynard Lancet 1997, Backus CGH 2012, MMWR 2012, Cardosa JH 2010

79. Global FibroTest-ActiTest 2002-2014
n=1,016,557 subjects
Poynard BmjOpen 2015

80. Poynard BmjOpen 2015

82. 7 févr. 2016
Larger focus for awareness, linkage to care &
care must be on populations “Off Baby-Boomers”
•Women born 1935-1945
• Marginalized
• Immigrants and refugees

84. 7 févr. 2016
France compared with USA,
No more cirrhosis among women born in 1935–1944
but this age group was much more frequently investigated
84
France USA OR France vs USA
(95% CI)
Women 1935–1944/
all women
30,384/200,672
(15.1%)
8,035/97,079
(8.3%)
1.98 (1.93 to 2.03)
Cirrhosis/women
1935–1944
5,191/30,384
(17.1%)
1,303/8,035
(16.2%)
1.06 (1.00 to 1.14)
Cirrhosis/women
1945–1965
8,345/107,478
(7.8%)
6,567/63,806
(10.3%)
0.73 (0.71 to 0.76)
Poynard BmjOpen 2015

85. 3,6 millions tests VHC 95%CI [3,4-3,9] en 2013: 0.9% positifs

86. NAFLD vs Hepatitis C in USA
USA n= 252,688 CHC
Population Count (% of total)
High priority (F3F4) 83,058 (32.9%)
Second priority F2 active
(F2-A2A3)
7,877 (3.1%)
Third priority (F2-A0A1) 16,904 (6.7%)
Low priority (F0F1-A2A3) 19,733 (7.8%)
No priority (F0F1-
A0A1)
125,116 (49.5%)
Total 252,688 (100%)
USA n= 37,315 NAFLD
Population Count (% of total)
High priority (F3F4) 5,315 (14.2%)
Second priority F2 active
(F2-A2A3)
602 (1.6%)
Third priority (F2-A0A1) 1,476 (4%)
Low priority (F0F1-A2A3) 3,962 (10.6%)
No priority (F0F1-A0A1) 25,960 (69.6%)
Total 37,315 (100%)

87. 7 févr. 2016
Larger focus for awareness, linkage to care &
care must be on populations “Off Baby-Boomers”
•Women born 1935-1945
•Marginalized
•Immigrants and refugees

88. DDW 2015 - May 19, 2015 Digestive Disease Week Washington, D.C Ann T. Ma, MD

89. 7 févr. 2016
Message 2:
Still a need to estimate fibrosis
despite new HCV therapies

90. 8-week $ 63,000 12-Week $ 94,500 24-week $ 189,000
$ 1125 per pill

91. Réunion Concertation Pluridisciplinaire

92. Van Der Meer, JAMA 2012

93. 7 févr. 2016
Mortality and Fibrosis Progression Rate in HCV
Progression Rate
using FibroTest
Poynard, J Hepatol 2013

94. 7 févr. 2016
Mortality and Fibrosis Progression Rate in HCV
Mortality
Progression Rate
using FibroTest
Van der Meer, JAMA 2012 Poynard, J Hepatol 2013

95. 7 févr. 2016
Mortality and Fibrosis Progression Rate in HCV
Mortality
Progression Rate
using FibroScan
Van der Meer, JAMA 2012 Poynard, J Hepatol 2013

96. 7 févr. 2016
Message 3:
We can use noninvasive biomarkers for
estimating fibrosis regression rate

97. F4
F1
F0
HCV HBV
Infection
F2
F3
Hemorrhage Liver failure Cancer
Poynard, Lancet 1997, BMC Gastro 2010
Virus treatment

98. Fibrosis Cure ?
F1
F0
F2
Hemorrhage Liver failure Cancer
F3
F4
Virus treatment
Poynard, J Hepatol 2013

99. 7 févr. 2016
Dynamic of Fibrosis in Chronic Hepatitis C
Balance between progression and regression n=933
Regression Progression
Poynard, J Hepatol 2013SVR 50% 1 stage 10yr

100. Cirrhosis regression in SVR n=24/43 ( 56%)
FibroTest = 0.74
Poynard, J Hepatol 2013

101. Cirrhosis Occurrence in SVR n=15/128 (12%)
FibroTest = 0.74
Poynard, J Hepatol 2013

102. Cirrhosis net difference in SVR n=9/171 (6%)
FibroTest = 0.74
Net difference in
cirrhosis prevalence:
9 cases only
Poynard, J Hepatol 2013

103. 7 févr. 2016
Message 4:
Primary liver cancer is the main remaining
risk.....at 10 years

104. 7 févr. 2016
Cirrhosis
Cancer
Virus

105. Van Der Meer, JAMA 2012

106. 7 févr. 2016
Survival without liver complications
n = 933
NS
SVR n=4
3 HCC
1 Cholangiocarcinoma
All F4 before SVR
2 F2 after

107. 7 févr. 2016
Cancer and Fibrosis Progression Rate in HCV
Cancer
Progression Rate
using FibroTest
Van der Meer, JAMA 2012 Poynard, J Hepatol 2013

108. 7 févr. 2016
Message 5 for patients:
Follow-up of F3F4 SVR
Ultrasonography / 6 month
Fibrosis biomarker / 12 month

109. F4.1
F1
F0
F2
F3
7 Stages
Presumed by Biomarkers
Decompensated
F4.2
F4.3
Varices
FibroTest
0.48
0.74
0.85
0.95
TE
7.1
9.5
20
50
Poynard J Hepatol 2014

110. 7 févr. 2016
Résumé (1): Histoire naturelle de la fibrose
• Grossière linéarité par décades avec une accélération progressive après 40
ans
• Confirmation
• du rôle majeur de l ’âge
• de l’alcool > 50 g
• de l’insulino-résistance (diabète, surpoids, stéatose)
• HIV
110

111. 7 févr. 2016
Résumé (2): Mortalité
• Tueur lent et silencieux
• Deux sujets contaminés sur trois exposés à un risque majeur
111

112. 7 févr. 2016
Résumé (3): Hépatite C en France
• 220.000 contaminés
• 4.000 morts / an (en augmentation)
• 60 % détectés
• 35 % traités
112

113. 7 févr. 2016
Conclusion:
Dépister plus