Hépatite C : nouveaux antiviraux et interactions médicamenteuses - Dr Gilles PEYTAVIN (Hôpital Bichat)

1. Dr Gilles PEYTAVIN PharmD PhD
CHU X Bichat-Cl Bernard
Paris - France
Journée Hépatologie (Paris – 12 juin 2015)
Hépatite C : nouveaux antiviraux et
interactions médicamenteuses

2. Déclaration Publique d’intérêts pour 2015
L’auteur de cette présentation a reçu des subventions pour participations à
des conférences scientifiques, des formations continues, des honoraires
pour des travaux d’expertise et bourses de recherches de différentes firmes
pharmaceutiques : Bristol-Myers-Squibb, Gilead Sciences, Janssen, Merck,
Splicos et ViiV Healthcare et de l’Association Nationale de Recherche sur le
SIDA et les Hépatites.
G Peytavin – Paris, 12 juin 2015

3. Dossier d’enregistrement AMM et interactions
médicamenteuses
G Peytavin – Paris, 12 juin 2015
Sujet sain
Médicament A
Médicament B
+

4. L’approche « règlementaire » dans la gestion des
interactions médicamenteuses
• Informations disponibles dans les mentions légales  échelon national Vidal®
(monographie, thesaurus ANSM) ou européen (EMA) ou USA (FDA)
• Thesaurus : référentiel national des interactions médicamenteuses
http://ansm.sante.fr/Dossiers/Interactions-medicamenteuses
• Index des substances, Index des classes thérapeutiques, thesaurus différentiel
(mises à jour 22/01/2015)
• Pour être retenue, une interaction doit avoir une traduction clinique
significative, décrite ou potentiellement grave c’est-à-dire de :
– provoquer ou majorer des effets indésirables
– ou entrainer par réduction de l’activité une moindre efficacité des traitements
• 4 niveaux de contraintes :
Contre-indication Revêt un caractère absolu. Ne doit pas être transgressée
Association déconseillée Doit être le plus souvent évitée, sauf après examen approfondi du rapport bénéfice/risque.
Surveillance étroite du patient.
Précaution d’emploi Cas le plus fréquent. Association possible à condition de respecter les recommandations simples
permettant d’éviter la survenue de l’interaction (adaptation, surveillance et.)
A prendre en compte Risque d’interaction médicamenteuse existe correspondant le plus souvent à une addition d’effets
indésirables. Aucune recommandation pratique proposée. Médecin doit évaluer l’opportunité de
l’association
G Peytavin – Paris, 12 juin 2015

5. Interaction PK des nouveaux DAAs
Khoo S, 15th IWCPHT 2014, Invited Lecture
DAAs Victime Prédateur Interaction
Siméprévir Substrat de CYP3A4, Pgp Inhibiteur d’OATP1B1, MRP2 et
inhibiteur modéré de CYP3A4, Pgp intestinal
Modérée
Sofosbuvir Substrat de cathepsine A, estérases, kinases,
Pgp & BCRP
Inhibiteur faible de CYP3A4, Pgp intestinal &
BCRP
Faible
Lédipasvir Elimination biliaire sous forme inchangée (>
98%) et substrat de Pgp & BCRP
Inhibiteur faible de Pgp & BCRP
et ? OATP1B1/3
?
Paritaprévir
(ABT-450/r)
Substrat de CYP3A4,
Pgp, OATP1B1/3
Inhibiteur faible de Pgp & BCRP
intestinal et ? OATP1B1/3
Modérée à
Significative
(RTV)
Ombitasvir
(ABT-267)
Substrat de Pgp, BCRP, (CYP3A4) Inhibiteur faible de UGT1A1
Dasabuvir
(ABT-333)
Substrat de CYP2C8>3A4>2D6
Substrat de Pgp, BCRP
Inhibiteur faible de UGT1A1
Daclatasvir Substrat de CYP3A4, Pgp, Inhibiteur de OATP1B1/3 & Pgp Modérée
Asunaprévir Substrat de OATP1B1/2B1
CYP3A4
Inhibiteur modéré de CYP2D6 & faible de
OATP1B1/3, ? BCRP et Inducteur faible
CYP3A4
?
Grazoprévir
(MK-5172)
Substrat de CYP3A4,
Pgp, ? OATP1B1
Inhibiteur de CYP2C8
Inhibiteur faible de UGT1A1, ? BCRP
Modérée
Elbasvir (MK-
8742)
Substrat de CYP3A4, Pgp, ? OATP1B1 Inhibiteur faible de UGT1A1 Modérée

6. Interaction PK des nouveaux DAAs
Khoo S, 15th IWCPHT 2014, Invited Lecture
DAAs Victime Prédateur Interaction
Siméprévir Substrat de CYP3A4, Pgp Inhibiteur d’OATP1B1, MRP2 et
inhibiteur modéré de CYP3A4, Pgp intestinal
Modérée
Sofosbuvir Substrat de cathepsine A, estérases,
kinases, Pgp & BCRP
Inhibiteur faible de CYP3A4, Pgp intestinal &
BCRP
Faible
Lédipasvir Elimination biliaire sous forme inchangée
(> 98%) et substrat de Pgp & BCRP
Inhibiteur faible de Pgp & BCRP
et ? OATP1B1/3
?
Paritaprévir
(ABT-450/r)
Substrat de CYP3A4,
Pgp, OATP1B1/3
Inhibiteur faible de Pgp & BCRP
intestinal et ? OATP1B1/3
Modérée à
Significative
(RTV)
Ombitasvir
(ABT-267)
Substrat de Pgp, BCRP (CYP3A4) Inhibiteur faible de UGT1A1
Dasabuvir
(ABT-333)
Substrat de CYP2C8>3A4>2D6
Substrat de Pgp, BCRP
Inhibiteur faible de UGT1A1
Daclatasvir Substrat de CYP3A4, Pgp Inhibiteur de OATP1B1/3 & Pgp Modérée
Asunaprévir Substrat de OATP1B1/2B1
CYP3A4,
Inhibiteur modéré de CYP2D6 & faible de
OATP1B1/3, ? BCRP et Inducteur faible
CYP3A4
?
Grazoprévir
(MK-5172)
Substrat de CYP3A4,
Pgp, ? OATP1B1
Inhibiteur de CYP2C8
Inhibiteur faible de UGT1A1, ? BCRP
Modérée
Elbasvir (MK-
8742)
Substrat de CYP3A4, Pgp, ? OATP1B1 Inhibiteur faible de UGT1A1 Modérée

7. Ouwerkerk-Mahadevan S, 15th IWCPHT 2014, Invited Lecture
Modélisation des interactions PK de siméprévir via le
CYP3A4 et OATPs

8. Ouwerkerk-Mahadevan S, 15th IWCPHT 2014, Invited Lecture
Modélisation des interactions PK de siméprévir via le
CYP3A4 et OATPs
Ritonavir (100 mg QD/BID) and erythromycine
(500 mg TID) inhibit intestinal and hepatic CYP3A4
and intestinal P-gp but not hepatic OATPs

9. Ouwerkerk-Mahadevan S, 15th IWCPHT 2014, Invited Lecture
Modélisation des interactions PK de siméprévir via le
CYP3A4 et OATPs
Ritonavir (100 mg QD/BID) and erythromycine
(500 mg TID) inhibit intestinal and hepatic CYP3A4
and intestinal P-gp but not hepatic OATPs

10. Patient infecté par le VHC + co-morbidités et
interactions médicamenteuses
G Peytavin – Paris, 12 juin 2015
« Cocktail A »
« Cocktail B »
+
Patient VHC+ (F3-F4)

11. Restrictively Metabolized Drugs : Effect of
Cirrhosis on CLint
Kiser J, 14th IWCPHT 2013, Invited Lecture

12. Khoo S, 15th IWCPHT 2014, Invited Lecture
Insuffisance hépatique Précisions sur le type d’étude
DAAs Faible Modérée Sévère compensée
Siméprévir  2,44  5,22 Etat d’équilibre, VHC-
Sofosbuvir  1,26  1,43 Etat d’équilibre, VHC+
Lédipasvir Aucun ajustement Aucun ajustement Etat d’équilibre, VHC-
Paritaprévir
(ABT-450/r)
 0,71  1,62  10,23
Dose unique, VHC-Ombitasvir
(ABT-267)
0,92 0,70 0,45
Dasabuvir
(ABT-333)
1,17 0,84 4,19
Daclatasvir  0,57  0,62  0,64 Dose unique, VHC-
Asunaprévir  0,79  9,8  32 Dose unique, VHC-
Grazoprévir
(MK-5172)
 1,62  4,88 Dose unique (100/200 mg), VHC-
Elbasvir (MK-
8742)
  Dose unique
Modifications PK avec l’altération de la fonction
hépatique

13. L’approche « probabiliste » dans la gestion des
interactions médicamenteuses
• Informations non disponibles  Etude des PK respectives des
médicaments en présence :
– Substrat ? Inhibiteur ? Inducteur ?
– Absorption intestinale dépendante du pH ? De l’alimentation ?
– Métabolisme via CYP450 ? UGT ? Intracellulaire ?
– Elimination biliaire ? Rénale ?
– Transporteurs ?
– Sécrétion tubulaire ?
• Ressources en ligne
– Confirmer l’information via plusieurs sources différentes
– Vérifier les « incontournables » (Autorités)
– Prudence si aucune étude d’interaction disponible !
• Vérification précoce du choix des associations par TDM
G Peytavin – Paris, 12 juin 2015

14. Ressources en ligne
• Listes des CYP450 (Substrats, inhibiteurs et inducteurs) :
– http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddIs
• Interactions médicamenteuses :
– http://www.drugs.com/drug_interactions.htlm
– http://www.medscape.com/druginfo/drugintercheker
– http://www.drugstore.com/pharmacy/drugcheker/
– http://drugcheker.aol.com/
• HIV co-infection :
– http://www.hiv-druginteractions.org
– http://www.hep-druginteractions.org
• Summary of Product Characteristics
– http://www.ema.europa.eu/pdfs/human
– http://www.fda.gov etc.
• Medline :
– http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/
G Peytavin – Paris, 12 juin 2015

15. Exemple d’une interaction médicamenteuse mal
documentée : daclatasvir et DRV/r (1)
http://www.hep-druginteractions.org

16. Exemple d’une interaction médicamenteuse mal
documentée : daclatasvir et DRV/r (2)
• Résultat du thesaurus de l’ANSM (mise à jour 22/01/2015) :
• Résultat de la monographie Daklinza®
(Daclatasvir 30 mg)
• Question :
–Avec DRV/r (800/100 mg QD), quelle dose de DCV ?
• 30 mg QD comme recommandé avec IP/r par analogie avec ATV/r ?
• 60 mg QD comme en l’absence d’interaction ?
G Peytavin – Paris, 12 juin 2015

17. Schéma de l’étude
(Desnoyer A et al, 16th IWCPHHT, 2015 Abs. 76)

18. Résultats
Desnoyer A et al, 16th IWCPHHT, 2015 Abs. 76

19. Interactions entre anti-VHC & ARV (www.AFEF.asso.fr; Hépatite C)

20. Merci de votre attention !