Traitement de l'Hépatite C Chronique selon le génotype

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Conférence du Pr. Vincent Leroy (Hôpital Universitaire de Grenoble, France), Juin 2014. Prise en charge de l'Hépatite C à l'aide des nouveaux antiviraux Sofosbuvir, Daclatasvir, Siméprévir, en combinaison ou non avec l'Interféron pégylé et la Ribavirine.

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Traitement de l'Hépatite C Chronique selon le génotype

  1. 1. Journée d’Hépatologie du Centre Hépato-Biliaire - 13 juin 2014 - Paris Hépatite C Chronique Décisions thérapeutiques en 2014 selon le génotype (dans la vraie vie) Vincent LEROY Clinique Universitaire d’Hépato-Gastroentérologie INSERM U823 CHU de Grenoble
  2. 2. 2014 • 3 nouvelles molécules – Anti NS5B NUC : SOFOSBUVIR (AMM) – Anti NS3 : SIMEPREVIR (AMM) – Anti NS5a DACLATASVIR (ATU de cohorte) • Excellente efficacité et tolérance • Accès restreint aux malades les plus sévères – F3F4 ou manifestations extra hépatiques sévères – Liste d’attente (foie et rein) – Post-transplantation hépatique
  3. 3. Recommandations EASL 2014 : G1
  4. 4. Cas clinique 1 • Malade de 56 ans, diabète de type II • Génotype 1a • CV = 6,6 log UI/ml • Rechuteur à PR en 2009 (était F2) • Tolérance correcte • Evolution de la fibrose : F3 – Fibrotest F3/F4 – Fibroscan 10,2 kPa – Echo normale, absence d’HTP • Indication de dépistage du CHC et de retraitement
  5. 5. Schéma thérapeutique : avec ou sans IFN ? Efficacité supérieure (5-10%) Meilleure tolérance Traitement court Selon l’AMM Hors ATU SIM / DCV Bonne efficacité IFN + IFN - Décision d’instaurer un traitement au cas par cas
  6. 6. Tri-thérapie PR + sofosbuvir : Neutrino • Etude multicentrique non randomisée, non contrôlée, de phase III • Malades naïfs de génotype 1, 4, 5 et 6 • Cirrhotiques inclus S0 S12 S24 Lawitz E et al, NEJM 2013 Schéma de l'étude RVS12 n = 327 PEG-IFN + RBV + SOF 400mg/j: 1 prise Cirrhose:17% Génotype1:89%
  7. 7. Tri-thérapie PR + sofosbuvir : Neutrino Réponse virologique 100 80 60 40 20 299/327 321/325 326/327 295/327 * LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml Lawitz et al, NEJM 2013 91 % 99 % 99 % 90 % 0 S2 S4 S12 Fin de traitement RVS12 Malades avec ARN VHC < LDQ* (%)
  8. 8. PR + sofosbuvir : résultats selon la fibrose SVR12 Rates by Biopsy Fibrosis Stage (n=232) F0 F1–2 F3 F4 100 80 60 40 20 Patel K, et al. AASLD 2013. Washington, DC. #1093 SVR12 Rates by FibroTest Stage (n=323) F0 F1–0 100 F0 F1–2 0 97 96 85 79 100 80 60 40 20 100 80 97 96 80 60 40 100 80 60 40 85 100 80 60 40 60 40 16/16 124/137 34/38 32/41 76/78 26/29 75/76 46/54 68/86 63/65 23/26 66/67 41/49 64/81 SVR12 (%) 76/78 101/105 46/54 68/86 n = F0 F1–2 F3 F4 0 SVR12 (%) 100 91 89 78 16/n = 16 124/137 34/38 32/41 0 SVR12 (%) 97 96 76/78 101/105 46/85 n = 20 SVR12 (%) 97 96 85 76/78 101/105 46/54 n = F0 F1–2 F3 F4 20 0 SVR12 (%) 79 76/78 101/105 46/54 68/86 n = F0 F1–2 F3 F4 20 0 SVR12 (%) 97 96 76/78 101/105 n = 20 SVR12 (%) 100 91 89 78 97 96 85 79 Mais quelles chances de succès pour les rechuteurs ?
  9. 9. Schéma Neutrino chez les malades en échec • Patients en échec de traitements antérieurs par PEG + RBV (PR) + un inhibiteur de protéase (GS-9451 ou GS-9256) + 1 ou 2 DAA : • 80 patients sans cirrhose J0 S12 S24 RVS12 Pol S, Paris, EASL 2014, Abs. O55 actualisé SOF + PEG/RBV 99 100 74 100 80 60 40 20 0 Semaine 4 Fin de traitement RVS12 ARN VHC < LDQ (%) 66/67 67/67 37/50
  10. 10. Des résultats meilleurs chez les rechuteurs ? TVR Rechuteurs Répondeurs partiels Répondeurs nuls 10 0 8 0 6 0 4 0 n/N= 144/167 12/38 53/62 2/15 34/47 3/17 10/18 0/5 11/32 1/5 15/38 0/9 F0-2 F4 Stade 2 bras T12/PR48 Pbo/PR48 48/57 2/15 24/59 1/18 7/50 1/10 F3 F0-2 F3 F4 F0-2 F3 F4 n/N 86 32 85 13 84 13 72 18 56 0 34 20 41 6 39 0 14 10 RVS (%) 0 2 0 Zeuzem et al – EASL 2011
  11. 11. Cas clinique 1 : décision • PEG + RBV + SOF 12 semaines • Probabilité RVS > 90% • SVR12
  12. 12. Cas clinique 2 • Malade de 48 ans, alcool ancien sevré • Génotype 1a • CV = 6,4 log UI/ml • F4 sur biopsie hépatique en 2010 • Réponse nulle à PR – Tolérance difficile • Refus retraitement IP 1° génération • Child A5 sans HTP • FS = 17,8 kPa • Indication retraitement rapide
  13. 13. Schéma thérapeutique : avec ou sans IFN ? Efficacité supérieure (30%) Meilleure tolérance Pas de données Probabilité RVS < 70% ? Non approprié IFN + IFN - Décision d’instaurer un traitement au cas par cas
  14. 14. Sofosbuvir + Daclatasvir Sulkowski et al, N Engl J Med 201144 RVS 24 ARN < 25 UI/ml ARN (-) *** : données manquantes chez 2 malades / groupe, RVS 36
  15. 15. Etude COSMOS : SOF + SMV+/-RBV Naïfs et précédents répondeurs nuls, METAVIR F3-F4 RVS 12 Échec Non-Virologique Rechute 2/30 2/27 1/14 3/87 7% 7% 7% 100 80 60 40 20 0 3% 2% 93% 100% 93% 93% 94% SMV/SOF±RBV Proportion of patients (%) SMV/SOF + RBV SMV/SOF SMV/SOF + RBV SMV/SOF 24 semaines 12 semaines Total 2/87 28/30 16/16 25/27 13/14 82/87 Lawitz et al, EASL 2014, abs O165 Sulkowski et al, EASL 2014, abs O07
  16. 16. Etude COSMOS : SOF + SMV+/-RBV RVS12 en fonction du sous-type G1 et du polymorphisme Q80K GT 1a sans Q80K GT 1b 100 100 93 88 95 GT 1a avec Q80K 100 100 88 100 96 6/6 11/11 11/11 4/4 7/7 4/4 5/5 13/14 7/8 3/3 7/8 3/3 18/18 38/40 25/26 SMV/SOF±RBV RVS12(%) SMV/SOF + RBV SMV/SOF SMV/SOF + RBV SMV/SOF 24 semaines 12 semaines Total 100 80 60 40 20 0 100 100 100 100 100 échecs non-virologique exclus* Lawitz et al, EASL 2014, abs O165 Sulkowski et al, EASL 2014, abs O07
  17. 17. Cas clinique 2 : décision • Absence de mutation Q80K • SOF + SIM + RBV 12 semaines • Probabilité RVS = 93% • RBV : – Non supporté par preuves – Diminution de la dose (voire arrêt) en cas d’anémie, pas d’EPO…
  18. 18. Cas clinique 3 • Malade de 62 ans, sans comorbidités • Génotype 1b • CV = 4,8 log UI/ml • F4 sur biopsie hépatique en 2002 • Echec à 5 lignes de traitement, dont trithérapie TVR (2011) • Asthénie marquée • Child B8 (ascite modérée, albumine=32 g/L) • VO de stade II • Indication de traitement ? Comment traiter ?
  19. 19. Combinaison sofosbuvir + daclatasvir Réponse virologique 91 % 100 % 100 % 100 % 100 % 80 % 95 % 100 % 100 % 95 %** n = 21 20 21 20 21 20 21 20 21 20 S2 S4 S24 RVS4 RVS12 ** Pas de donnée pour 1 malade à la visite suivi semaine 12 : ARN VHC était indétectable aux visites de suivi semaine 4 et semaine 24 (préliminaire) 100 80 60 40 20 0 DCV + SOF DCV + SOF + RBV Manquant • Les 21 malades qui ont fait la visite de suivi semaine 24 ont tous un ARN VHC indétectable (RVS24) Malades avec ARN VHC < LDQ* (%) *LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml Sulkowski M, USA, EASL 2013, Abs. 1417 actualisé
  20. 20. Cas clinique 3 : décision • SOF + DCV + RBV 24 semaines • Probabilité RVS = ? • RBV : – Non supporté par preuves – Mais diminution efficacité du traitement en cas de cirrhose décompensée – Diminution de la dose (voire arrêt) en cas d’anémie, pas d’EPO…
  21. 21. Cas clinique 4 • Homme de 42 ans • Co-infecté VIH • Génotype 4 • CV = 6,8 log UI/ml • Echec de PR puis PR + TVR • Cirrhose Child A5 sans HTP • FS = 19,4 kPa
  22. 22. Traitement des patients co-infectés VIH-VHC, naïfs, G1-4 Etude de phase 2 (1910) SOF+IFN-PEG+RBV 12 semaines Week 0 12 16 24 36 No response guided therapy 89 88 100 8/9 7/8 6/6 Protease Inhibitor 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Rodriguez-Torres M, et al. IDWeek 2013; San Francisco, CA. Poster #714 SVR4 SVR12 SVR24 Primary endpoint HCV GT 1–4 Treatment-naïve, on stable HIV ARV N=23 SOF 400 mg QD + PegIFN alfa-2a 180 μg/week + RBV 1000‒1200 mg/day FTC/TDF + NNRTI, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor 0 RVS12 (%) FTC/T DF + NNRTI FTC/TDF + Raltegravir RVS12 (%)
  23. 23. Autres options possibles • SOF + SIM 12 semaines – Option possible (EASL et AFEF 2014) – Mais aucune donnée (extrapolation G1) – Résistance à TVR – Interactions médicamenteuses • SOF + DCV 24 semaines – Option possible (EASL et AFEF 2014) – Mais aucune donnée (extrapolation G1) – Interactions médicamenteuses possibles
  24. 24. Cas clinique 4 : décision • Peg + RBV + SOF 12 semaines • Probabilité de RVS > 90% ? • Tolérance satisfaisante, mais rechute à 1 mois… • Retraitement prévu par SOF + DCV 24 semaines
  25. 25. Cas clinique 5 • Malade de 71 ans • Thalassémie (Hb=80g/L, transfusions mensuelles) • Génotype 2 • CV = 6,8 log UI/ml • Jamais traitée • Cirrhose Child A5 • HTP : plaquettes = 111 G/l, VO de stade I • Faut-il traiter ? Si oui comment ?
  26. 26. GT 2 and GT 3 Treatment-Naïve: SOF+RBV vs PEG-IFN+RBV FISSION SVR12 By Genotype and cirrhosis SOF+RBV 12 weeks PEG+RBV 24 weeks 89/145 99/139 13/38 11/37 Error bars represent 95% confidence intervals SVR12 (%) 58/59 44/54 10/11 8/13 No cirrhosis Cirrhosis Gane E, et al. EASL 2013. Amsterdam, The Netherlands. Oral #5 Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013 Apr 23 [Epub ahead of print] No cirrhosis Cirrhosis GT2 GT3
  27. 27. FUSION : efficacité de SOF+RBV 12S vs 16S G2/3 en échec de traitement SVR12 SVR12 SOF + RBV, n=103 Placebo SOF + RBV, n=98 SOF dose 400 mg QD; RBV dose 1000–1200 mg/d 12 16 24 28 Randomized 1:1 Patients GT2 et GT3 N=201 Schéma non guidé par la réponse virologique Study Week 0 Génotype 2 Génotype 3 96 100 60 78 100 80 60 40 20 0 25/26 23/23 6/10 7/9 14/3 5/26 Non cirrhotique Cirrhotique Non cirrhotique Cirrhotique Nelson DR, et al. EASL 2013. Oral #6 Jacobson IM N Engl J Med. 2013 8 25/40 14/23
  28. 28. sofosbuvir + daclatasvir chez les G2/G3 Sulkowski et al, N Eng J Med 2014
  29. 29. Cas clinique 5 : décision • SOF + DCV 24 semaines (ATU acceptée) • Probabilité RVS ?
  30. 30. Cas clinique 6 • Homme de 60 ans, diabète de type I • Génotype 3 • CV = 6,7 log UI/ml • Rechute à PR 24 puis 48 semaines • Cirrhose Child A6 (albumine = 33 g/L) • HTP : plaquettes = 71 G/l, VO de stade II • Indication de traitement rapide
  31. 31. Option 1 : SOF + RBV 24 semaines RVS12 chez patients G2 traités 12 semaines RVS12 chez patients G3 traités 24 semaines 100 80 60 40 20 0 RVS12 (%) 97 29/30 Non cirrhotiques naïfs 100 2/2 Cirrhotiques naïfs 91 30/33 Non cirrhotiques déjà traités 88 7/8 Cirrhotiques déjà traités 100 80 60 40 20 0 RVS12 (%) 94 86/92 Non cirrhotiques naïfs 92 12/13 Cirrhotiques naïfs 87 87/100 Non cirrhotiques déjà traités 60 27/45 Cirrhotiques déjà traités 34 Zeuzem et al. N Engl J Med 2014
  32. 32. Facteurs prédictifs de réponse dans l’étude Valence Patients porteurs d’un génotype 3 Variable Odds ratio IC 95 p Age < 50 ANS 2.8 1.214, 6.566 0.0160 Sexe féminin 3.2 1.217, 8.311 0.0183 Absence de cirrhose 3.5 1.603, 7.476 0.0016 Charge virale < 1.000.000 UI/ML 4.2 1.208, 14.812 0.0241 Zeuzem et al. N Engl J Med 2014, suppl
  33. 33. Option 2 : PR + sofosbuvir • 47 patients, âge médian 56 ans, 68 % hommes, 51 % G3, 55 % cirrhose, 36 % IL28B CC, 85 % rechuteurs ou échappeurs • SOF 400 mg/j + PEG-IFNα-2a 180 μg/sem. + RBV 1 000-1 200 mg/j pendant 12 semaines Lawitz E, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB4, actualisé RVS12 selon le génotype RVS12 selon le génotype et la présence de cirrhose 100 80 60 40 20 36 Sans cirrhose Cirrhose 100 G2 G3 RVS12 (%) 93 83 83 100 80 60 40 20 0 9/9 13/14 10/12 10/12 Tous G2 G3 RVS12 (%) 89 96 83 0 42/47 22/23 20/24
  34. 34. Factors Platelets count >100,000/mm3 Platelets count ≤100,000/mm3 Albumin 35 g/L 3.4% (10/298) 4.3% (3/69) Albumin <35 g/L 7.1% (2/28) 44.1% (15/34) Hézode C, et al. J Hepatol. Accepted for publication Risque de complication sévère
  35. 35. sofosbuvir + daclatasvir chez les G2/G3 Sulkowski et al, N Eng J Med 2014
  36. 36. SVR12 (%) 19/19 13/20 16/25 26/26 LDV/SOF + RBV LDV/SOF LDV/SOF LDV/SOF + RBV  The regimens were safe and well tolerated Gane E, EASL, 2014, O6 ‡ Rôle de la RBV ? Example du LDV (12 semaines)
  37. 37. Cas clinique 6 : décision • SOF + DCV + RBV 24 semaines • Probabilité RVS ?

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