Maladies alcooliques du foie : les principales      nouveautés        Hépatite Alcoolique        Aïgue Sévère :        HAA...
Définition HAA   Une des manifestations d’ hépatopathie    alcoolique   Ethylisme chronique, >120g/j   Contexte de cirr...
Définition   Diagnostic HISTOLOGIQUEPonction biopsie hépatique- Nécrose hépatocytaire :Clarification / ballonisation- Inf...
Métabolisation de Physiopathologie                                l’ éthanol              NAD    NADH               OH DSH...
Physiopathologie                                         Toxicité                                                         ...
Physiopathologie                          cytokines pro                         inflammatoires                            ...
Présentation cliniqueFormes mineures : ++Parfois asymptomatiquesHMG - perturbation du BHFormes graves :SFD: douleur hypoch...
Anomalie des tests hépatiques- Cytolyse modérée 2-4N, ASAT/ALAT>1- GGT jusqu’à 20N- Bilirubine élevée, à prédominance  con...
Evaluation de la sévérité   Score de Maddrey :Identifie formes sévères HAA associées à un risque  de décès à court termeT...
Autre score de sévérité   Score de MELD :MELD = 3,8 x loge (bilirubine totale en mg/dl) + 11,2 x loge (INR) +9,6 x loge (...
Autre score de sévérité  Utile dans nombre de situations cliniques en hépatologie
Prise en charge HAA sévère   Obtention d’une ABSTINENCE +++   Corticothérapie :- Considérée comme traitement de référenc...
Survie à 28J HAA sévère        Corticothérapie :Améliore la survie à courtterme des patients atteintsd’HAA sévère         ...
Corticothérapie   Bilan pré thérapeutique systématique :- Sérologies VHB VHC VIH- Bilan étiologique de cirrhose : élimine...
CI aux Corticoïdes : INFECTION-   Suivi prospectif 246 HAA sévère25% infection à l’admission (63 patients) 28 ILA / 20 IU...
CI aux Corticoïdes : INFECTION                  Evènement associé à une survie                  à 2 mois identique à celle...
CI aux Corticoïdes : INFECTION24% infection après l’initiation de lacorticothérapie (57 patients)23 pneumonies / 16 ILA /...
57infection après                                    PATIENTSl’initiation de lacorticothérapie                           2...
CI aux Corticoïdes : INFECTION                    Evènement associé à une                    diminution de la survie      ...
Identification de la réponse à lacorticothérapie Score de Lille :Score pronostique / score prédictif de mortalitéPrend en...
Identification de la réponse à lacorticothérapie   Valider 3 groupes de réponse aux corticoïdes en    utilisant la distri...
Identification de la réponse à lacorticothérapie     ≤0,16     0,16-0,56   ≥0,56
Identification de la réponse à la corticothérapie             100                                                        L...
Identification de la réponse à lacorticothérapie   La division en percentiles du modèle de Lille    permet d’identifier u...
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Les non-répondeurs   79% des non-répondeurs décèdent à 6    mois Tester d’autres options thérapeutiques
Association N-acétylcystéine etcorticoïdes   Étude multicentrique, randomisée, contrôlée   Menée dans 11 centres françai...
Association N-acétylcystéine etcorticoïdesGroupe corticothérapie + NAC :- Solupred 40mg/j- NAC IV :J1 : 150mg/kg puis 50mg...
Association N-acétyl Cystéine etcorticoïdes                               174 HAA sévère                        89        ...
Association N-acétyl Cystéine etcorticoïdes   Diminution significative de la mortalité à    court terme lors de l’ associ...
Association NAC-corticoïdes :« Affaire à suivre » Nouvelle  étude :  multicentrique, randomisée en  double aveugle contre...
Transplantation hépatique :Seuls les patients devenus abstinents sont actuellementconsidérés comme candidats à une transpl...
Transplantation hépatique Recommandation HAS 2005 :«La durée de 6 mois d’abstinence avant TH ne doit plus être une règle ...
Transplantation hépatique   Etude pilote Franco Belge / 7 centres de    transplantation                            - Prem...
Transplantation hépatiqueAmélioration significative de la survie à 6 mois :- 76,9% dans le groupe transplanté- 23,1% dans ...
Conclusion :   HAA sévère problème thérapeutique majeur-   Maladie fréquente-   Mortalité élevée 40 - 60% à court terme d...
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Hepatite alcoolique aigue

  1. 1. Maladies alcooliques du foie : les principales nouveautés Hépatite Alcoolique Aïgue Sévère : HAA BONNIVARD Sophie Interne Reims
  2. 2. Définition HAA Une des manifestations d’ hépatopathie alcoolique Ethylisme chronique, >120g/j Contexte de cirrhose fréquent Incidence 20% chez éthyliques chroniques Forme grave : risque mortalité 30- 40% dans les 6 mois suivant le diagnostic Intérêt diagnostic / traitement adapté etefficace Lucey MR et al, N Engl J Med 2009
  3. 3. Définition Diagnostic HISTOLOGIQUEPonction biopsie hépatique- Nécrose hépatocytaire :Clarification / ballonisation- Infiltrat à PNN- Corps de Mallory- Fibrose plus ou moins importante
  4. 4. Métabolisation de Physiopathologie l’ éthanol NAD NADH OH DSHase NAD NADH Acétaldéhyde NADP NADPH Ethanol Aldéhyde Acétate TOXIQUE DHSase MEOS CatalaseI. loxydation de léthanol en acétaldéhyde II. Oxydation de l’acétaldéhyde en acétate
  5. 5. Physiopathologie Toxicité hépatique NAD NADH OH DSHase NAD NADH Accumulation Ethanol NADP NADPH Acétaldéhyde Aldéhyde ++++ DHSase Acétate MEOS TOXIQUE CatalaseI. loxydation de léthanol en acétaldéhyde II. Oxydation de l’acétaldéhyde en acétate
  6. 6. Physiopathologie cytokines pro inflammatoires TNF Chimiokines IL8 Activation cellules Kupffer Radicaux libres  Stress oxydatif
  7. 7. Présentation cliniqueFormes mineures : ++Parfois asymptomatiquesHMG - perturbation du BHFormes graves :SFD: douleur hypochondre droit, nauséeFièvre 38, 38°5Ictère (< 3 mois) Eliminer un tableauHMG ferme et sensible ! infectieux
  8. 8. Anomalie des tests hépatiques- Cytolyse modérée 2-4N, ASAT/ALAT>1- GGT jusqu’à 20N- Bilirubine élevée, à prédominance conjuguée- TP et FV diminués en cas de forme grave ou de cirrhose avancée- Hyperleucocytose à PNN
  9. 9. Evaluation de la sévérité Score de Maddrey :Identifie formes sévères HAA associées à un risque de décès à court termeTP / Bilirubine totaleScore = 4,6 x [ TP (sec) – 12,5] + (Bilirubine (µmol/l)/17)Score > ou = 32 :- Défini HAA sévère- Indication à une corticothérapie Maddrey WC et al. Gastroenterology 1978
  10. 10. Autre score de sévérité Score de MELD :MELD = 3,8 x loge (bilirubine totale en mg/dl) + 11,2 x loge (INR) +9,6 x loge (créatinine en mg/dl) + 6,4 Fonction bilirubine totale, INR, créatinineForme sévère si MELD > 21 / Taux mortalité 20% à 3 mois
  11. 11. Autre score de sévérité Utile dans nombre de situations cliniques en hépatologie
  12. 12. Prise en charge HAA sévère Obtention d’une ABSTINENCE +++ Corticothérapie :- Considérée comme traitement de référence- Modalités de traitement :Prednisolone 40 mg/j - Durée 28 jours- Indiquée devant suspicion clinique HAA sévère :- score Maddrey > ou = 32- Ictère récent apparu depuis moins de 3 mois
  13. 13. Survie à 28J HAA sévère Corticothérapie :Améliore la survie à courtterme des patients atteintsd’HAA sévère Mathurin P et al,, Gut 2011
  14. 14. Corticothérapie Bilan pré thérapeutique systématique :- Sérologies VHB VHC VIH- Bilan étiologique de cirrhose : élimine autrescauses d’ hépatopathie- Echographie abdominale : élimine dilatation des voies biliaires, recherche des signes de cirrhose, élimine CHC- Taux d’AFP- Bilan infectieux systématique (hémocultures, ECBU, RT, Ponction d’ascite exploratrice)- Ponction biopsie hépatique transjugulaire :fortement recommandée (diagnostic de certitude)
  15. 15. CI aux Corticoïdes : INFECTION- Suivi prospectif 246 HAA sévère25% infection à l’admission (63 patients) 28 ILA / 20 IU / 8 Pneumonies / 7 autres- Intérêt bilan infectieux systématique àl’arrivée- Antibiothérapie adaptée- Corticothérapie initiée qu’ après obtention du contrôle de l’infection Louvet A et al. Gastroenterology 2009
  16. 16. CI aux Corticoïdes : INFECTION Evènement associé à une survie à 2 mois identique à celle des patients non infectés
  17. 17. CI aux Corticoïdes : INFECTION24% infection après l’initiation de lacorticothérapie (57 patients)23 pneumonies / 16 ILA / 10 IU / 8 autresMédiane 14 jours de traitement (10-23jrs IC95%)Evènement le plus souvent lié à une absencede réponse aux corticoïdes : - 42,5% des patients non répondeurs à lacorticothérapie - 11,1% chez les répondeurs p< 0,00001 Louvet A et al. Gastroenterology 2009
  18. 18. 57infection après PATIENTSl’initiation de lacorticothérapie 24 23 INFFECTIONS INFECTIONS SOUS APRES FIN CORTICOIDES CORTICOIDES 14 : ARRET 10 DC 10 : POURSUITE PREMATURE TTT TTT Profil d’infection Profil d’infection sévère 4 REPRIS non sévère (IU (pneumonies, ILA, ET +++) septicémies) TERMINE TTT
  19. 19. CI aux Corticoïdes : INFECTION Evènement associé à une diminution de la survie Louvet A et al. Gastroenterology 2009
  20. 20. Identification de la réponse à lacorticothérapie Score de Lille :Score pronostique / score prédictif de mortalitéPrend en compte limpact thérapeutique au 7e jour de traitement.Le meilleur modèle pour prédire la mortalité à 6 moisFonction :Age Score entre 0 et 1Bilirubine totale J0 et J7Albumine J0Créatinine J0TP J0 www.lillemodel.com Louvet, et al. Hepatology 2007
  21. 21. Identification de la réponse à lacorticothérapie Valider 3 groupes de réponse aux corticoïdes en utilisant la distribution en percentiles du modèle de Lille: ◦ Réponse complète ◦ Réponse partielle ◦ Réponse nulle
  22. 22. Identification de la réponse à lacorticothérapie ≤0,16 0,16-0,56 ≥0,56
  23. 23. Identification de la réponse à la corticothérapie 100 Lille ≤ 0,16 89,4 2,2% 75 0,16 < Lille < 0,56Survie (%) 69,5 3,3% p<0,00001 50 25 Lille ≥ 0,56 20,7 3,1% 0 0 33 67 100 133 167 200 Temps en jours
  24. 24. Identification de la réponse à lacorticothérapie La division en percentiles du modèle de Lille permet d’identifier un sous-groupe de patients ayant une réponse intermédiaire à la corticothérapie (0,16-0,56) L’amélioration de la fonction hépatique est plus lente chez ces patients et on observe 2,5 fois plus de décès dans ce groupe par rapport aux répondeurs complets Cette stratification permet de mieux prédire la mortalité et d’affiner la prise en charge des patients avec HAA
  25. 25. CTC Calcul du score de Louvet JFHOD 2011Maddrey > Lille à J7 du ttt par ou = 32 corticoide Score de Lille 0.16> Score de Lille ≤0,16 Score de Lille ≥0,56 < 0.56  Réponse  Réponse  Non réponse partielle complète Arrêt desPoursuite du ttt par Population cible corticoïdes corticoide durée pour évaluation de Discussion TH chez totale d’1 mois nouvelles molécules certains patients très sélectionnésOptimisation du modèle de Lille
  26. 26. Les non-répondeurs 79% des non-répondeurs décèdent à 6 mois Tester d’autres options thérapeutiques
  27. 27. Association N-acétylcystéine etcorticoïdes Étude multicentrique, randomisée, contrôlée Menée dans 11 centres français Objectif primaire : survie à 6 mois et facteurs pronostiques de survie à 6 mois Critères d’inclusion :Ethylique chronique, consommation > 50 g/jles 3 à 6 derniers moisHAA sévère : Ictère < 3mois - Maddrey > ou = 32Confirmé par biopsie transjugulaire Nguyen-Khac E, et al. N Engl J Med 2011
  28. 28. Association N-acétylcystéine etcorticoïdesGroupe corticothérapie + NAC :- Solupred 40mg/j- NAC IV :J1 : 150mg/kg puis 50mg/kg puis 100mg/kgJ2 à J5 : 100mg/kg/jGroupe placebo :- Solupred 40mg/j- G5% pdt 5 jours Nguyen-Khac E, et al. N Engl J Med 2011
  29. 29. Association N-acétyl Cystéine etcorticoïdes 174 HAA sévère 89 85 Corticothérapie Corticothérapie seule + NACSurvie à 1 8% 24% p = 0,006moisSurvie à 3 mois 22% 34% p = 0,06Survie à 6 mois 27% 38% p = 0,06 Nguyen-Khac E, et al. N Engl J Med 2011
  30. 30. Association N-acétyl Cystéine etcorticoïdes Diminution significative de la mortalité à court terme lors de l’ association NAC - corticoïde en cas d’HAA sévère Mais pas différence significative à 3 et 6 mois Défaut de puissance ? Durée de traitement de 5 jours = trop court ? (mêmes modalités de traitement que dans l’hépatite au paracétamol et le SHR)
  31. 31. Association NAC-corticoïdes :« Affaire à suivre » Nouvelle étude : multicentrique, randomisée en double aveugle contre placebo Objectif : démontrer un gain de survie à 6 mois d’une association NAC + Corticoïde Modalités de traitement :NAC durée 28 jours
  32. 32. Transplantation hépatique :Seuls les patients devenus abstinents sont actuellementconsidérés comme candidats à une transplantationPlupart des centres français et internationauxretiennent une durée minimale de 6 mois d’abstinenceavant l’inscription sur liste de transplantationTaux de mortalité à 6 mois 76% HAA sévère nonrépondeuse  Seule une transplantation hépatique en procédureaccélérée pourrait être efficace Remet en question la « règle des 6 mois » Brown RS et Al. N Engl J Med 2011
  33. 33. Transplantation hépatique Recommandation HAS 2005 :«La durée de 6 mois d’abstinence avant TH ne doit plus être une règle intangible et ne doit pas être considérée comme une condition à elle seule de l’accès à la greffe» HAS. Indications de la transplantation hépatique. Texte des recommandations, 2005
  34. 34. Transplantation hépatique Etude pilote Franco Belge / 7 centres de transplantation - Première décompensation S de la maladie E hépatique, 1° HAA L 26 HAA E - Consensus absolu au sein sévère C des équipes médicale et Non T paramédicale Irépondeurs O à la CTC N - Absence de comorbidité STRICTE - Intégration sociale et familiale Mathurin P et al. N Engl J Med 2011
  35. 35. Transplantation hépatiqueAmélioration significative de la survie à 6 mois :- 76,9% dans le groupe transplanté- 23,1% dans le groupe contrôle de patients non- répondeurs non transplantés, appariés selon lâge, le sexe, le score de Maddrey et score de LilleMaintien du bénéfice de survie à 2 ansAucune récidive de consommation d’alcool observéedans les 6 mois suivant la transplantation3 récidives observées durant le suivi Mathurin P et al. N Engl J Med 2011
  36. 36. Conclusion : HAA sévère problème thérapeutique majeur- Maladie fréquente- Mortalité élevée 40 - 60% à court terme dans les formes sévères Importance évaluation par scores de gravitéScore Maddrey / Score Lille Traitement :Abstinence /Corticothérapie améliore la survie à court terme HAA sévère / Non répondeurs :Place Nouvelles moléculesAssociation NAC – Corticoïdes, nouvelles études …Indication TH? Sélection stricte

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